К.С. Куликова, А.А. Колодкина, Е.В. Васильев, В.М. Петров, А.Н. Тюльпаков
Витамин D-зависимый рахит
ВДЗР (Vitamin D-dependent rickets) - это гетерогенная группа обменных заболеваний, обусловленных нарушением синтеза биологически активной формы витамина D (кальцитриола) или резистентностью тканей-мишеней к кальцитриолу. Манифестация ВДЗР отмечается с первых месяцев жизни и характеризуется мышечной гипотонией, рахитическими деформациями скелета, прогрессирующей задержкой физического развития, в ряде случаев судорожным синдромом на фоне выраженной гипокальциемии. Биохимическими и гормональными маркерами заболевания являются снижение уровня кальция, фосфора, повышение уровня ЩФ и ПТГ.
Различают несколько типов данного варианта рахита: витамин D-зависимый рахит 1А и 1В типа [ВДЗР 1А и 1В; Vitamin D-dependent rickets type IA (VDDRIA), MIM 264700; Vitamin D-dependent rickets type IB (VDDR IB), MIM 600081] и витамин D-зависимый рахит 2А и 2В типа [ВДЗР 2А и 2В; Vitamin D-dependent rickets type IIA (VDDR IIA), MIM277440; Vitamin D-dependent rickets type IIB (VDDR IIB), MIM 600785].
ВДЗР 1-го типа обусловлен нарушением этапов гидроксилирования витамина D (колекальциферола) в почках (ВДЗР 1А) или печени (ВДЗР 1В), что приводит к снижению синтеза гормонально-активной формы витамина D-кальцитриола (1,25(OH)D). Развитие ВДЗР 1А является следствием недостаточности 1а-гидроксилазы (Р450с1а) в почечных канальцах в результате мутаций гена CYP27B1 (MIM 609506), ВДЗР 1В - недостаточности 25-гидроксилазы в печени в результате дефектов гена CYP2R1 (MIM 608713).
Как известно, действие кальцитриола осуществляется через рецепторы к витамину D на тканях-мишенях (MIM 601769), дефекты гена витамин D-чувствительных рецепторов являются причиной развития витамин D-зависимого рахита 2А типа.
Нарушение синтеза кальцитриола или резистентность к нему тканей-мишеней приводят к нарушению всасывания кальция и фосфора из кишечника и реабсорбции кальция в почках. Характерной особенностью ВДЗР 1А является практически неопределяемый уровень 1,25(OHhD в крови, тогда как при ВДЗР 2А уровень 1,25(OH2)D значительно повышен.
Пациент Г.В., мальчик, 1 год 5 мес. Рожден на сроке 39 нед с нормальными росто-весовыми показателями (52 см, 3358 г). С 5-го месяца жизни появились приступы бронхообструкций, которые повторялись до 5-7 раз в сутки, без положительного эффекта от введения ингаляционных глюкокортикоидов. Психомоторное развитие ребенка в первом полугодии жизни соответствовало возрасту, но с 7 мес появился выраженный регресс моторных навыков: перестал сидеть, переворачиваться. При тактильном контакте отмечался постоянный плач, что было обусловлено болевым синдромом в костях. Клинически имелись умеренные рахитические деформации грудной клетки, верхних и нижних конечностей.
Рис. 8.18. Пациент Г.В., 1 год 5 мес
Рис. 8.19. Рентгенограмма костей верхних конечностей
Рис. 8.20. Рентгенограмма костей нижних конечностей
Физическое развитие значительно замедлилось, усугублялись деформации скелета. В возрасте 1 года 3 мес выпали два передних зуба.
Мальчик был обследован в возрасте 1 года 5 мес в связи с выраженным отставанием в росте (72 см; -3,4 SD), рахитическими деформациями скелета и тяжелой мышечной гипотонией (рис. 8.18).
