Остеопороз - Персонализированная эндокринология в клинических примерах. И.И. Дедов

Персонализированная эндокринология в клинических примерах. И.И. Дедов

Глава 10. Остеопороз

10.1. Предисловие

Ж.Е. Белая, Т.А. Гребенникова

Остеопороз - метаболическое заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы, нарушением микроархитектоники костной ткани и, как следствие, переломами при минимальной травме. Под минимальной травмой понимается падение с высоты собственного роста на ту же поверхность или еще меньшая травма. Перелом, произошедший при минимальной травме, называется низкотравматичным (низкоэнергетическим), или остеопоротическим, то есть это перелом, случившийся вследствие остеопороза.

В России среди лиц в возрасте 50 лет и старше остеопороз выявляется у 34% женщин и 27% мужчин, а частота остеопении составляет 43% и 44% соответственно. В целом остеопорозом страдают около 14 млн человек и еще 20 млн людей имеют снижение МПК, соответствующее остеопении. Социальная значимость остеопороза определяется его последствиями - переломами тел позвонков и костей периферического скелета, приводя к большим материальным затратам в области здравоохранения, обусловливающими высокий уровень нетрудоспособности, включая инвалидность и смертность.

Генетическая предрасположенность к остеопорозу может быть обусловлена мутациями в ряде генов [витамин D-рецептор, гены рецепторов эстрогенов а и β, коллаген 1 -го типа, гены ароматазы (CYP19), гены кальцийчувствительного рецептора, протеина 5, связанного с рецептором ЛПНП (LRP5), интерлейкина-6, рецептора к кальцитонину, гены рецептора к андрогенам, а также некоторым другим, которые находятся на этапе подтверждения]. В целом можно выделить три группы генов, объединенных по принципу ключевых сигнальных путей, таких как сигнальный путь эстрогенов, и других гормональных изменений, Wnt-beta-catenin-сигнальный путь и система RANK/ RANKL/остеопротегерин.

Развитие персонифицированной медицины при оказании помощи пациентам с остеопорозом включает клиническую оценку индивидуальной 10-летней вероятности переломов (FRAX), что влияет и на принятие решения о необходимости терапии, а в ряде случаев - на выбор терапии. Так, при крайне высоком риске переломов оптимально начинать лечение с анаболической терапии.

По результатам оценки индивидуальной 10-летней вероятности переломов выделяются следующие группы пациентов:

1) пациенты, которые уже нуждаются в лечении (с установленными низкотравматичными переломами тел позвонков и других крупных костей скелета, c высокой индивидуальной 10-летней вероятностью перелома);

2) пациенты, которые нуждаются в дообследовании [лиц с выявленным снижением роста направляют на рентгенографию позвоночника в боковой проекции, пациентов со средним риском переломов (по FRAX) направляют на рентгеновскую остеоденситометрию аксиального скелета];

3) пациенты, которые не нуждаются в лечении (с низкой индивидуальной 10-летней вероятностью перелома).

Необходимо отметить, что даже если решение о начале терапии принципиально принято, пациенты нуждаются в дифференциально-диагностическом поиске для исключения других причин повышенной хрупкости скелета.

Ниже приводятся трудные клинические случаи остеопороза, которые не укладывались в традиционные стандарты и требовали персонифицированного подхода как в диагностике, так и в лечении.

Список литературы

1. Kanis J.A.; on behalf of the WHO Scientific Group. Assessment of osteoporosis at the primary health-care level // Technical Report. WHO Collaboraiting Centre, University of Sheffield, UK, 2008.

2. Raman-Wilms L. Book Review: Guidelines for Preclinical Evaluation and Clinical Trials in Osteoporosis // Ann. Pharmacother. 1999. Vol. 33, N 12. P. 1377-1378. doi: 10.1177/106002809903301207.

3. American Association of Orthopedic Surgeon Position Statement, 1159, December 2009.

4. Мельниченко Г.А., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. и коллектив авторов. Клинические рекомендации по диагностике, профилактике и лечению остеопороза // Пробл. эндокринол. 2017.

5. Лесняк О.М., Ершова О.Б. Аудит состояния проблемы остеопороза в странах Восточной Европы и Центральной Азии 2010. Naturaprint, 2011.

6. Kanis J., McCloskey E., Johansson H., Cooper C. et al. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women // Osteoporos. Int. 2013. Vol. 24, N 1. P. 2357. doi: 10.1007/s00198-012-2074-y.

7. Page C., Strunski V. Parathyroid risk in total thyroidectomy for bilateral, benign, multinodular goitre: report of 351 surgical cases // J. Laryngol. Otol. 2007. Vol. 121. P. 237-241.

10.2. Блок Клинических Примеров

Клинический Случай 1

Т.А. Гребенникова, И.И. Ларина, Ж.Е. Белая, Л.Я. Рожинская

Ниже описан клинический случай остеопороза тяжелой степени в сочетании с гипокальциемией вследствие оперативного лечения третичного гиперпаратиреоза.

Пациентка С., 68 лет, поступила в отделение нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с жалобами на парестезии в области лица, спазмы мышц лица и нижней челюсти, периодическое нарушение глотания, судороги икроножных мышц в ночное время, отсутствие чувствительности области левой лопатки и трех пальцев правой руки, которые возникли после перенесенной экстрафасциальной тиреоидэктомии и удаления аденомы ОЩЖ.

Из анамнеза известно, что в 1999 г. перенесла резекцию 2/3 желудка по Бильрот 2 по поводу осложнений язвенной болезни желудка, вследствие чего развился ВГПТ на фоне синдрома мальабсорбции и дефицита витамина D. Менопауза наступила в возрасте 51 года, менопаузальную гормональную терапию не получала.

В 2010 г. появилась слабость в нижних конечностях, что приводило к частым падениям. В 2011 г., в возрасте 63 лет, перенесла низкотравматичный перелом обеих лобковых и седалищных костей, после чего поставлен диагноз остеопороза. Проведена денситометрия, показавшая снижение МПК по Т-критерию в позвонках (Li-Liv) до -4,5 SD, в шейке бедренной кости (Total hip) - - 4,3 SD. После детального обследования был заподозрен ВГПТ на основании высокого уровня ПТГ (1287 пг/мл) в сочетании с умеренно пониженным уровнем кальция в крови (2,06 ммоль/л) и высоким значением маркеров костного обмена (ЩФ - 1267 г/л). По результатам УЗИ ОЩЖ выявлена гиперплазия ОЩЖ. Компрессионные деформации позвонков на тот момент были исключены посредством рентгенографии позвоночника в боковой проекции. Данных о камнеобразовании, согласно результатам УЗИ почек, не получено.

