Аутоиммунные полигландулярные синдромы (АПС) представляют собой группу заболеваний, связанных с недостаточностью одновременно двух и более эндокринных желез вследствие их аутоиммунного поражения.
АПС взрослых - АПС 2, 3 и 4-го типа (согласно клинической классификации C. Betterle et al., 2002) - являются многофакторными заболеваниями с наследственной предрасположенностью, отличаются комбинацией входящих в них эндокринных и неэндокринных патологий аутоиммунного генеза. Манифестация происходит в возрасте 2060 лет и наиболее часто приходится на 3-4-ю декаду жизни.
Некоторыми авторами выделяется латентная форма АПС взрослых, включающая одно основное аутоиммунное эндокринное заболевание в сочетании с субклиническими нарушениями функций других эндокринных желез и/или наличием аутоиммунных маркеров поражения органов-мишеней.
В качестве диагностического критерия поиска потенциальных и субклинических форм заболевания проводится генетическое исследование в группах риска развития манифестного заболевания (поиск на наличие полиморфизмов генов, предрасполагающих к развитию аутоиммунных заболеваний: HLAB8, DR3 и DR4, CTLA4, PTPN22 и др.), а также систематическое обследование на наличие антител, патогномоничных для эндокринных и неэндокринных заболеваний - компонентов АПС, определение остаточной функции органа- мишени.
Персонализация лечения - абсолютно необходимый компонент ведения таких пациентов с учетом полиорганных поражений и лекарственных взаимодействий, что проиллюстрировано в представленных ниже клинических примерах.
Развитие аутоиммунного полигландулярного синдрома взрослых и его латентные формы на примере однояйцевых близнецов
А.А. Ларина, Е.А. Трошина
АПС представлены большим спектром аутоиммунных заболеваний и подразделяются на более редкий тип, встречающийся в детском возрасте (АПС 1 -го типа), и более распространенный тип взрослых, включающий надпочечниковую недостаточность (АПС 2-го типа) или без нее (АПС 3-го типа).
Манифестация АПС 1-го типа происходит в детском возрасте, тогда как развитие АПС 2-го типа приходится на третье и четвертое десятилетия. АПС 3 -го типа представляет собой сочетание аутоиммунных заболеваний эндокринных желез, развивающихся у взрослых и характеризующихся отсутствием нарушения функции коры надпочечников. В клинической картине АПС 2-го и 3-го типа отсутствуют различия, за исключением наличия в первом случае надпочечниковой недостаточности. АПС 4-го типа является редким синдромом, характеризующимся хронической первичной надпочечниковой недостаточностью в сочетании с одной или несколькими второстепенными аутоиммунными патологиями, исключая основные составляющие АПС 1 -го и 2-го типа. Чаще манифестация АПС взрослых происходит с развития одного из основных компонентов синдрома (хронической надпочечниковой недостаточности, болезни Грейвса, СД 1-го типа). В редких случаях развитие заболевания начинается с изолированного появления второстепенных признаков (витилиго, алопеции).
В отделении терапевтической эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» находился на обследовании пациент Е., 50 лет, с диагнозом АПС 2-го типа. Пациент поступил для динамического наблюдения с жалобами на общую слабость, учащение приступов удушья на фоне обострения бронхиальной астмы.
Из анамнеза заболевания известно, что надпочечниковая недостаточность у него впервые была выявлена в возрасте 27 лет. Наблюдался по месту жительства, получал заместительную терапию глюкокортикоидами с положительным эффектом [гидрокортизон (Кортеф*) по 30 мг/сут].
С 48 лет диагностирован СД, манифестировавший на фоне нормальной массы тела, с гликемией до 20 ммоль/л, кетоацидозом, первично в стационаре проводилась инсулинотерапия [инсулин растворимый [человеческий генно-инженерный] (Инсуман Рапид ГТ**Х)]. Однако при выписке назначена терапия пероральными сахаропонижающими препаратами из группы бигуанидов (метформином), которую пациент не принимал, диету соблюдал.
В возрасте 49 лет госпитализирован в отделение терапевтической эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с клиническими признаками декомпенсации хронической надпочечниковой недостаточности. В отделении проводилось парентеральное введение глюко-кортикоидов (гидрокортизона по 100 мг/сут) с последующим переходом на прием препаратов внутрь и коррекцией заместительной гормональной терапии. Доза глюкокортикоидов уменьшена [гидрокортизон (Кортеф*) по 15 мг/сут утром], добавлены препараты минерало-кортикоидов [флудрокортизон (Кортинефф*) по 0,1 мг/сут]. Углеводный обмен на тот момент был компенсирован, что было расценено как реакция на декомпенсацию надпочечниковой недостаточности. Рекомендован дальнейший мониторинг уровня глюкозы в крови по месту жительства.