При лабораторном исследовании в крови были выявлены гипокальциемия, гипофосфатемия, резко повышенный уровень ЩФ и ПТГ (табл. 8.4). По результатам рентгенологического исследования костей верхних и нижних конечностей определялись характерные рахитические изменения костной ткани: разрежение структуры и бахромчатость метафизов, О-образная деформация костей голеней (рис. 8.19, 8.20).
Дифференциальная диагностика проводилась между различными формами витамин D- зависимого рахита в результате дефекта генов CYP27B1 или витамин D-чувствительных рецепторов (ген рецептора витамина D, MIM 601769). У пациента были выявлены две гетерозиготные мутации: c. 240delT p.F80L/s,X79 (делеция тимина в позиции 240, приводящая к замене фенилаланина лейцином в позиции 80, сдвигу рамки и образованию преждевременного стоп-кодона) и c.928X>G p.N310D (транзиция аденин-гуанина в позиции 928, приводящая к замене аспарагина аспартатом в позиции 310) в гене CYP27B1. Выявленные мутации ранее описаны не были. Мутации аннотированы как патогенные по предикторам базы данных ANNOVAR. На основании проведенного обследования пациенту был установлен диагноз ВДЗР-1А. Полученный результат позволил провести коррекцию лечения с включением в терапию альфакальцидола и препаратов кальция, на фоне которой отмечалось улучшение состояния ребенка: увеличилась двигательная активность, спустя 6 мес мальчик начал ходить, прорезались зубы, приступы бронхообструкций не повторялись. При динамическом наблюдении показатели фосфорно-кальциевого обмена нормализовались (см. табл. 8.4).
Таблица 8.4
Лабораторные показатели пациентов Г.В. и Л.Е.
|
Показатель (норма) |
Пациент Г.В. |
Пациент Л.Е. |
|
Пол |
Мужской |
Женский |
|
SDS роста |
-3,4 |
-4,09 |
|
SDS ИМТ |
0,36 |
0,36 |
|
Са2+, ммоль/л (норма - 1,031,29 ммоль/л) |
0,61 |
0,96 |
|
Кальций общий, ммоль/л (норма - 2,15-2,55 ммоль/л) |
1,44 |
1,9 |
|
Фосфор, ммоль/л (норма - 1,45-1,87 ммоль/л) |
1,2 |
0,75 |
|
ЩФ, ЕД/л (норма - 180-720 ЕД/л) |
11761 |
2772 |
|
ПТГ, пг/мл (норма - 15-65 пг/мл) |
209,8 |
970,6 |
|
На фоне лечения альфакальцидолом и кальцитриолом |
||
|
Са2+, ммоль/л (норма - 1,031,29 ммоль/л) |
1,17 |
1,13 |
|
Фосфор, ммоль/л (норма - 1,451,87 ммоль/л) |
1,71 |
1,54 |
|
ЩФ, ЕД/л (норма - 180-720 ЕД/л) |
223 |
379 |
|
ПТГ, пг/мл (норма - 15-65 пг/мл) |
38 |
45 |
|
Мутация |
c.240delT p.F80fsX79/ c.928A>G p.N310D в гене CYP27B1 |
c.180C>A p.C60X/ c.847G>A p.D283N в гене витамин D-чувствительных рецепторов |
Пациент Л.Е., девочка, 2 года 7 мес. Из анамнеза известно, что девочка рождена на сроке 39 нед с нормальными росто-весовыми показателями (53 см, 3450 г). Родители ребенка здоровы, брак неродственный. При рождении у девочки отмечались умеренная О-образная деформация нижних конечностей и мышечная гипотония, алопеция отсутствовала. Первые зубы прорезались в 4 мес. С 7 мес появилось снижение темпов роста, в 1 год рост ребенка составлял 70 см (-1,57 SD). В возрасте 1 года появились и быстро прогрессировали рахитические деформации грудной клетки (рахитические «четки» на ребрах) и костей предплечий (рахитические «браслетки»), с момента начала самостоятельной ходьбы (в возрасте 1 года 2 мес) деформации ног усугублялись, походка была переваливающейся, ребенок предъявлял жалобы на быструю утомляемость и боль в ногах. К возрасту 2 лет девочка не могла самостоятельно передвигаться, также появились нарушения акта дыхания, что было обусловлено выраженной мышечной гипотонией и тяжелыми деформациями грудной клетки. Терапия препаратами фосфора и кальцитриолом (в дозе 0,25 мкг/сут) была неэффективна.