В 2014 г. при госпитализации в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» увеличение левой нижней ОЩЖ было расценено как аденома (размерами 1,8х1,2х1,1 см), впервые наблюдалось повышение уровня кальция до верхней границы нормы (табл. 10.1).

Таблица 10.1

Динамика показателей фосфорно-кальциевого обмена исходно и после хирургического вмешательства

Параметр	2011 г.	2012 г.	2014 г.	2015 г.	2016 г. (после операции)	Референсные значения
ПТГ, пг/мл	1287	1147	444	454	22,54	15-65
Кальций общий, ммоль/л	2,06	-	2,45	2,2	1,64	2,2-2,55
Кальций ионизированный, ммоль/л	-	0,98	1,25	1,2	0,84	1,03-1,29
Фосфор, ммоль/л	0,87	0,81	1,09	1,03	1,94	0,74-1,52
ЩФ, ЕД/л	1267	-	243	226	101	50-150
Остеокальцин, нг/мл	-	145,1	142,2	223	33,91	11-43
С-концевой телопептид коллагена 1-го типа, нг/мл	-	2,54	1,87	2,2	0,36	0,01-0,69

При обследовании костной системы выявлена отрицательная динамика в виде начальной компрессии тел Thvi-Thviii и снижения МПК в шейке бедра (табл. 10.2).

Таблица 10.2

Динамика изменений минеральной плотности костной ткани по результатам остеоденситометрии (Т-критерий) исходно и после хирургического вмешательства

Область исследования	2011 г.	2014 г.	2015 г.	2016 г.
Li-Liv	-4,5	-4,1	-4,2	-2,4
Total hip	-4,3	-4,7	-3,4	-2,4
Radius 1/3		-5,1	-6,0	-4,2

Кроме того, в 2012 г. был выявлен многоузловой эутиреоидный зоб с максимальным размером узла 1,5х1,2х0,6 см. В 2015 г. выполнена тонкоигольная аспирационная биопсия щитовидной железы, по результатам которой диагностирован папиллярный рак щитовидной железы.

В марте 2016 г. на базе отделения хирургии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» было проведено оперативное лечение в объеме эктрафасциальной тиреоидэктомии, удаление аденомы левой ОЩЖ. Заболевание было расценено как третичный гиперпаратиреоз, гистологически подтверждены аденома ОЩЖ, двусторонний папиллярный рак щитовидной железы (T1M0N0). Послеоперационный период протекал с выраженной гипокальциемией (см. табл. 10.1), в связи с чем проводилась терапия активными метаболитами витамина D в сочетании с пероральными и парентеральными препаратами кальция, в том числе по месту жительства (внутривенное капельное введение кальция глюконата). Также получала супрессивную терапию левотироксином натрия в дозе 100 мкг.

Спустя 6 мес после хирургического лечения поступила в отделение нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» для компенсации тяжелой гипокальциемии, проявляющейся выраженной слабостью и судорогами на фоне терапии пероральными препаратами кальция в дозе 4000 мг/сут, альфакальцидолом в дозе 1 мкг/сут, внутривенного введения кальция глюконата по 40 мг каждые 3 дня.

При осмотре: рост - 144 см (потеря в росте с молодости - 2 см), масса тела - 57 кг, ИМТ - 27,5 кг/м². Отмечалось изменение осанки - выраженный кифоз в поясничном отделе позвоночника.

При поступлении в стационар в сентябре 2016 г. уровень кальция общего был снижен до 1,64 ммоль/л, кальция ионизированного - до 0,84 ммоль/л при относительной недостаточности ПТГ (22,5 пг/мл по сравнению с длительным многолетним периодом гиперпаратиреоза с уровнем ПТГ в пределах 444-1257 пг/мл).

Маркеры костного обмена [С-концевой телопептид коллагена 1-го типа - 0,3 нг/мл (норма - 0,01-0,69 нг/мл), остеокальцин - 33,91 нг/мл (норма - 11-43 нг/мл)] находились в пределах референсных значений. По результатам остеоденситометрии наблюдалась выраженная положительная динамика с достижением уровня остеопении (см. табл. 10.2), что, однако, не позволяет судить об истинном улучшении качества костной ткани, а обусловлено ускоренной минерализацией и торможением костного ремоделирования после удаления паратиромы в условиях относительной недостаточности ПТГ.

По результатам боковой рентгенографии позвоночника диагностированы новые компрессионные переломы тел позвонков Thv и Thix, то есть, несмотря на положительную динамику со стороны денситометрии, остеопороз продолжал прогрессировать.

В связи с тяжелой гипокальциемией и ее выраженными клиническими проявлениями в стационаре проводилось пробное увеличение дозы пероральных препаратов кальция и активных метаболитов витамина D, которое оказалось неэффективным в связи с синдромом маль-абсорбции. После этого была переведена на ежедневные внутривенные инфузии кальция глюконата в дозе 40 мл, на фоне которых отмечено повышение уровня кальция до субнормальных значений при динамическом исследовании (кальций общий - 1,64→4,82 ммоль/л, кальций ионизированный - 0,84→0,93 ммоль/л) (рис. 10.1).

Несмотря на улучшение самочувствия и нормализацию лабораторных показателей фосфорно- кальциевого обмена, проведение ежедневных внутривенных инфузий представляется затруднительным в повседневных условиях и может значительно снизить качество жизни пациентки, поэтому был рассмотрен вопрос об альтернативном методе лечения.

Рис. 10.1. Динамика изменения гипокальциемии на фоне проводимой терапии в стационаре

Учитывая наличие труднокорригируемой гипокальциемии с развитием парестезий, судорог, нарушением глотания в совокупности с прогрессированием тяжелого генерализованного остеопороза с развитием новых низкотравматичных переломов тел позвонков, сопровождающихся болевым синдромом и нарушением чувствительности, была инициирована терапия терипаратидом в дозе 20 мкг 2 раза в сутки. Поскольку препарат не зарегистрирован в России по показанию «гипопаратиреоз», а доза 20 мкг 2 раза в сутки не позиционируется для лечения остеопороза, пациентка подписала информированное согласие на введение препарата по данной схеме. Через несколько дней заместительной терапии терипа-ратидом в сочетании с пероральными препаратами кальция и витамина D отмечена выраженная положительная динамика в виде компенсации гипокальциемии - уменьшения парестезий и судорог, повышения кальция общего до 2,03 ммоль/л (норма - 2,1-2,55 ммоль/л), кальция ионизированного до 0,99 ммоль/л (норма - 1,03-1,29 ммоль/л) (см. рис. 10.1). На фоне постоянного лечения терипаратидом наблюдалось восстановление фосфорно-кальциевого обмена и процессов костного ремоделирования с дальнейшим снижением дозы пероральных препаратов кальция и активных метаболитов D.

