26.1.1. Преждевременное половое развитие
Преждевременное половое развитие - нарушение развития, проявляемое одним или всеми вторичными половыми признаками у девочки в возрасте до 8 лет.
Код по МКБ-10
• Е30.1 Преждевременное половое развитие.
Эпидемиология
Среди всех гинекологических заболеваний детского возраста частота преждевременного полового развития варьирует от 2,5 до 3%.
Классификация
Выделяют гонадотропинзависимое и гонадотропиннезависимое преждевременное половое развитие.
Гонадотропиннезависимое преждевременное половое развитие может быть изосексуальным (фенотип и генотип пациентки совпадают) и гетеросексуальным (при женском генотипе у пациентов ярко выражена вирилизация наружных половых органов).
Этиология и патогенез
Гонадотропинзависимое преждевременное половое развитие может быть вызвано семейной предрасположенностью (идиопатический вариант), опухолями или другими патологическими процессами в гипоталамо-гипофизарной области. Редкой причиной гонадотропинзависимого преждевременного порогового развития признают наследственно обусловленный синдром Рассела-Сильвера, сопровождаемый умеренно избыточной продукцией гонадотропинов с раннего детства. Триггерным механизмом служит увеличение пульсовой секреции ГнРГ. Этот процесс может осуществляться либо за счет включения активирующих механизмов, либо за счет угнетения тормозных влияний на пульсовую активность синтеза ГнРГ.
Гонадотропиннезависимое преждевременное половое развитие может быть обусловлено либо преждевременным влиянием половых гормонов гормонсекретирующими опухолями яичников (арренобластома, липидоклеточная опухоль, гонадобластома, дисгерминома, тератома, хориокарцинома) или надпочечников (аденома, андробластома), либо избыточной секрецией андрогенов при врожденной дисфункции коры надпочечников.
Одновременное появление молочных желез (телархе) и кровотечения из половых путей у девочек в возрасте до 8 лет может возникнуть на фоне врожденного и/или нелеченого гипотиреоза (синдром Ван-Вика-Громбаха), при экзогенном введении эстрогенов и эстрогеноподобных соединений в виде лекарственных форм или с пищевыми продуктами, а также в результате мутации гена GNAS1, кодирующего а- субъединицу рецепторного белка (G-протеина). В Международной классификации болезней эта генетически обусловленная патология обозначена как синдром Олбрайта-Мак-Кьюна-Штернберга (Брайцева).
Клиническая картина
Проявления преждевременного полового развития сходны с изменениями, обычно наблюдаемыми в период полового развития: увеличение молочных желез (телархе), феминизация фигуры, появление полового оволосения (пубархе) и/или менструаций (менархе).
Диагностика
Анамнез
Обращают внимание на течение беременности и родов у матери. Указания на тяжелую родовую травму, перенесенную инфекцию во внутриутробном периоде жизни, психические нарушения могут указывать на центральный генез заболевания.
Раннее (до 3 лет) появление вторичных половых признаков и быстрое их прогрессирование позволяют предположить наличие гипоталамической гамартомы головного мозга. Симптомы преждевременного полового развития у девочек с гамартомой, как правило, появляются позже или одновременно с развитием неврологической симптоматики - головная боль, рвота, сонливость, судороги, снижение остроты зрения, нистагм, сужение полей зрения. Отмечаются особенности психического статуса (насильственный смех, расторможенное поведение).
Половая зрелость у девочек с синдромом Рассела-Сильвера формируется к 5-6 годам жизни.
Наличие в семье братьев с преждевременным половым развитием или сестер с клиническими проявлениями вирилизации, а также указания на маскулинизацию наружных половых органов с периода новорожденности позволяют предположить врожденную дисфункцию коры надпочечников. При стертой форме заболевания надпочечников первым симптомом преждевременного полового развития является оволосение лобка. Другие симптомы полового развития появляются позже и лишь при вторичной активации гипоталамуса и гипофиза.
Указания на кровяные выделения из влагалища вскоре после нагрубания или увеличения молочных желез типичны для девочек на фоне возникновения фолликулярной кисты яичника. Появление повторных маточных кровотечений позволяет предположить синдром Олбрайта-Мак-Кьюна-Штернберга (Брайцева).
Для девочек с преждевременным половым развитием при врожденном гипотиреозе (синдром Ван-Вика-Громбаха) характерно указание на позднее появление и замедленную смену зубов в анамнезе. Ранние симптомы заболевания неспецифичны, ребенок плохо ест, редко плачет, в периоде новорожденности у него дольше сохраняется желтуха, отмечают мышечную гипотонию, макроглоссию, пупочную грыжу, запор, сонливость. У нелеченых больных имеются указания на вялость сухожильных рефлексов и снижение мышечной силы, сухость кожного покрова, брадикардию, гипотонию, низкий грубый голос, задержку психомоторного развития и выраженные отклонения интеллекта вплоть до кретинизма, ожирение, микседему.