Дополнительно известно, что пациент страдает бронхиальной астмой с 20 лет, получает терапию β-адреномиметиками (сальбутамолом), аминофиллином (Эуфиллином*). Других эндокринных и неэндокринных заболеваний аутоиммунного генеза ранее выявлено не было.
При последней госпитализации в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» состояние удовлетворительное. ИМТ - 25 кг/м2. Кожный покров и видимые слизистые оболочки обычной окраски и влажности, чистые. АД - 110/70 мм рт.ст. По данным лабораторных исследований, в общем анализе железодефицитной анемии не выявлено. В общем анализе мочи глюкозурии, кетонурии не обнаружено. В биохимическом анализе крови: глюкоза - 5,12 ммоль/л (норма - 3,1-6,1 ммоль/л), калий - 4 ммоль/л (норма - 3,5-5,1 ммоль/л), натрий - 130 ммоль/л (норма - 120-150 ммоль/л), хлор - 104 ммоль/л (норма - 98-107 ммоль/л), кальций общий - 2,16 ммоль/л (норма - 2,10-2,55 ммоль/л), кальций ионизированный - 1,06 ммоль/л (норма - 1,03-1,29 ммоль/л), гликированный гемоглобин - 5,9%. Данных о нарушении натриево-калиевого, а также кальциевого обмена не выявлено. Повышения уровня гликемии на фоне отсутствия сахаропонижающей терапии также не зафиксировано. По данным гормонального исследования: ТТГ - 2,89 мЕД/л (норма - 0,25-3,5 мЕД/л), дегидроэпиандростерон-сульфат - 1,1 мкмоль/л (норма - 2,41-12,2 мкмоль/л); суточный ритм АКТГ: утро - 38,2 пг/мл (норма - 7-66 пг/мл), вечер - 17 пг/мл (норма - 0-30 пг/мл).
При исследовании серологических маркеров аутоиммунных заболеваний выявлено повышение уровня антител к тканям щитовидной и поджелудочной желез; антитела к тиреопероксидазе - 96 МЕ/мл (норма - 0-60 МЕ/мл), антитела к ТГ - 63,9 МЕ/мл (норма - 0-100 МЕ/мл), антитела к глутаматдекарбоксилазе - 1,1 МЕ/мл (норма - 0-1 МЕ/мл), антитела к β-клеткам поджелудочной железы (антитела к островковым клеткам поджелудочной железы) - 2,36 МЕ/мл (норма - 0-15 МЕ/мл), антитела к тирозинфосфатазе (IA-2) - 400 МЕ/мл (норма-0-15 МЕ/мл), антитела к париетальным клеткам желудка (РСА) - 1,45 МЕ/мл (норма - 0-10 МЕ/мл).
При генетическом исследовании выявлен генотип повышенного риска развития АПС 2-го типа HLA II класса DR3/DR4, а именно DRB1*301- DQA1*501-DQB1*201/DRB1*04-DQA1*201-DQB1*302.
По результатам проведенных исследований у пациента Е. не выявлено данных о клинических проявлениях СД, однако можно предположить постепенное развитие позднего аутоиммунного диабета взрослых, что требует пристального наблюдения за уровнем гликемии в будущем. Также имеется риск развития первичного гипотиреоза в исходе хронического аутоиммунного тиреоидита. Манифестация обоих заболеваний в значительной мере способна повлиять на степень компенсации хронической надпочечниковой недостаточности, что требует регулярного скрининга функционального состояния органов-мишеней - щитовидной и поджелудочной желез.
Данный пациент имеет однояйцевого брата-близнеца (пациента В., 50 лет), также страдающего хронической надпочечниковой недостаточностью и обследованного в отделении терапевтической эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии».
Из анамнеза заболевания пациента В. известно о манифестации хронической надпочечниковой недостаточности в возрасте 25 лет. Получает заместительную терапию глюкокортикоидами [гидрокортизоном (Кортефом*) по 30 мг/сут - 2 таблетки утром и 1 таблетка вечером], на фоне чего надпочечниковая недостаточность компенсирована. Препараты минералокортикоидов ранее не принимал.
Бронхиальная астма диагностирована с 22 лет, получает аналогичную терапию β-адреномиметиками (сальбутамолом), аминофиллином (Эуфиллином*). Других эндокринных и неэндокринных заболеваний аутоиммунного генеза также ранее выявлено не было.
Наследственность по аутоиммунным эндокринным заболеваниям среди прямых родственников, помимо брата-близнеца, не отягощена.