Таким образом, особенностью данного клинического случая является сочетанное поражение скелета: вследствие постменопаузального остеопороза и развития ВГПТ тяжелый дефицит витамина D сочетался с нарушением минерализации. После удаления вторичной опухоли ОЩЖ наступила декомпенсация состояния пациентки и остеопороз осложнился нарушением кальциевого обмена. Лечение терипаратидом в данном клиническом случае предпочтительно по двум причинам. Во-первых, терипаратид как фрагмент ПТГ 1-34 в настоящее время является единственным возможным средством замещения недостатка собственного парагормона у данной пациентки, когда монотерапия препаратами кальция и витамина D неэффективна ввиду выраженного синдрома мальабсорбции. Во-вторых, препарат обладает свойством стимуляции костеобразования, что является целью при генерализованном остеопорозе с множественными компрессионными переломами тел позвонков и прямым показанием к его назначению, кроме того, другие препараты для лечения остеопороза противопоказаны данной пациентке ввиду наличия гипокальциемии. В дальнейшем, при стойкой компенсации гипопаратиреоза, возможно снижение дозы терипаратида до 20 мкг/сут.

Обсуждение

Послеоперационная гипокальциемия представляет собой наиболее часто встречающееся осложнение тотальной тиреоидэктомии, а также может развиваться вследствие иных хирургических вмешательств в области шеи, при этом, согласно данным различных исследований, частота развития варьирует от 2 до 10% и зависит, прежде всего, от квалификации хирурга и сложности проводимой операции.

Снижение уровня кальция в крови развивается ввиду недостаточной секреции ПТГ вследствие нарушения кровоснабжения, повреждения или удаления ОЩЖ в ходе хирургического вмешательства. Основным клиническим проявлением послеоперационного гипопаратиреоза является судорожный синдром, который возникает вследствие формирующегося электролитного дисбаланса. На фоне гипокальциемии и гиперфосфатемии нарушается трансмембранный транспорт ионов калия с увеличением его концентрации во внеклеточном пространстве, что приводит к возникновению потенциала действия и повышению нервномышечной возбудимости. Спазм различных групп мышц, сопровождающийся болевым синдромом, обусловливает клиническую картину заболевания. При резком снижении уровня кальция может развиться гипокальциемический криз с судорожной активностью гладкой мускулатуры, инициируя опасные для жизни бронхо- и ларингоспазм.

Основной целью лечения послеоперационного гипопаратиреоза является улучшение качества жизни за счет компенсации гипокальциемии пероральными препаратами кальция в сочетании с активными метаболитами витамина D. Для купирования гипокальциемического криза используется внутривенное введение препаратов кальция.

В большинстве случаев послеоперационная гипокальциемия носит транзиторный характер и через 4-6 нед нивелируется после спонтанного восстановления функции ОЩЖ у 60-70% пациентов. В остальных случаях наблюдается хронический гипопаратиреоз с возможным развитием тяжелой гипокальциемии. Особо тяжелые случаи послеоперационной гипокальциемии наблюдаются у пациентов с сопутствующей патологией, усугубляющей дефицит кальция, вследствие нарушения абсорбции кальция из желудочно-кишечного тракта (как в представленном клиническом случае) или чрезмерной потери кальция с мочой при заболевании почек, поэтому разработка альтернативных терапевтических подходов с использованием препаратов ПТГ является важным направлением в эндокринологии. В настоящее время в клинической практике используются две формы ПТГ: в виде полноразмерной молекулы ПТГ (1-84) и обладающей равной биологической активностью укороченной формы ПТГ (1-34). Из них в России зарегистрирован только ПТГ 1-34. Оба препарата вводят подкожно.

Несмотря на то что послеоперационный гипопаратиреоз развивается вследствие дефицита ПТГ, терипаратид не одобрен в качестве заместительной терапии заболевания и зарегистрирован только в качестве анаболической терапии остеопороза в фиксированной дозе 20 мкг/сут. Рекомендуемый срок максимального лечения терипаратидом остеопороза составляет не более 2 лет. Однако проведенные в дальнейшем проспективные исследования показали эффективность и безопасность четырехлетнего лечения гипопаратиреоза различной этиологии путем подкожного ежедневного введения ПТГ 1-34. Кроме того, получены сведения о безопасности пятилетней терапии терипаратидом посредством непрерывной инфузии с помощью помпового насоса.

В качестве исключения, как в представленном клиническом случае, допускается назначение терипаратида не по прямым показаниям. При этом следует учитывать фармакокинетику препарата, короткий период пика действия, за счет чего для компенсации дефицита ПТГ необходимо выполнение двух инъекций терипаратида в сутки, а в исключительных случаях требуется установка помпового насоса с непрерывным введением препарата в течение суток.

Список литературы:

1. Bollerslev J., Rejnmark L., Marcocci C. et al. European Society of Endocrinology Clinical Guideline: Treatment of chronic hypoparathyroidism in adults // Eur. J. Endocrinol. 2015. Vol. 173, N 2. P. 1-20. doi: 10.1530/EJE-15-0628.

2. Westerdahl J., Lindblom P., Valdemarsson S. et al. Risk factors for postoperative hypocalcemia after surgery for primary hyperparathyroidism // Arch. Surg. 2000. Vol. 135, N 2. P. 142-147.

3. Bergenfelz A., Jansson S., Martensson H. et al. Scandinavian Quality Register for Thyroid and Parathyroid Surgery: audit of surgery for primary hyperparathyroidism // Langenbecks Arch. Surg. 2007. Vol. 392, N 4. P. 445-451.

4. Page C., Strunski V. Parathyroid risk in total thyroidectomy for bilateral, benign, multinodular goitre: report of 351 surgical cases // J. Laryngol. Otol. 2007. Vol. 121. P. 237-241.

5. Фархутдинова Л.М., Иванова М.А., Туник В.Ф. Гипопаратиреоз: современные представления и анализ клинического случая // Архивъ внутренней медицины. 2016. № 3 (29). С. 71-75. doi: 10.20514/2226-6704-2016-6-3-71-76.

6. Орлова Е.М., Экспертный Совет Российской ассоциации эндокринологов. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению гипо-паратиреоза у детей и подростков // Пробл. эндокринол. 2014. № 3. С. 69-74. doi: 10.14341/probl201460369-74.

7. Bilezikian J.P., Khan A., Potts J.T. Jr et al. Hypoparathyroidism in the adult: epidemiology, diagnosis, pathophysiology, target-organ involvement, treatment,

and challenges for future research // J. Bone Miner. Res. 2011. Vol. 26. P. 2317- 2337. doi: 10.1002/jbmr.483.

8. Andrysiak-Mamos E., Zochowska E., Kazmierczyk-Puchalska A. et al. Treatment of severe life threatening hypocalcemia with recombinant human teriparatide in patients with postoperative hypoparathyroidism - a case series // Endokrynol. Pol. 2016. Vol. 67, N 4. P. 403-412. doi: 10.5603/EP.a2016.0051.