В тяжелом состоянии ребенок был доставлен в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии». Учитывая ранний возраст манифестации рахита, по данным обследования наличие гипокальциемии, гипофосфатемии, повышения активности ЩФ и резко повышенного уровня ПТГ в крови, а также тяжелой деминерализации зон метафизов трубчатых костей (ребер, лучевых костей, бедренных и большеберцовых костей) был заподозрен витамин D-зависимый рахит. По результатам молекулярно-генетического исследования у пациентки были обнаружены две гетерозиготные мутации в гене витамин D-чувствительных рецепторов: p С60Х в 3-м экзоне (приводящая к образованию преждевременного стоп-кодона) и p.D283N в 7-м экзоне (приводящая к замене аспараги-новой кислоты аспарагином в позиции 283).
Таким образом, ребенку на основании полученных результатов был установлен диагноз «витамин D-зависимый рахит 2А типа», назначена терапия кальцитриолом (3-6 мкг/сут) и препаратами кальция (167 мг/кг в сутки). На фоне лечения спустя 8 мес удалось достичь клинической компенсации заболевания: ребенок начал самостоятельно ходить, улучшилась динамика роста, нарушения дыхания полностью купировались, выраженность деформаций скелета значительно уменьшилась; нормализация лабораторных показателей была зафиксирована через 16 мес (см. табл. 8.4).
Гипофосфатемический рахит
Гипофосфатемический рахит, или витамин D-резистентный рахит, - гетерогенная группа наследственных заболеваний, характеризующихся развитием рахитических изменений костной ткани вследствие повышенного выведения фосфора из организма.
Известно, что фосфор совместно с кальцием принимает участие в минерализации костной ткани, обусловливая прочность костей. Кроме того, фосфор необходим для синтеза молекул аденозинтрифосфата, построения мембран клеток организма. При гипофосфатемическом рахите организм ежедневно теряет фосфор в связи с нарушением его обратного всасывания в почках, что и приводит к развитию картины рахита.
На настоящее время известно, что развитие наследственных форм гипофосфатемического рахита обусловлено дефектами в различных генах, наиболее часто у пациентов выявляются мутации в гене PHEX. Ген PHEX локализован на Х-хромосоме и принимает участие в регуляции реабсорбции фосфора в почках (Phosphate regulating gene with Homology to Endopeptidases located on the X chromosome, MIM 300550). По данным зарубежных исследований, распространенность Х-сцепленного доминантного гипофосфатемического рахита [X-linked hypophosphatemia (XLH), MIM 307800] в результате дефектов гена PHEX составляет 1 на 20 000 новорожденных. Другие формы гипофосфатемического рахита (аутосомно-доминантный; аутосомно-рецессивный; Х-сцепленный рецессивный) встречаются редко, и распространенность их неизвестна.
Пациент Е. наблюдается в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с возраста 5 лет.
Девочка была рождена от нормально протекавшей беременности, в срок, с нормальными показателями массы тела и роста (50 см, 3100 г, оценка состояния при рождении по шкале Апгар - 8-9 баллов). На первом году жизни у ребенка имелась диффузная мышечная гипотония. Деформаций скелета у родителей и близких родственников пациента не было.