По результатам лабораторных исследований в общем анализе крови данных о железодефицитной анемии не обнаружено, в общем анализе мочи глюкозурии и кетонурии не выявлено. В биохимическом анализе крови: глюкоза - 5,08 ммоль/л (норма - 3,1-6,1 ммоль/л), калий - 5,2 ммоль/л (норма - 3,5-5,1 ммоль/л), натрий - 122 ммоль/л (норма - 120-150 ммоль/л), хлор - 98 ммоль/л (норма - 98-107 ммоль/л), кальций общий - 2,5 ммоль/л (норма - 2,10-2,55 ммоль/л), кальций ионизированный - 1,13 ммоль/л (норма - 1,03-1,29 ммоль/л), гликированный гемоглобин - 5,6%. Данных о нарушении углеводного и кальциевого обмена не выявлено. Обнаружено незначительное повышение уровня калия, показатели натрия и хлора - на нижней границе нормы. Проведена коррекция заместительной терапии, добавлены препараты минералокортикоидов [флудрокортизон (Кортинефф*) по 0,1 мг/сут].
По данным гормональных исследований: ТТГ - 2,42 мЕД/л (норма-0,25-3,5 мЕД/л), дегидроэпиандростерон-сульфат - 1,16 мкмоль/л (норма - 2,41-12,2 мкмоль/л), суточный ритм АКТГ: утро - 43,1 пг/мл (норма - 7,0-66 пг/мл), вечер - 24,3 пг/мл (норма - 0,0-30,0 пг/мл).
При исследовании серологических маркеров также выявлено повышение уровня антител к ткани поджелудочной железы, однако титр антител к ткани щитовидной железы оказался в пределах референсных значений. Антитела к тиреопероксидазе - 10,8 МЕ/мл (норма - 0-60 МЕ/мл), антитела к ТГ - 10 МЕ/мл (норма - 0-100 МЕ/мл), антитела к глутаматдекарбоксилазе -1,16 МЕ/мл (норма - 0-1 МЕ/мл), антитела к островковым клеткам поджелудочной железы - 2 МЕ/мл (норма - 0-15 МЕ/мл), антитела к IA-2-24 МЕ/мл (норма - 0-15 МЕ/мл), антитела к РСА - 3,2 МЕ/мл (норма - 0-10 МЕ/мл).
По данным генетического исследования, пациент В. имеет аналогичный своему брату- близнецу генотип HLA II класса DR3/DR4 - DRB1*301-DQA1*501-DQB1*201/DRB1*04- DQA1*201-DQB1*302.
Наличие серологических маркеров у пациента В. также свидетельствует о возможности манифестации позднего аутоиммунного диабета взрослых в будущем, что требует регулярного мониторинга за состоянием углеводного обмена.
Наличие одновременно двух аутоиммунных эндокринных заболеваний и более в составе АПС часто снижает степень компенсации и увеличивает риск осложнений заболеваний.
Систематическое обследование на остаточную функцию органа-мишени путем проведения нагрузочных тестов позволяет выделить латентные формы заболевания, прогнозируя риск развития манифестных форм АПС взрослых. Большое внимание следует уделять скринингу ближайших родственников пациентов с АПС взрослых, формированию групп риска и прогнозированию степени риска развития заболевания в этих группах, повышению уровня информированности среди данного контингента пациентов.
В крупных зарубежных исследованиях подтверждено значимое увеличение частоты встречаемости гаплотипов HLA II класса DR3-DQ2/ DR4-DQ8 у пациентов с АПС 2-го типа, присутствие которых является независимым фактором риска развития хронической надпочечниковой недостаточности.
Список литературы
1. Эндокринология: национальное руководство / под ред. И.И. Дедова,
Г.А. Мельниченко. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 1081 с.
2. Betterle C., Zanchetta R. Update on autoimmune polyendocrine syndromes (APS) // Acta Biomed. Ateneo Parmense. 2003. Vol. 74. P. 9-33.
3. Betterle C., Lazzarotto F., Presotto F. Autoimmune polyglandular syndrome type 2: the tip of an iceberg? // Clin. Exp. Immunol. 2004. Vol. 137, N 2. P. 225-233.
4. Myhre A.G., Undelien D.A., Lovas K. et al. Autoimmune adrenocortical failure in Norway autoantibodies and human leukocyte antigen class II association related to clinical features // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87. P. 618-623.
5. Ajaz F., Kudva Y.C., Erwin P.J. Residual dysphasia after severe hypoglycemia in a patient with immune-mediated primary adrenal insufficiency and type 1 diabetes mellitus: case report and systematic review of the literature // Endocr. Pract. 2007. Vol. 13, N 4. P. 384-388.
6. McAulay V., Frier B.M. Addison's disease in type 1 diabetes presenting with recurrent hypoglycaemia // Postgrad. Med. J. 2000. Vol. 76, N 894. P. 230-232.