9. Tachibana S., Sato S., Yokoi T. et al. Severe hypocalcemia complicated by postsurgical hypoparathyroidism and hungry bone syndrome in a patient with primary hyperparathyroidism, Graves' disease, and acromegaly // Intern. Med. 2012. Vol. 51. P. 1869-1873.

10. Cecchi E., Grossi F., Rossi M. et al. Severe hypocalcemia and life-threatening ventricular arrhytmias: case report and proposal of a diagnostic and therapeutic algorithm // Clin. Cases Miner. Bone Metab. 2015. Vol. 12. P. 265-268. doi: 10.11138/ccmbm/2015.12.3.265.

11. Allo Miguel G., Garcia Fernandez E., Martinez Diaz-Guerra G. et al. Recalcitrant hypocalcaemia in a patient with post-thyroidectomy hypoparathyroidism and Roux-en-Y gastric bypass // Obes. Res. Clin. Pract. 2016. Vol. 10, N 3. P. 344-347. doi: 10.1016/j.orcp.2015.09.001.

12. Hod T., Riella L.V., Chandraker A. Recombinant PTH therapy for severe hypoparathyroidism after kidney transplantation in pre-transplant parathyroidectomized patients: review of the literature and a case report // Clin. Transplant. 2015. Vol. 29. P. 951-957.

13. Cusano N.E., Rubin M.R., Bilezikian J.P. Parathyreoid hormone therapy for hypoparathyroidism // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 29, N 1. P. 47-55. doi: 10.1016/j.beem.2014.09.001.

14. Rubin M.R., Sliney J. Jr, McMahon D.J. et al. Therapy of hypoparathyroidism with intact parathyroid hormone // Osteoporos. Int. 2010. Vol. 21. P. 1927-1934.

15. Cusano N.E., Rubin M.R., McMahon D.J. et al. Therapy of hypoparathyroidism with PTH (184): a prospective four-year investigation of efficacy and safety // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. Vol. 98. P. 137-144. doi: 10.1210/jc.2012-2984.

16. Sikjaer T., Rejnmark L., Rolighed L. et al. The effect of adding PTH (1-84) to conventional treatment of hypoparathyroidism: a randomized, placebo-controlled study // J. Bone Miner. Res. 2011. Vol. 26. P. 2358-2370. doi: 10.1002/jbmr.470.

17. Mannstadt M., Clarke B.L., Vokes T. et al. Efficacy and safety of recombinant human parathyroid hormone (1-84) in hypoparathyroidism (REPLACE): a double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 3 study // Lancet Diabetes Endocrinol. 2013. Vol. 1. P. 275-283. doi: 10.1016/S2213-8587 (13) 70106-2.

18. Winer K.K., Ko C.W., Reynolds J.C. et al. Long-term treatment of hypopara-thyroidism: a randomized controlled study comparing parathyroid hormone- (1- 34) versus calcitriol and calcium // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 88. P. 4214-4220.

19. Winer K.K., Sinaii N., Reynolds J. et al. Long-term treatment of 12 children with chronic hypoparathyroidism: a randomized trial comparing synthetic human parathyroid hormone 1-34 versus calcitriol and calcium // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 95. P. 2680-2688. doi: 10.1210/jc.2009-2464.

20. Winer K.K., Zhang B., Shrader J.A. et al. Synthetic human parathyroid hormone 1-34 replacement therapy: a randomized crossover trialcomparing pump versus injections in the treatment of chronic hypoparathyroidism // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97, N 2. P. 391-399. doi: 10.1210/jc.2011-1908.

21. Gafni R.I., Brahim J.S., Andreopoulou P. et al. Daily parathyroid hormone 1-34 replacement therapy for hypoparathyroidism induces marked changes in bone turnover and structure // J. Bone Miner. Res. 2012. Vol. 27. P. 1811-1820. doi: 10.1002/jbmr.1627.

22. Vahle J.L., Sato M., Long G.G. et al. Skeletal changes in rats given daily subcutaneous injections of recombinant human parathyroid hormone (1-34) for 2 years and relevance to human safety // Toxicol. Pathol. 2002. Vol. 30, N 3. P. 312-321.

23. Diaz-Soto G., Mora-Porta M., Nicolau J. et al. Efficacy and safety of long term treatment of unresponsive hypoparathyroidism using multipulse subcutaneous infusion of teriparatide // Horm. Metab. Res. 2012. Vol. 44, N 9. P. 708-710. doi: 10.1055/s-0032-1308971.

24. Anon A.O., Porta M.M., Lopez C.Q. et al. Treatment of unresponsive hypoparathyroidisn when the oral rout administration is not possible // Endocrinol. Nutr. 2015. Vol. 62, N 7. P. 361-362.

Клинический Случай 2

Т.А. Гребенникова, Ж.Е. Белая

Представленный ниже клинический случай отражает современный взгляд на особенности диагностики и лечения остеопороза при СД 2-го типа с множественными осложнениями и наличием сопутствующей эндокринной патологии.

Пациентка Л., 63 года, поступила в отделение нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с жалобами на боли в правой голени в покое и при ходьбе, частые падения (5 раз за год) и колебания уровня гликемии от 16 до 28 ммоль/л.

Из анамнеза известно, что СД 2-го типа диагностирован на фоне ожирения в 1999 г., в возрасте 45 лет, при профилактическом осмотре, гликемия при постановке заболевания - 7 ммоль/л. С 2003 г. получала терапию пероральными сахаропонижающими препаратами в различных сочетаниях, в том числе с инсулином пролонгированного действия. Самоконтроль гликемии был неудовлетворительным (1-2 раза в неделю), а с лета 2016 г. уровень гликемии не измерялся. Согласно медицинской документации, компенсации углеводного обмена на протяжении всего периода заболевания не отмечалось (гликированный гемоглобин в 20142016 гг. - 8-8,5%).

Из осложнений СД 2-го типа в 2008 г. диагностирована препролиферативная диабетическая ретинопатия, а в 2015 г. перенесла лазерную коагуляцию сетчатки обоих глаз в связи с прогрессированием заболевания до пролиферативной ретинопатии. В 2014 г. выявлена нейроишемическая форма синдрома диабетической стопы с развитием гнойно-некротических ран на поверхности I пальца правой стопы с последующей ампутацией I и II пальцев.

Также известно, что с 30 лет отмечаются подъемы АД максимально до 190/100 мм рт.ст. Кроме того, в 2008 г. пациентка перенесла верхнюю лобэктомию левого легкого в связи с диагностированным туберкулезом. В 2015 г. - экстрафасциальная тиреоидэктомия по поводу папиллярного рака щитовидной железы (T1M0N0), подтвержденного результатом гистологического исследования. В послеоперационном периоде принимала левотироксин натрия в супрессивной дозе.