Физикальное обследование
Оценивают степень полового и физического развития в сопоставлении с возрастными нормативами. Превышение роста более чем на 2 SD относительного целевого роста для данного возраста и увеличение скорости роста более чем на 2 SD за предшествующие 6-12 мес свидетельствуют в пользу преждевременного полового развития.
Оценку стадии полового развития девочки проводят по Тан-неру, т.е. с учетом степени развития молочных желез и полового (лобкового) оволосения (табл. 26.1).
Таблица 26.1. Оценка стадии полового развития здоровых девочек (по Таннеру)
|
Стадия полового развития |
Грудные железы (В) |
Лобковое оволосение (P) |
Данные о менструациях (Me) |
Средний возраст и диапазон, годы |
|
I |
В1 |
P1 |
Ме0 |
До 8 |
|
II |
В2 |
P1 |
Ме0 |
10,6 (8-13) |
|
III |
В3 |
P2-3 |
Менархе (Ме1) |
12,9 (10-14,5) |
|
IV |
В4 |
P3-4 |
Овуляция* |
13,8 (11-15,5) |
|
V** |
В5 | |
P4-5 | |
Овуляция |
14,2 (12-17,5) |
* Регулярные, но ановуляторные менструальные циклы у 80% здоровых девочек.
** Овуляторные менструальные циклы у 80% здоровых девочек.
• I стадия: молочные железы не пальпируются, бледно окрашенные ареолы диаметром менее 2 см. Соски могут быть приподняты, но не пальпируются. Количество и вид волос на лобке и в других частях тела не различаются.
• II стадия: появление выбухания молочных желез вокруг ареолы за счет стромальнопротокового компонента. Диаметр ареолы более 2 см. Рост редких, слабопигментированных остистых волос, в основном вдоль половых губ.
• III стадия: молочная железа вместе с ареолой приобретает форму единого конуса. Ареола становится окрашенной. Пигментированные волосы распространяются на область лобка. Появляется подмышечное оволосение.
• IV стадия: интенсивно окрашенные ареолы и соски выбухают в виде конуса над тканью молочных желез. Оволосение занимает всю область лобка, но отсутствует на промежности и на внутренней поверхности бедер.
• V стадия: зрелая грудь, выступает только сосок, контур между ареолой и железой сглажен. Оволосение в виде треугольника, обращенного вершиной вниз, занимает всю область лобка до паховых складок. Единичные волосы на внутренней поверхности бедер.
Патогномоничные симптомы, характерные для врожденных генетических синдромов: пигментные кофейные пятна, остео-дисплазии (синдром Олбрайта-МакКьюна- Штернберга-Брайцева), треугольное лицо, выраженная асимметрия туловища и конечностей при низком росте (синдром Рассела-Сильвера), гиперстенический тип телосложения, признаки внутриутробной вирилизации (врожденной дисфункции коры надпочечников). При преждевременном телархе телосложение остается инфантильным, а молочные железы - мягкими с бледной ареолой. Выраженное развитие молочных желез, гиперпигментация, набухание ареол характерны для высокой эстрогенной насыщенности организма и могут указывать на наличие фолликулярной кисты или эстрогенпродуцирующей опухоли. На фоне фолликулярной кисты клиническая симптоматика развивается стремительно. Могут появляться кровяные выделения из половых путей без развития полового оволосения. Фолликулярные кисты могут подвергаться самостоятельному обратному развитию в течение 1,5-2 мес. При спонтанном регрессе или после удаления кисты наблюдают постепенное уменьшение молочных желез и матки. При рецидивах или больших размерах кисты перепады эстрогенных влияний могут вызвать активацию гипоталамо-гипофизарной области с развитием вторичного гонадотропинзависимого преждевременного полового развития. Регресс кисты не приводит к прекращению феминизации фигуры.
При наличии только лобкового оволосения у девочек в возрасте до 6-7 лет следует искать другие признаки андрогенизации: вульгарные угри, аксиллярное оволосение, запах пота, увеличение мышечной массы, изменение тембра голоса. Наличие таких признаков характерно для андрогенпродуцирующей опухоли или для некомпенсированной формы врожденной дисфункции коры надпочечников. При андрогенпродуцирующей опухоли у девочек возможно быстрое увеличение клитора при отсутствии симптомов вирилизации в момент рождения. Последовательность появления вторичных половых признаков нарушена, менструальные кровотечения, как правило, отсутствуют.
Лабораторные исследования
Определение гормонального статуса
Уточняют уровни ФСГ, ЛГ, пролактина, ТТГ, свободного Т4 и свободного трийодтиронина, эстрадиола, 17-гидроксипро-гестерона, тестостерона, дегидроэпиандростерона сульфата, андростендиола, кортизола.