В возрасте 1 года 5 мес девочка начала самостоятельно ходить, однако походка была по типу утиной. К 2 годам сформировалась варусная деформация ног, которая в последующем прогрессировала. При обследовании по месту жительства было выявлено повышение активности ЩФ до 1950 ЕД/л (норма - 186-352 ЕД/л), уровень кальция и фосфора в крови не исследовался. По данным рентгенологического исследования были выявлены расширение и неоднородность зон метафизов обеих локтевых костей. Ребенку был поставлен диагноз «алиментарный рахит» и назначен витамин Da. На фоне проводимой терапии деформации ног прогрессировали, с 3 лет отметилась задержка роста. Ребенок находился под наблюдением педиатра, ортопеда и генетика с диагнозом «алиментарный рахит. Хондродисплазия (?)».
С 3,5 лет у ребенка появился частый кариес, в 3,8 года выпало два молочных зуба по причине прикорневых абсцессов. При длительной ходьбе девочка предъявляла жалобы на боль в ногах, ребенок не мог длительно ходить и бегать, предпочитая малоподвижные игры.
В связи с отсутствием положительного результата на фоне терапии препаратами витамина Da и усугублением рахитических деформаций скелета пациентка была госпитализирована в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» в возрасте 5 лет. При осмотре: рост - 90,7 см (-4,38 SD), масса тела - 14 кг (+1,5 SD), скорость роста составила 2,47 см в год (-3,88 SD). Обращали на себя внимание выраженная О-образная деформация нижних конечностей (расстояние между медиальными мыщелками бедренных костей - 19 см), диспропорциональное телосложение за счет укорочения нижнего сегмента, рахитические «браслетки» в области запястий, долихоцефалическая форма черепа и сколиоз (рис. 8.21).
По результатам проведенного обследования были выявлены гипофосфатемия (фосфор в сыворотке - 0,67 ммоль/л), гиперфосфатурия (TRP - 71%, TmP/GFR - 0,47 ммоль/л), ВГПТ (ПТГ - 83 пг/мл), нормокальциемия (кальций общий - 2,53 ммоль/л, кальций ионизированный - 1,17 ммоль/л). По данным рентгенографии определялся характерный признак рахита - размытость зон метафизов локтевых и лучевых костей с бокаловидными вдавлениями. Аналогичная рентгенологическая картина была выявлена при исследовании костей нижних конечностей.
По совокупности полученных результатов, а также анамнеза заболевания ребенку был поставлен диагноз «гипофосфатемический рахит». Молекулярно-генетическое исследование выявило наличие мутации c.58C>T p.R20X гена PHEX, на основании чего окончательный диагноз звучал как Х-сцепленный доминантный гипофосфатемический рахит.
Ребенку была назначена терапия препаратом фосфорного буфера (стартовая доза - из расчета 40 мг/кг в сутки по элементарному фосфору) в сочетании с альфакальцидолом (стартовая доза - 0,5 мкг/сут).
Дискутабельным остается вопрос об оперативной коррекции деформации ног при гипофосфатемическом рахите, а именно о возрасте и виде вмешательства.
Рис. 8.21. Пациентка Е., 5 лет
Рис. 8.22. Рентгенограмма костей нижних конечностей, временный эпифизиодез
Известно, что проведение корригирующих остеотомий в раннем детском возрасте на открытых зонах роста имеет до 100% риск рецидива деформаций. Однако, учитывая выраженную деформацию ног у данной пациентки, совместно с детскими травматологами- ортопедами было принято решение о проведении временного эпифизиодеза 8-образными пластинами на зоны роста костей нижних конечностей (рис. 8.22). Данный способ коррекции является менее травматичным, применим на открытых зонах роста и рекомендован по результатам большинства зарубежных исследований.
На фоне терапии препаратами фосфора и альфакальцидола у пациентки увеличилась физическая активность, скорость роста составляла в среднем 5,3 см в год, что соответствовало возрастной норме. Спустя 8 мес от временного эпифизиодеза наблюдалась умеренно выраженная положительная динамика - деформации ног незначительно уменьшились, однако окончательный вывод об эффективности проводимой терапии можно будет сделать через 5-7 лет.