В июне 2016 г. при падении с высоты собственного роста у пациентки развился перелом правой большеберцовой кости (рис. 10.2), который в связи с образованием ложной мозоли в месте перелома привел к резкому ограничению подвижности пациентки. В течение 3 мес после травмы пациентка передвигалась исключительно с помощью кресла-каталки.

Возможность самостоятельного передвижения, опираясь на трость, появилась только в январе 2017 г., спустя 7 мес после перелома. Лабораторное и инструментальное исследования фосфорно-кальциевого обмена и МПК не проводились.

Заключение: перелом в нижней трети правой большеберцовой кости с признаками формирования костной мозоли.

При осмотре в апреле 2017 г.: рост - 173 см, масса тела - 98 кг, ИМТ - 32,7 кг/м². Отмечается хромота на правую ногу при ходьбе, передвижение самостоятельное с помощью трости, в пределах комнаты - без опоры.

При поступлении в стационар выявлена декомпенсация углеводного обмена - гликированный гемоглобин составил 11,6%. Переведена на базис-болюсную инсулинотерапию инсулинами продленного и ультракороткого действия, и на фоне коррекции терапии уровень гликемии достиг индивидуальных целевых значений. Также было проведено комплексное обследование на предмет прогрессирования микрососудистых осложнений СД 2го типа - подтверждена пролиферативная диабетическая ретинопатия обоих глаз, СКФ - 87 мл/мин/1,73 м², анализ мочи на микроальбуминурию не проводился в связи с обострением хронического цистита.

Рис. 10.2. Мультиспиральная компьютерная томография правой голени (стрелками показаны места переломов)

Учитывая неконсолидированный перелом правой большеберцовой кости, выполнена МСКТ правой нижней конечности - отмечена умеренно положительная динамика за последние 2 мес. По результатам ультразвукового дуплексного сканирования вен нижних конечностей патологических изменений и нарушений кровотока не выявлено, рекомендована функциональная разгрузка правой нижней конечности, постоянное ношение голеностопного ортеза в течение 2-3 мес до полной консолидации перелома.

Кроме того, ввиду наличия первичного гипотиреоза в исходе тиреоидэктомии по поводу папиллярного рака щитовидной железы пациентке проведено УЗИ - данных о рецидиве заболевания щитовидной железы не выявлено, уровень ТГ - в пределах референсных значений. Отмечено повышение ТТГ выше референсных значений, в связи с чем была увеличена доза левотироксина натрия.

В связи с ранним развитием гипертонической болезни и ожирения, СД 2-го типа и низкотравматичным переломом пациентке было назначено обследование для исключения эндогенного гиперкортицизма. Было выявлено повышение свободного кортизола в слюне до 12,4 нмоль/л (норма - 0,5-9,4 нмоль/л), при этом малая проба с 1 мг дексаметазона была положительной и уровень свободного кортизола в суточной моче не превышал референсных значений, поэтому, согласно современным алгоритмам, эндогенный гиперкортицизм был исключен.

Из целого ряда тяжелых заболеваний, имеющихся у пациентки, доминирующим симптомом, резко ухудшающим качество жизни, являлся длительно неконсолидированный перелом правой большеберцовой кости. Именно поэтому важно было оценить состояние костной системы и минерального обмена, а также определить вероятность возникновения новых низкотравматичных переломов.

Для подсчета 10-летней вероятности риска переломов посредством алгоритма FRAX были собраны недостающие клинические данные, которые представлены в табл. 10.3.

Таблица 10.3

Факторы риска остеопороза пациентки Л.

Фактор риска	Наличие
Предшествующий перелом	Да
Перелом бедра у матери	Да
Курение в настоящее время	Нет
Прием глюкокортикоидов	Нет
Ревматоидный артрит	Нет
Вторичный остеопороз¹	Нет
Ежедневный прием алкоголя более 3 единиц	Нет

¹Сахарный диабет 1-го типа, несовершенный остеогенез, длительно не леченный гипертиреоз, гипогонадизм или ранняя менопауза (менее 45 лет), хроническое недоедание или мальабсорбция и хроническое заболевание печени.

Учитывая наличие в анамнезе низкотравматичного перелома голени, были исключены компрессионные переломы тел позвонков с помощью МСКТ позвоночного столба. По результатам денситометрии снижения МПК в поясничных позвонках и шейке бедренной кости не было выявлено (табл. 10.4), однако отмечался низкий трабекулярный костный индекс Li-Liv - 1,186 (рис. 10.3), ассоциированный с высоким риском новых низкотравматичных переломов. В результате при подсчете 10-летней вероятности переломов FRAX с учетом МПК и поправке на показатель трабекулярного костного индекса риск перелома шейки бедра составил 0,6%, а общих остеопоротических переломов - 25%, что в совокупности с уже случившимся низкотравматичным переломом голени, безусловно, определяло необходимость начала антиостеопоротического лечения.

Таблица 10.4

Минеральная плотность костной ткани по результатам остеоденситометрии

Область исследования	Т-критерий
Li-Liv	0,3
Neck	-0,4
Total hip	0

При лабораторном исследовании крови было выявлено снижение уровней маркеров костного ремоделирования и витамина D (табл. 10.5).

Дополнительные результаты

Region	TBS	TBS T-Score	TBS Z-Score	BMD	DMD T-Score
L1	1,174		-	1,215	0,7
L2	1,196		-	1,142	-0,5
L3	1,184		-	1,235	0,3
L4	1,189		-	1,304	0,9
L1-L4	1,186	3,1	-1,1	1,219	0,3
L1-L3	1,185	3,4	-0,8	1,197	0,2
L1-L2	1,185	3,3	-0,4	1,176	0,1
L2-L3	1,190	3,6	-1,3	1,190	-0,1
L2-L4	1,190	3,2	-1,3	1,220	0,2
L3-L4	1,186	2,9	-1,6	1,263	0,5

Рис. 10.3. Трабекулярный костный индекс пациентки Л.

Уровень кальция в крови был приближен к нижней границе референсного интервала, а ПТГ снижен до 10,42 пг/мл (норма - 15-65 пг/мл), что позволило сделать вывод о наличии послеоперационного гипопаратиреоза в исходе тиреоидэктомии с сохранением компенсаторного синтеза ПТГ не удаленными ОЩЖ.

Таблица 10.5

Показатели фосфорно-кальциевого обмена пациентки Л.