Провести дифференциальную диагностику между гонадотропинзависимым, гонадотропиннезависимым преждевременным половым развитием и изолированным телархе у девочек позволяет стимуляционная проба с синтетическим аналогом ГнРГ.
Инструментальные методы
Эхографическое исследование матки и яичников, молочных желез, щитовидной железы и надпочечников
Увеличение объема яичников до 3 см3 и более, увеличение длины матки до 3 см и более, формирование угла между шейкой матки и телом, появление отражения от эндометрия (М-эхо) свидетельствуют в пользу преждевременного полового развития. Повторное обнаружение фолликулярной кисты яичника помогает в диагностике гонадотропиннезависимого преждевременного полового развития.
Рентгенография левой кисти и лучезапястного сустава с определением степени дифференцировки скелета (биологического или костного возраста ребенка). У всех больных с гонадотропинзависимым преждевременным половым развитием имеются опережение костного возраста на 2 года и более быстрое последующее закрытие зон роста.
Электроэнцефалографическое и эхоэнцефалографическое исследования с выявлением неспецифических изменений. Появление патологического ритма, ирритация подкорковых структур, повышение судорожной готовности наиболее часто сопровождают преждевременное половое развитие на фоне органических и функциональных нарушений ЦНС.
МРТ с контрастированием сосудов головного мозга в Т2-взвешенном режиме. Показана всем девочкам с развитием молочных желез до 8 лет, появлением полового оволосения до 6 лет при уровне эстрадиола в сыворотке крови >110 пмоль/л в целях исключения гамартомы и других объемных образований III желудочка мозга и гипофиза. МРТ головы проводится только при получении гормональных доказательств гонадотропинзависимого преждевременного полового развития.
МРТ забрюшинного пространства и надпочечников. Показана девочкам с преждевременным пубархе.
Биохимическое исследование содержания в венозной крови натрия, калия, хлора. Назначают больным с признаками гетеросексуального преждевременного полового развития и сольтеряющими кризами.
Цитогенетическое исследование (определение кариотипа). Назначают при гетеросексуальном строении наружных половых органов и преждевременном появлении волос на лобке для подтверждения генетически женского пола.
Молекулярное генетические обследование в целях выявления специфических дефектов гена активатора ферментов стероидогенеза (21-гидроксилазы) и системы комплекса гистосовместимости (HLA). Показано девочкам с гетеросексуальным преждевременным половым развитием, повышенным содержанием 17- гидроксипрогестерона и тестостерона.
Офтальмологическое обследование. Осмотр глазного дна, определение остроты и полей зрения.
Показания к консультации других специалистов
При наличии признаков нарушенной функции щитовидной железы или врожденной дисфункции коры надпочечников показана консультация эндокринолога. Больным с гонадотропинзависимым преждевременным половым развитием показана консультация невролога и нейрохирурга. Всем детям с прогрессирующим преждевременным половым развитием необходима консультация психолога.
Лечение
Цель лечения преждевременного полового развития - достижение регресса вторичных половых признаков, подавление менструальных кровотечений, торможение роста и созревания костей, улучшение ростового прогноза.
Немедикаментозное лечение
Исключение из пищевого рациона продуктов, в которых возможно присутствие синтетических стероидных гормонов, полициклических антибиотиков, пролактина животного происхождения (молоко отелившихся животных).
Медикаментозное лечение
Гонадотропинзависимое преждевременное половое развитие
Основным патогенетически обоснованным вариантом медикаментозной терапии гонадотропинзависимого преждевременного полового развития, в том числе при вторичной активации гонадотропной функции гипофиза, является использование длительно действующих аналогов гонадолиберинов.
Показанием к терапии аналогами ГнРГ является повышение уровня ЛГ до значения >10 МЕ/л в ответ на стимуляцию ГнРГ: трипторелин (3,75 мг) и лейпрорелин (3,75 мг). Препарат назначается внутримышечно 1 раз в 28 дней в дозе 1,875 мг для детей с массой тела <15 кг и в дозе 3,75 мг для детей с массой тела >15 кг.
Оценка эффективности проводится по совокупности клинических и лабораторных показателей не раньше чем через 3 мес от начала лечения, затем каждые 6 мес.
К критериям эффективности терапии относят следующие параметры:
• снижение скорости роста до возрастной нормы;
• отсутствие прогрессии полового развития или регресс вторичных половых признаков;
• прогрессия костного возраста не более чем на 1 год за 1 год;
• стабильно низкие значения ЛГ (<4 МЕ/л), в том числе после повторной пробы с ГнРГ. Сохранение незначительного превышения содержания ФСГ не является признаком отсутствия эффекта от терапии.
Гонадотропиннезависимое преждевременное половое развитие
Преждевременное изолированное телархе
При изолированном телархе на фоне сниженной функции щитовидной железы, в том числе при синдроме Ван-Вика-Гром-баха, показана патогенетическая заместительная терапия тире-оидными гормонами. Суточная доза левотироксина натрия у детей в возрасте старше 1 года составляет 10-15 мкг/м2 в сутки. Левотироксин натрия назначают в непрерывном режиме утром натощак за 30 мин до еды, под контролем уровня ТТГ и свободного Т4 в сыворотке крови не реже 1 раза в 3-6 мес. Критерии адекватности лечения - нормативные показатели ТТГ и свободного Т4, нормальная динамика роста и торможение костного возраста, исчезновение кровяных выделений из половых путей, обратное развитие вторичных половых признаков, отсутствие запора, восстановление пульса и психического развития.
Преждевременное половое развитие на фоне врожденной дисфункции коры надпочечников без признаков потери соли
Препарат выбора лечения вирильной формы врожденной дисфункции коры надпочечников у девочек старше 1 года - кортизон, полный аналог естественного гидрокортизона. Назначается по 15 мг/м2 в сутки у детей до 6 лет и по 10 мг/м2 - у девочек старше 6 лет. При использовании преднизолона для девочек до 2 лет начальные суточные дозы составляют 7,5 мг/м2, в возрасте 2-6 лет - 10-20 мг/м2, старше 6 лет - 20 мг/м2. Поддерживающая суточная доза преднизолона для девочек до 6 лет составляет 5 мг/м2, старше 6 лет - 5-7,5 мг/м2.
Для максимального подавления секреции АКТГ глюко-кортикоиды следует принимать после еды, обильно запивая жидкостью, 2/3 суточной дозы утром и 1/3 дозы перед сном - пожизненно. Уменьшение дозы глюкокортикоидов осуществляют постепенно только после нормализации лабораторных показателей. Контроль минимально эффективной поддерживающей дозы глюкокортикоидов осуществляется по уровню 17-гидроксипрогестерона, андростендиона и кортизола в крови, забранной в 8 ч утра, а минералокортикоидов - по активности ренина плазмы крови. При закрытых зонах роста следует заменить кортизон преднизолоном (4 мг/м2) или дек-саметазоном (0,3 мг/м2).
У больных с вторичной активацией гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси следует сочетать назначение глюкокортикоидов с использованием аналогов ГнРГ: внутримышечно 1 раз в 28 дней в дозе 1,875 мг для детей с массой тела <15 кг и в дозе 3,75 мг для детей с массой тела >15 кг до возраста 8-9 лет.
Преждевременное половое развитие на фоне врожденной дисфункции коры надпочечников с признаками потери соли
Помимо глюкокортикоидов, для предотвращения последствий минералокортикоидной недостаточности рекомендуется использовать флудрокортизон. Начальная суточная доза препарата составляет 0,3 мг. Всю суточную дозу препарата следует принимать в первой половине дня. Дозу уменьшают с учетом активности ренина плазмы крови в течение нескольких месяцев. Поддерживающая суточная доза для детей до 1 года составляет 0,1-0,2 мг, для детей старше 1 года - 0,05-0,1 мг. В суточный рацион девочек с сольтеряющей формой врожденной дисфункции коры надпочечников необходимо включить 2-4 г поваренной соли.
Хирургическое лечение
У детей с преждевременным половым развитием хирургические методы лечения применяют при наличии гормонально-активных опухолей надпочечников и яичников при выявлении объемных образований ЦНС (за исключением гипоталамической гамартомы). Хирургическое лечение применяется при необходимости коррекции строения наружных половых органов у девочек с гетеросексуальным преждевременным половым развитием на фоне врожденной дисфункции коры надпочечников.
Ошибки и необоснованные назначения
• Назначение агонистов ГнРГ девочкам с неподтвержденным гонадотропинзависимым преждевременным половым развитием; с медленно прогрессирующим течением преждевременного полового развития в возрасте 5-6 лет; с синдромом Олбрайта- Мак-Кьюна-Штернберга (Брайцева).
• Хирургическое лечение при фолликулярных кистах яичников, персистирующих <3 мес; при гипоталамической гамартоме.
• Использование синтетических глюкокортикоидов пролонгированного действия у детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников при открытых зонах роста.
• Применение дофаминомиметиков у пациенток с признаками преждевременного полового развития и гиперпролактинемией на фоне первичного врожденного гипотиреоза.
Непременным условием успешного лечения гонадотропинзависимого преждевременного полового развития служит соблюдение непрерывности и режима инъекций, так как отмена длительно действующих аналогов ГнРГ уже через 3-4 мес вызывает исчезновение гонадотропной супрессии и возобновление процессов полового развития. Терапия должна осуществляться не менее чем до 8-9 лет паспортного возраста с учетом психологической готовности ребенка и родителей к возобновлению полового развития.