Параметр	Значение	Референсный интервал
Кальций общий, ммоль/л	2,21	2,2-2,55
Кальций ионизированный, ммоль/л	1,06	1,03-1,29
Фосфор, ммоль/л	1,35	0,74-1,52
ПТГ, пг/мл	10,42	15-65
Витамин D, нг/мл	16	30-100
С-концевой телопептид коллагена 1 -го типа, нг/мл	0,13	0,01-0,69
Остеокальцин, нг/мл	7,29	11-43
Остеокальцин через 10 дней терапии терипаратидом, нг/мл	6,67	11-43

Учитывая низкую скорость костного обмена, а также риск развития гипокальциемии, терапия бисфосфонатами или деносумабом была противопоказана. Анаболическая терапия терипаратидом являлась патогенетически оправданной и единственно возможной в данном клиническом случае.

До начала антиостеопоротической терапии был назначен колекальциферол в лечебной дозе для компенсации дефицита витамина D. После инициации терапии терипаратидом в дозе 20 мкг/сут уровень остео-кальцина через 10 дней терапии значимо не изменился (см. табл. 10.5), как наблюдается при лечении постменопаузального остепороза, так как нарушение костного ремоделирования при СД 2-го типа отличается низкой скоростью костного обмена, и процесс выраженного увеличения костеобразования в первые месяцы терапии не ожидается. Было рекомендовано продолжить лечение терипаратидом по 20 мкг/сут в сочетании с препаратами витамина D на максимально возможный период, указанный в инструкции к терипаратиду - 2 года.

Обсуждение

Термин «диабетопороз» был предложен профессором Ferrari в 2015 г. как особый тип нарушения качества костной ткани у пациентов с СД 2-го типа. Ferrari объясняет изменение микроархитектоники кости в условиях гипергликемии и инсулинорезистентности прямым повреждающим действием конечных продуктов гликирования на коллагеновые связи, низкой скоростью костного ремоделирования, окислительным стрессом, а также взаимодействием между молекулярными механизмами костеобразования и регуляцией метаболизма глюкозы. Трабекуляр-ный костный индекс - это новый тканевый показатель, оценивающий пиксельные отклонения по шкале градаций серого на денситометрических изображениях поясничного отдела позвоночника. Трабекулярный костный индекс ассоциирован с микроархитектоникой костной ткани и является независимым параметром, определяющим риск низкотравматичных переломов вне зависимости от МПК. В исследовании Dhaliwal и соавт. впервые была показана корреляция между уровнем гликемического контроля и трабекулярным костным индексом. Таким образом, при СД 2-го типа в качестве предиктора низкотравматичных переломов большую роль играет именно трабекулярный костный индекс, ассоциированный с микроархитектоникой костной ткани, что было подтверждено рядом исследований. Алгоритм FRAX, скорректированный по трабекулярному костному индексу, также лучше прогнозирует 10-летний риск переломов в когорте пациентов с СД 2-го типа.

Характерный для диабетопороза низкий костный обмен лабораторно проявляется в виде снижения маркеров костного ремоделирования. Интересно, что и уровень ПТГ при данном заболевании снижен на 20- 50%. Низкая скорость костного ремоделирования рассматривается некоторыми исследователями как независимый фактор риска низкотравматичных переломов.

Пациенты с СД 2-го типа имеют не только повышенный риск переломов, но также склонны к нарушению консолидации перелома, что было продемонстрировано в представленном клиническом случае. Как правило, ожидается, что в месте перелома у здоровых людей скорость костного ремоделирования увеличится. Однако при диабетопорозе при изначально низком костном обмене активность остеокластов возрастает незначительно, что приводит к менее эффективному удалению поврежденной кости и хряща, образующегося при эндохондральной оссификации. Как следствие, ухудшается локальная стимуляция формирования новой кости и образуется ложная костная мозоль. Экспериментальное исследование на грызунах с СД и переломом бедра показало, что введение препарата ПТГ способно снизить неблагоприятные эффекты влияния СД на костный обмен.

Антирезорбтивные препараты (бисфосфонаты, деносумаб), угнетающие костный обмен, однозначно доказали свою эффективность при лечении первичного остеопороза, однако при диабетопорозе, характеризующемся низкой скоростью костного ремоделирования, анаболическая терапия терипаратидом является предпочтительной. Тем не менее необходимы дополнительные рандомизированные клинические исследования по использованию различных типов антиостеопоротических препаратов при СД 2-го типа и остеопорозе.

Список литературы

2. Westerdahl J., Lindblom P., Valdemarsson S. et al. Risk factors for postoperative hypocalcemia after surgery for primary hyperparathyroidism // Arch. Surg. 2000. Vol. 135, N 2. P. 142-147.

4. Page C., Strunski V. Parathyroid risk in total thyroidectomy for bilateral, benign, multinodular goitre: report of 351 surgical cases // J. Laryngol. Otol. 2007. Vol. 121. P. 237-241.

5. Фархутдинова Л.М., Иванова М.А., Туник В.Ф. Гипопаратиреоз: современные представления и анализ клинического случая // Архивъ внутренней медицины. 2016. № 3 (29).

С. 71-75. doi: 10.20514/2226-6704-2016-6-3-71-76.

7. Bilezikian J.P., Khan A., Potts J.T. Jr et al. Hypoparathyroidism in the adult: epidemiology, diagnosis, pathophysiology, target-organ involvement, treatment, and challenges for future research // J. Bone Miner. Res. 2011. Vol. 26. P. 2317- 2337. doi: 10.1002/jbmr.483.

14. Rubin M.R., Sliney J. Jr, McMahon D.J. et al. Therapy of hypoparathyroidism with intact parathyroid hormone // Osteoporos. Int. 2010. Vol. 21. P. 1927-1934.

18. Winer K.K., Ko C.W., Reynolds J.C. et al. Long-term treatment of hypoparathyroidism: a randomized controlled study comparing parathyroid hormone- (1-34) versus calcitriol and calcium // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 88. P. 4214-4220.

Клинический Случай 3

А.А. Малыгина, Т.А. Гребенникова, Л.Я. Рожинская, А.Н. Тюльпаков, Ж.Е. Белая

Ниже приводится описание клинического случая генерализованного остеопороза, осложненного множественными переломами тел позвонков и трубчатых костей, на фоне несовершенного остеогенеза III типа, обусловившего летальный исход.

Впервые пациент И. обратился в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» в ноябре 2014 г., в возрасте 36 лет, с жалобами на периодические боли в спине, частые атравматичные переломы (до 10 в год), частичную потерю слуха.

При осмотре обращал на себя внимание внешний вид пациента: диспропорциональная низкорослость с резким укорочением и деформацией верхних и нижних конечностей во всех отделах, выраженный кифосколиоз с отклонением влево в грудном и вправо в поясничном отделах, бочкообразная грудная клетка, укорочение шейного отдела позвоночника, макроцефалия, опаловый цвет эмали зубов. Рост - 110 см, масса тела - 55 кг, ИМТ - 45 кг/м², абдоминальный тип ожирения. Ввиду выраженной деформации и укорочения конечностей пациент передвигался исключительно с помощью кресла-каталки с автоматизированным управлением, а для выполнения повседневных действий была необходима постоянная посторонняя помощь.