После отмены лечения девочки должны состоять на диспансерном учете у гинеколога детского и подросткового возраста до окончания полового развития. Все девочки с диагнозом преждевременного полового развития нуждаются в динамическом наблюдении (не реже 1 раза в 3-6 мес) до начала и на протяжении всего периода физиологического пубертата. Определение костного возраста проводится девочкам с любой формой преждевременного полового развития 1 раз в год. Девочки, получающие терапию агонистами ГнРГ, должны наблюдаться 1 раз в 3-4 мес до полной остановки полового развития (нормализация скорости роста, уменьшение или остановка развития молочных желез, угнетение синтеза ЛГ, ФСГ).
Прогноз
Значительное улучшение ростового прогноза у больных с любой формой преждевременного полового развития наблюдается при раннем старте терапии. Облучение опухолей интра-краниальной локализации может привести к развитию гипофизарной недостаточности с последующими эндокринными нарушениями, требующими соответствующих методов эндокринной реабилитации.
Список литературы
1. Уварова Е.В. Детская и подростковая гинекология. Руководство для врачей. М.: Литтерра, 2009.
2. Камачо П.М., Гариб Х., Сайзмо Г.В. Доказательная эндокринология. М.: ГЭОТАР- Медиа, 2008.
3. Федеральные клинические рекомендации - протоколы по ведению пациентов с преждевременным половым развитием. М., 2013.
4. Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по ведению детей с эндокринными заболеваниями / под общ. ред. И.И. Дедова и В.А. Петерковой. М.: Практика, 2014. 442 с.
5. Sultan C. (ed): Pediatric and Adolescent Gynecology. Evidence-Based Clinical Practice. 2nd, revised and extended edition. Endocr Dev. Basel, Karger, 2012. Vol. 22.
6. Alexander K.C. Leung MBBS, FRCPC, FRCP (UKDIrel), FRCPCH, FAAP and Wm. Lane
M. Robson MD., FRCPC, FRCP (Glasg) Premature adrenarche // Jornal of Pediatric Health Care. 2008. Vol. 22, N 4. P. 230-233.
7. Dixon J.R., S.F. Ahmed. Precocious puberty // Pediatrics and Child Health. 2007. Vol. 17,N. 9. P. 343-348.
26.1.2. Задержка полового развития
Задержка полового развития - отсутствие увеличения молочных желез (телархе) у девочки до стадии В2 по Таннеру к 13 годам и первой менструации (менархе) к 15 годам жизни, а также остановка развития вторичных половых признаков более чем на 18 мес или запаздывание менархе на 5 лет и более после своевременного начала роста молочных желез.
Код по МКБ-10
• Е30.0 Задержка полового развития. Эпидемиология
Отсутствие полового развития в популяции определяется у 2-3% девочек в возрасте 12 лет и у 0,4% девочек в возрасте 13 лет.
Классификация
• Конституциональная форма - отсутствие роста молочных желез и менархе при равном (на 2 года и более) отставании физического (длина и масса тела) и биологического (костный возраст) развития у соматически здоровой девочки в возрасте 15 лет.
• Гипогонадотропный гипогонадизм - задержка полового развития, обусловленная выраженным дефицитом гонадотропных гормонов.
• Гипергонадотропный гипогонадизм - задержка полового развития, обусловленная врожденным или приобретенным отсутствием половых желез.
Этиология
Конституциональная форма задержки полового развития, как правило, имеет семейный характер.
К развитию гипогонадотропного гипогонадизма приводит врожденное отсутствие или снижение способности гипоталамуса секретировать ГнРГ вследствие мутации генов KAL1 (синдром Каллманна), FGFR1, GPR54, гена рецептора ГнРГ и гена лептина, а гипофиза - гонадотропины (дефицит многих тропных гормонов вследствие мутации генов PROP1, HESX1 и PIT1, изолированный дефицит ФСГ вследствие мутации гена β-субъединицы ФСГ, прогормон конвертазы-1, лимфоцитарный гипофизит).
Гипогонадотропный гонадизм сопутствует наследственным и спорадическим синдромам: Прадера-Вилли, Лоренса-Муна-Барде-Бидля, Расселла, Хенда-Шюллера- Крисчена, Рода, Медока, Маринеско-Шегрена, Буше-Нойхаузера, Оливера- МакФарлана, Луи-Барра и пр. Гипогонадотропный гипогона-дизм может возникнуть как следствие мутации гена DAX-1. Для этого состояния характерны проявления гипоплазии надпочечников.
Задержка полового развития вследствие гипогонадотропного гипогонадизма может возникнуть у девочек при неполноценном питании или нарушении пищевого поведения (вынужденное или искусственное голодание, нервная и психогенная анорексия или булимия, избыточное питание), повышенных физических нагрузках, не соответствующих индивидуальным физиологическим возможностям (балет, гимнастика, легкая и тяжелая атлетика, фигурное катание), при длительном применении в лечебных целях глюкокортикоидов, половых гормонов, злоупотреблении наркотическими и токсичными психотропными веществами. Повреждение гипоталамо-гипофизарной области после травм, операций, лучевой терапии, аутоиммунных поражений также может привести к гипогонадотропному состоянию.
Задержка полового развития при гипергонадотропном гипо-гонадизме наиболее часто вызвана агенезией или дисгенезией гонад или тестикул. Факторами, нарушающими развитие гонад, могут быть хромосомные, генетические или спорадические аномалии (синдром Тернера и его варианты, дисгенезия гонад - при кариотипе 46,ХХ и 46,XY), инактивирующие мутации генов р-субъединиц ЛГ и/или ФСГ, мутации рецепторов ЛГ и ФСГ, мутации гена 17-альфагидроксилазы, 17-бета-гидроксистеро-иддегидрогеназы III типа, 17,20-лиазы, ответственного за биосинтез стероидных гормонов в яичниках.
Дефекты развития гонад плода чаще отмечены у женщин, имевших во время беременности физические и химические вредности, высокую или частую лучевую нагрузку (рентгеновское, сверхвысокочастотное, лазерное и УЗ-излучение), обменные и гормональные нарушения, интоксикации на фоне приема эмбриотоксичных препаратов и наркотических веществ, у перенесших острые инфекционные заболевания, особенно вирусной природы.
Первичная недостаточность яичников может быть результатом резистентности нормально сформированных яичников к гонадотропным стимулам, может возникнуть вследствие аутоиммунных оофоритов, значимого увеличения повторов тринуклеотидов (ЦГГ) в Х-хромосоме, что приводит к недостаточной экспрессии белка FMR1 (синдром ломкой Х-хромосомы, или Мартина-Белла), снижения экспрессии гена ингибина А.
Гипергонадотропный гипогонадизм может возникнуть после удаления или нелеченого двустороннего перекрута яичников в раннем детстве, повреждения яичников в процессе лучевой или цитотоксической химиотерапии, некроза яичников при абсцессах в малом тазу, приема токсичных веществ, блокаторов стероидогенеза.
Диагностика
Анамнез и физикальное обследование
Выясняют наличие стигм наследственных и врожденных синдромов и особенности полового развития обоих родителей и ближайших родственников (I и II степени родства). Выясняют этническую принадлежность, степень родства родителей. Проводят общий осмотр, измеряют рост и массу тела, фиксируют особенности распределения и степень развития подкожной жировой ткани. Рост и массу тела сопоставляют с регионарными возрастными нормативами, отмечают признаки наследственных синдромов, рубцы после перенесенных операций, в том числе на черепе. Возможно уточнение стадии полового развития по данным о менструациях. Отсутствие менструаций (Ме0) физиологично для девочек с I и II стадиями полового развития. Менархе (Ме1) возникает при достижении III стадии полового развития здоровых девочек.
Начиная с IV стадии полового развития у девушек регистрируют вначале нерегулярные (Ме2), а затем регулярные менструации (Ме3). При правильном половом созревании через 1 год после менархе должно быть не менее 10 регулярных менструаций в год. Завершение полового развития (V стадия) совпадает с остановкой роста, появлением угрей и установлением овуляторных регулярных менструальных циклов.
При гинекологическом осмотре выявляются недостаточное развитие больших половых губ, открытая половая щель за счет сохранения типичного для детей выворота малых половых губ, тонкая бледной окраски ткань вульвы и слизистой оболочки влагалища, скудные слизистые выделения из влагалища, недоразвитые шейка и тело матки. При ректоабдоминальном исследовании определяется матка цилиндрической формы объемом менее 3 см3, а при гонадной недостаточности - тяжи в области типичного расположения придатков матки.
Лабораторная диагностика и дополнительные методы исследования
• Биохимический анализ крови, определение уровня витамина D.
• Определение уровня ФСГ, ЛГ, эстрадиола, АМГ и деги-дроэпиандростеронсульфата (по показаниям тестостерона, кортизола, 17-гидроксипрогестерона, андростендиона, прогестерона, гормона роста, пролактина, ТТГ, свободного Т4, антител к тиреопероксидазе).
• Пробы с агонистами (аналогами) ГнРГ. У больных с костным возрастом менее 11 лет неинформативно!
• Препарат, содержащий аналог ГнРГ для ежедневного использования, вводят быстро однократно внутривенно в дозе 25-50 мкг/м2 (обычно 100 мкг) с последующим забором венозной крови исходно через 15, 30, 45, 60 и 90 мин. При подкожном введении аналога ГнРГ последующий забор венозной крови осуществляют через 60 и 240 мин. Сравнивают исходный уровень с любыми наивысшими стимулированными значениями. Подъем уровня ЛГ выше 10 мМЕ/л свидетельствует о сохранной функции гипофиза. Спустя 5-7 дней после введения аналога ГнРГ повторно определяют уровни ЛГ и ФСГ, эстрадиола и АМГ в венозной крови.