Известно, что несовершенный остеогенез был заподозрен при рождении, с младенчества развивался диспропорционально с постепенным формированием кифосколиоза и укорочением конечностей относительно туловища, в связи с чем самостоятельно никогда не ходил. С детства отмечал частичную потерю слуха, которая прогрессировала по мере взросления, и ввиду развития двусторонней сенсоневральной тугоухости в 28 лет был установлен слуховой аппарат. Проблемы с зубами (опаловый цвет эмали, крошение зубов) также появились в детстве. Переломы костей развивались регулярно, начиная с раннего детского возраста, при минимальном физическом воздействии с частотой 10-12 раз в год. При этом субъективно пациент ощущал щелчок в месте перелома, сопровождавшийся болевым синдромом, возникновением отечности и гематомы. От рекомендуемого лечения бисфосфонатами отказывался на протяжении нескольких лет по личным убеждениям.

При госпитализации в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» в 2014 г. было выявлено выраженное снижение МПК в поясничных позвонках (Li-Liv - по -4,2SD, максимально в Liv - до -6,9SD по Z-критерию). Для оценки количества и тяжести переломов, состояния позвоночника и грудной клетки была проведена МСКТ организма. Были выявлены множественные переломы тел позвонков с резко выраженным S-образным право-левосторонним сколиозом, укорочение длинных трубчатых костей, деформация костей таза и бедренных костей, вальгусная деформация коленных суставов (рис. 10.4). Признаки остеомаляции, вероятнее всего, обусловлены дефицитом витамина D при нормальных показателях фосфорно-кальциевого обмена (табл. 10.6). Костные мозоли на трубчатых костях как подтверждение переломов выявлены не были, что объясняется высокой порозностью скелета и затруднением лучевой диагностики.

Рис. 10.4. Мультиспиральная компьютерная томограмма пациента И.

Таблица 10.6

Показатели фосфорно-кальциевого обмена пациента И.

Параметр	Значение		Референсный интервал
Кальций общий, ммоль/л	2,32		2,2-2,55
Кальций ионизированный, ммоль/л	1,1		1,03-1,29
Фосфор, ммоль/л	1,3		0,74-1,52
ПТГ, пг/мл	10,42		15-65
Витамин D, нг/мл	13,2		30-100
С-концевой телопептид коллагена 1 -го типа, нг/мл	0,305		0,01-0,69
Остеокальцин, нг/мл	29,96	11-43

Учитывая деформацию грудной клетки, вынужденную иммобилизацию пациента, а также хронический бронхит в анамнезе, было проведено эхокардиографическое исследование сердечно-сосудистой системы. Согласно исследованию, фракция выброса левого желудочка составила 57% (более 50%), миокард желудочков не утолщен, камеры сердца не расширены, зон асинергии миокарда нет, признаки нарушения диастолической функции желудочков сердца и начальной легочной гипертензии. АД ввиду выраженного укорочения конечностей измерить не представлялось возможным, однако отсутствие гипертрофии левого желудочка позволило сделать вывод о целевых показателях АД. Синусовый ритм по ЭКГ и умеренная легочная гипертензия, согласно результатам эхокардиографии, указывали на отсутствие значимой кардиологической патологии.

Прогрессирующая деформация скелета, переломы костей, начиная с детского возраста, выраженный кифосколиоз, бочкообразная грудная клетка, нарушение оссификации и роста костей в длину, формирования зубов, потеря слуха во взрослом возрасте характерны для несовершенного остеогенеза III типа.

Диагноз несовершенного остеогенеза III типа был подтвержден генетически в декабре 2014 г., когда была найдена гетерозиготная мутация c.2260G>r в гене COL1A2. Другая выявленная гетерозиготная мутация в гене LEPRE1 (ген ассоциирован с несовершенным остеогенезом VIII типа), вероятнее всего, доброкачественная.

При повторной госпитализации в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» через 2 года (ноябрь 2016 г.) было отмечено ухудшение состояние пациента по сравнению с 2014 г.: появился приступообразный малопродуктивный кашель с мокротой, при осмотре выявлена пупочная грыжа диаметром 8 см. При беседе с пациентом выяснилось, что рекомендуемое лечение золедроновой кислотой 5,0 мг и препаратами кальция не получал, принимая только колекальциферол в профилактических дозах. По результатам МСКТ были отмечены прогрессирование деформации позвоночного столба, признаки множественных переломов ребер, ателектаз в S3 левого легкого, признаки инфильтративных изменений в S9-S10 левого легкого, нижней доле правого легкого, конфигурация сердца не изменена. На ЭКГ выявлены синусовая тахикардия с ЧСС 102 в минуту, признаки нарушения кровоснабжения миокарда в передне-перегородочной области и в проекции верхушки левого желудочка.

Малопродуктивный приступообразный кашель был идентифицирован как проявление хронического фарингита с назначением соответствующей терапии. По поводу пупочной грыжи пациент ранее был проконсультирован хирургом, рекомендовано хирургическое лечение в плановом порядке.

Атравматичные переломы костей продолжали возникать регулярно 1 раз в месяц, кроме того, усилился болевой синдром в спине, поэтому было вновь предложено антирезорбтивное лечение. От инфузии золе-дроновой кислоты 5,0 мг пациент категорично отказался, поэтому в качестве альтернативного варианта была выполнена инъекция деносумаба по 60 мг подкожно. Был выписан с рекомендациями о приеме кальция карбоната по 1000 мг/сут, колекальциферола по 10 000 МЕ/ нед, деносумаба по 60 мг 1 раз в 6 мес. Кроме того, учитывая изменение конфигурации и объема левого легкого, а также признаки правожелудочковой сердечной недостаточности, пациенту была рекомендована консультация пульмонолога.

К сожалению, в данном клиническом случае антирезорбтивное лечение было начато поздно, уже после развития выраженного кифосколиоза и формирования бочкообразной грудной клетки, что, несомненно, индуцировало и усугубило функциональную деградацию внутренних органов и вызвало развитие сердечно-легочной недостаточности, от которой пациент умер спустя 6 мес после выписки из стационара.

Обсуждение

Несовершенный остеогенез - это наследственное заболевание соединительной ткани, вызванное в подавляющем большинстве случаев мутациями в генах COL1A1 и COL1A2, ответственных за синтез коллагена 1 -го типа. Включая классические I-IV типы несовершенного остеогенеза D. Sillence, известны 15 типов несовершенного остеогенеза. Клинически заболевание характеризуется повышенной хрупкостью скелета со склонностью к низкотравматичным переломам, также пациенты с несовершенным остеогенезом демонстрируют гипермобильность суставов, синеголубые склеры, нарушение формирования зубов и преждевременную потерю слуха.

Костный матрикс состоит на 90% из коллагеновых белков 1 -го типа, в волокна которых встраивается гидроксиапатит. Кристаллы гидроксиапатита обеспечивают механическую жесткость и прочность кости, а коллагеновые волокна отвечают за упругость. Больные с несовершенным остеогенезом имеют недостаточное количество коллагена 1-го типа или его качество не соответствует норме, что объясняет деформации костей и низкотравматичные переломы при данном заболевании. В мировой практике, так же как и в отечественной медицине, в последние десятилетия практикуется лечение пациентов с несовершенным остеогенезом бисфосфонатами начиная с детского возраста. Бисфосфонаты за счет снижения резорбции костной ткани способствуют увеличению МПК, однако никак не влияют на коллагеновые волокна. В исследовании, проведенном K. Dwan, представлен анализ исследований и публикаций, посвященных лечению несовершенного остеогенеза. По результатам данного исследования бисфосфонаты при несовершенном остеогенезе действительно способствуют увеличению МПК, однако не получено убедительных данных о снижении риска переломов в данной когорте пациентов. Кроме того, согласно проведенному анализу, уменьшения клинической симптоматики (снижения болевого синдрома, улучшения роста костей, увеличения подвижности) также не наблюдается. Таким образом, эффективность и безопасность длительной терапии бисфосфонатами требуют дальнейшего изучения.

Также проводятся попытки лечения остеопороза вследствие несовершенного остеогенеза препаратами с отличным от бисфосфонатов механизмом действия. Терипаратид стимулирует костеобразование и способствует быстрому нарастанию МПК, однако его влияние на снижение риска переломов в когорте пациентов с несовершенным остеогенезом не изучено. Кроме того, его использование у детей вызывает опасение в связи с риском неопластического процесса. Деносумаб показал свою эффективность при лечении нескольких детей с несовершенным остеогенезом VI типа, тогда как в силу особенностей патогенеза лечение бисфосфонатами не приводило к увеличению МПК. Однако в настоящее время нет данных о безопасности использования деносумаба в детском возрасте.

В идеале терапия остеопороза при несовершенном остеогенезе должна быть направлена на повышение качества кости путем улучшения структурной целостности коллагена. С этой целью проводятся исследования с использованием разных лабораторных моделей in vivo по трансплантации костного мозга и мезенхимальных стволовых клеток при данном заболевании. Первое клиническое испытание включало лечение детей с несовершенным остеогенезом с помощью пересадки мезенхимальных стволовых клеток, полученных из аллогенного костного мозга, от братьев и сестер, при этом спустя 6 мес наблюдалось увеличение скорости роста, МПК, снижение частоты переломов. Таким образом, современные достижения медицины открывают новые возможности лечения остеопороза.

Список литературы

1. Steiner R.D., Adsit J., Basel D. COL1A1/2-Related Osteogenesis Imperfecta // Gene Reviews. 2005.

2. Sillence D.O., Rimoin DL. Classification of osteogenesis imperfect // Lancet. 1978. Vol. 1, N 8072. P. 1041-1042.

3. Федеральные клинические рекомендации (протокол) по оказанию медицинской помощи пациентам с несовершенным остеогенезом / под ред. Н.А. Беловаловой. Интернет- ресурс: http://мороздгкб.рф/wp-content/uploads/ 2017/03/Федеральные-клинические- рекомендации-протокол-по-оказанию-медицинской-помощи-пациентам-с-несовершенным- остео-генезом

4. Cole W.G. Advances in osteogenesis imperfecta // Clin. Orthop. Relat. Res. 2002. Vol. 401. P. 616.

5. Dwan K., Phillipi C.A., Steiner R.D. et al. Bisphosphonate therapy for osteogenesis imperfecta // Cochrane Database Syst. Rev. 2016. Vol. 10. CD005088. doi: 10.1002/14651858.CD005088.pub4.

6. Bregou Bourgeois A., Aubry-Rozier B., Bonafe L. et al. Osteogenesis imperfecta: from diagnosis and multidisciplinary treatment to future perspectives // Swiss Med. Wkly. 2016. Vol. 146. Article ID w14322. doi: 10.4414/smw.2016.14322.

7. Gatti D., Rossini M., Viapiana O. et al. Teriparatide treatment in adult patients with osteogenesis imperfecta type I // Calcif. Tissue Int. 2013. Vol. 93, N 5. P. 448- 452. doi: 10.1007/s00223-013- 9770-2.

8. Orwoll E.S., Shapiro J., Veith S. et al. Evaluation ofteriparatide treatment in adults with osteogenesis imperfecta // J. Clin. Invest. 2014. Vol. 124, N 2. P. 491-498. doi: 10.1172/JCI71101.

9. Hoyer-Kuhn H., Netzer C., Koerber F. et al. Two years' experience with denosumab for children with osteogenesis imperfecta type VI // Orphanet J. Rare Dis. 2014. Vol. 9. P. 145 doi: 10.1186/s13023-014-0145-1.

10. Semler O., Netzer C., Hoyer-Kuhn H., Becker J. et al. First use of the RANKL antibody denosumab in osteogenesis imperfecta type VI // J. Musculoskelet. Neuronal Interact. 2012. Vol. 12, N 3. P. 183-188.

11. Li F., Wang X., Niyibizi C. Bone marrow stromal cells contribute to bone formation following infusion into femoral cavities of a mouse model of osteogenesis imperfecta // Bone. 2010. Vol. 47, N 3. P. 546-555. doi: 10.1016/j.bone.2010.05.040.

12. Guillot P.V., Abass O., Bassett J.H. et al. Intrauterine transplantation of human fetal mesenchymal stem cells from first-trimester blood repairs bone and reduces fractures in osteogenesis imperfecta mice // Blood. 2008. Vol. 111, N 3. P. 1717- 1725. doi: 10.1182/blood-2007-08-105809.

13. Vanleene M., Saldanha Z., Cloyd K.L. et al. Transplantation of human fetal blood stem cells in the osteogenesis imperfecta mouse leads to improvement in multiscale tissue properties // Blood. 2011. Vol. 117, N 3. P. 1053-1060. doi: 10.1182/ blood-2010-05-287565.

14. Horwitz E.M., Prockop D.J., Fitzpatrick L.A. et al. Transplantability and therapeutic effects of bone marrow-derived mesenchymal cells in children with osteogenesis imperfecta // Nat. Med. 1999. Vol. 5, N 3. P. 309-313. doi: 10.1038/6529.

Страница