Инструментальные методы
Эхография органов малого таза. Объемы матки и яичников сопоставляют с показателями полового развития девочки и нормативами (табл. 26.2).
Таблица 26.2. Объемные размеры матки и яичника с учетом стадии полового развития по Таннеру
|
Стадия |
Объем матки, куб. см |
Объем яичника, куб. см |
|
I |
0,5-1,5 |
0,2-0,9 |
|
II |
1,5-3,0 |
0,9-1,5 |
|
III |
3,0-10,0 |
1,5-2,5 |
|
IV |
10,0-30,0 |
2,5-3,0 |
|
V |
30,0-80,0 |
3,0-10,0 |
• Эхография молочных желез.
• Эхография щитовидной железы и внутренних органов (по показаниям).
• Вагиноскопия с помощью детских зеркал или специальных тубусов разных размеров с освещением.
• Рентгенография кистей и запястий рук.
• МРТ головного мозга проводится только при отрицательной пробе с гонадолиберином.
• Рентгенография черепа в целях определения опухолей гипоталамо-гипофизарной области, деформирующих турецкое седло.
Дополнительные методы
• Цитогенетическое исследование (определение кариотипа).
• Исследование полиморфизмов генов, ассоциированных с риском тромботических событий, перед назначением эстрогенсодержащих препаратов у пациентов с отягощенным тромботическими событиями семейным и личным анамнезом.
• Денситометрия (рентгеновская абсорбциометрия) с определением МПК.
• Офтальмоскопия имеет диагностическую ценность для выявления специфического пигментного ретинита у больных с синдромом Лоренса-Муна-Барде-Бидля, дефектов цветового зрения и колобомы сетчатки у больных с синдромом Каллманна, ретинопатии у больных с задержкой полового развития при СД, хронической печеночной и почечной недостаточности, а определение полей зрения - степени повреждения перекреста зрительных нервов опухолями головного мозга.
• Проверка слуха при подозрении на изолированный дефицит гонадотропинов или синдром Тернера с минимальными клиническими проявлениями.
• Проверка обоняния при подозрении на синдром Каллман-на у больных с гипогонадотропным гипогонадизмом.
• Определение аутоантител к АГ яичников при подозрении на аутоиммунную природу яичниковой недостаточности.
• Определение числа ЦГГ (CGG) повторов в гене FMR1 при подозрении на генетическую природу яичниковой недостаточности.
Лечение
Лекарственная терапия
Девочкам с конституциональной задержкой полового развития, которые остро переживают свое отличие от сверстниц, можно провести 3-4-месячный курс гормонального лечения эстрогенными препаратами.
У низкорослых больных с гипо- и гипергонадотропным гона-дизмом применяется рекомбинантный гормон роста. Препарат назначают детские эндокринологи под контролем роста каждые 3-6 мес до периода, соответствующего показателям костного возраста 14 лет, или при снижении скорости роста до 2 см в год и менее.
Тиреоидная недостаточность лечится левотироксином натрия по 10-15 мкг/кг в сутки в непрерывном режиме утром натощак за 30 мин до еды. На фоне приема препарата нужен контроль уровня ТТГ и свободного Т4 в венозной крови не реже 1 раза в 3-6 мес. Целесообразно поддерживать уровень Т4 в венозной крови в пределах средней трети возрастного норматива.
В целях устранения кортикотропной недостаточности при задержке полового развития на фоне множественного дефицита тропных гормонов гипофиза показана заместительная терапия глюкокортикоидами короткого действия (гидрокортизон) в дозе 8-12 мг/м2 в сутки в 2 приема (2/3 суточной дозы утром и 1/3 суточной дозы вечером). Пожизненная терапия глюкокортикоидами показана только в случаях выраженной кортикотропной недостаточности. При отсутствии клинических проявлений дефицита АКТГ прием глюкокортикоидов можно ограничить периодами обострений основных заболеваний, возникновения интеркуррентных болезней и состояний, а также в пред- и постоперационный период.
При выявлении гиперпролактинемии следует применять агонисты дофамина (каберголин, бромокриптин, хинаголид) и/или растительные блокаторы дофаминовых рецепторов 2-го типа [прутняка обыкновенного плодов экстракт (Циклодинон*)].
Терапию половыми стероидами, направленную на восполнение эстрогенного дефицита, начинают при костном возрасте не менее 11,5 года по нарастающей схеме. Используют препараты, аналогичные натуральным эстрогенам.
Начальная доза эстрогенов должна составлять 1/4-1/2 дозы, применяемой для лечения взрослых женщин, - 6,25 мкг транс-дермально (1/4 пластыря каждые 3 дня) или геля 0,25 мг/сут, назначают на 3-6 мес. При отсутствии ответного кровотечения по типу менструации на протяжении первых 6 мес приема эстрогенов исходную дозу препарата увеличивают в 2 раза. При появлении ответного кровотечения следует перейти к моделированию менструального цикла. Более удобно непрерывное применение эстрогенов с дополнительным приемом гестагенного препарата каждые 2 нед. В течение 2-3 лет гормонального лечения следует контролировать динамику роста, костного возраста, размеров матки и молочных желез. Стандартная доза эстрогенов для возмещения дефицита и поддержки адекватных эстрогенных влияний, которая, как правило, не оказывает отрицательных последствий, составляет 2 мг/сут для таблетированного препарата, 1 мг/сут для эстрадиолсодержащего геля и 3,9 мг/нед для пластыря с эстрогенами. Несомненные удобства имеют препараты, содержащие эстрадиол и гестаген (дидро-гестерон, ЛНГ, норгестрел, медроксипрогестерон, диеногест) в фиксированной последовательности.
Хирургическое лечение
Хирургическое вмешательство производят у больных с растущими кистами и опухолями гипофиза, гипоталамической области и III желудочка мозга.
Обязательное оперативное удаление гонад показано всем больным с гипергонадотропным гипогонадизмом при наличии Y-хромосомы или ее фрагментов (SRY, DIC14 и др.) в кариотипе.
Дальнейшее ведение больного
Все девочки с задержкой полового развития должны быть включены в группу риска по развитию дефицита МПК и нуждаются в динамическом наблюдении до завершения периода полового развития и раннего репродуктивного периода.
Девочки с гипергонадотропным и гипогонадотропным гипо-гонадизмом при отрицательном ответе на пробу с ГнРГ, достигшие костного возраста 11,5-12,5 года, нуждаются в пожизненной заместительной терапии половыми стероидами (до периода естественной менопаузы) и постоянном динамическом наблюдении. Во избежание передозировки и нежелательных побочных эффектов в течение первых 2 лет лечения целесообразно проводить контрольное обследование через каждые 3 мес. В последующие годы достаточно проводить контрольное обследование каждые 6-12 мес.
Прогноз
Прогноз фертильности у больных с конституциональной формой задержки полового развития благоприятный. У больных с врожденными наследственными синдромами, сопровождаемыми гипогонадотропным гипогонадизмом, прогноз зависит от своевременности и эффективности коррекции сопутствующих заболеваний органов и систем. Фертильность можно временно восстановить с помощью ВРТ.
При гипергонадотропном гипогонадизме забеременеть могут только больные, принимающие адекватную развивающую и поддерживающую гормональную терапию, путем переноса донорского эмбриона в полость матки и полноценного возмещения дефицита гормонов желтого тела.
У 2-5% женщин с синдромом Тернера, имевших спонтанное половое созревание и менструации, возможны беременности, однако течение их нередко сопровождается угрозой прерывания в различные сроки гестации.
Список литературы
1. Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по ведению детей с эндокринными заболеваниями / Под ред. И.И. Дедова и В.А. Петерковой. М.: Практика, 2014. 442 с.
2. Детская эндокринология / под ред. И.И. Дедова, В.А. Петерковой. М.: УП-Принт, 2016. 256 с.
3. Камачо П.М., Гариб Х., Сайзмо Г.В. Доказательная эндокринология. М.: ГЭОТАР- Медиа, 2008.
4. Руководство по детской эндокринологии / под ред. Ч. Брука, Р. Браун; пер. В.А. Петерковой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. С. 352.
5. Уварова Е.В. Детская и подростковая гинекология. М.: Литтерра, 2009. 384 с.
6. Busiah K., Belien V., Dallot N. et al. Diagnosis of delayed puberty //Arch. Pediatr. 2007. Vol. 14, N 9. P. 1101-1110.
7. Carpenter S.E.K., Rock J.A. Pediatric and Adolescent Gynecology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2000. 527 p.
8. Harrington J., Palmert M.R. Distinguishing constitutional delay of growth and puberty from isolated hypogonadotropic hypogonadism: Critical Appraisal of Available Diagnostic Tests // J.Clin. Endocrinol.Metab. 2012. Vol. 97. P. 3056-3067.
9. Palmert M.R., Dunkel L. Clinical practice. Delayed puberty //N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 366. P. 443-453.
10. Carpini S., Carvalho A.B., Guerra-Junior G. et al. Spontaneous puberty in girls with early diagnosis of Turner syndrome // Arq. Bras. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 56, N 9. Р. 653-657.
11. Rebar R.W. Premature ovarian failure // Obstet. Gynecol. 2009.Vol. 113, N 6. P. 13551363.