О.В. Логвинова, Н.В. Мазурина, Е.А. Трошина, К.А. Комшилова
В основе терапии ожирения любой степени лежат коррекция рациона питания, модификация физической активности пациента и поведенческая терапия. Однако вышеперечисленных методов не всегда достаточно для изменения стереотипа питания, коррекции имеющихся нарушений в пищевом поведении, достижения клинически значимого снижения массы тела и удержания полученного результата. Все это диктует необходимость применения фармакотерапии ожирения. К сожалению, в настоящее время выбор препаратов для терапии данного заболевания невелик, кроме того, имеющиеся у пациента сопутствующие заболевания могут являться противопоказаниями к назначению конкретного препарата и ограничивать выбор медикаментозной терапии. В 2016 г. в Российской Федерации был зарегистрирован новый препарат для лечения ожирения - лираглутид в суточной дозе 3,0 мг. Ниже приводится клиническое наблюдение пациента с ожирением, получавшего терапию данным препаратом.
Ожирение - одно из самых распространенных метаболических заболеваний в мире [1]. Задачами, на которые направлена фармакотерапия ожирения, являются достижение клинически значимого снижения массы тела (не менее 5% исходной массы тела), коррекция сопутствующих метаболических нарушений, повышение приверженности больных терапии, а также, учитывая хронический характер течения ожирения, предотвращение рецидивов заболевания. В Российской Федерации в настоящее время зарегистрировано 3 препарата для лечения ожирения: ингибитор желудочно-кишечных липаз орлистат, ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина сибутрамин и агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 типа (ПП1-1) лираглутид в дозе 3 мг.
Лираглутид на 97% гомологичен аминокислотной последовательности эндогенного человеческого ГПП-1, который является физиологическим регулятором аппетита и потребления пищи. В отличие от эндогенного ГПП-1, период полураспада которого составляет 1 -2 мин, лираглутид устойчив к воздействию ферментов, вызывающих деградацию ГПП-1: его период полувыведения после подкожной инъекции равен 13 ч, что позволяет использовать препарат 1 раз в сутки. В ряде исследований продемонстрировано, что у человека ГПП-1 модулирует работу нейронных путей, участвующих в энергетическом гомеостазе, таким образом, являясь не только инкретином, но и ней-ропептидом [2, 3]. В исследованиях на животных ГПП-1 напрямую стимулировал ПОМК/КАРТ-нейроны и косвенно через ГАМК-зависимую сигнализацию ингибировал активность нейронов, экспрессирующих нейропептид Y и агутиподобный белок. Эти данные могут свидетельствовать о том, что рецепторы ПП1-1 на ПОМК/ КАРТ-нейронах имеют значение для снижения массы тела, индуцируемого лираглутидом [4].
Путем иммуногистохимического анализа О. Farr и соавт. идентифицировали рецепторы ГПП-1 в ядрах гипоталамуса, продолговатом мозге, области самого заднего поля ромбовидной ямки и теменной коры головного мозга человека. Задняя теменная кора получает информацию от трех сенсорных систем, которые играют роль в определении положения тела и объектов в пространстве: зрительной, слуховой и соматосенсорной, и может быть активирована с помощью важных или очень желаемых стимулов, например, таких как вкусная пища. При проведении функциональной магнитно-резонансной томографии и последующем анализе результатов у пациентов, получающих лечение агонистом рецепторов ГПП-1 лираглутидом, отмечено снижение активации теменной коры в ответ на изображения наиболее привлекательной пищи [5]. Кроме того, лираглутид регулирует аппетит путем замедления опорожнения желудка, таким образом усиливая чувство его наполнения. На фоне терапии лираглутидом уменьшение массы тела происходит преимущественно за счет снижения массы жировой ткани, что достигается благодаря уменьшению потребления пищи. При этом лираглутид не увеличивает 24-часовой расход энергии [4].
Также лираглутид в суточной дозе 3,0 мг способствует улучшению показателей углеводного обмена (ранее лираглутид в суточной дозе 1,2 и 1,8 мг (препарат Виктоза) был зарегистрирован в 2009 г. в Европе для лечения СД 2 типа), что достигается путем стимуляции секреции инсулина и снижения повышенной секреции глюкагона глюкозозависимым образом [6].
В долгосрочных клинических исследованиях применение 3,0 мг лираглутида в сутки у пациентов с избыточной массой тела или ожирением в сочетании с низкокалорийной диетой и усиленной физической активностью приводило к значительному снижению массы тела [7, 8]. Так,
по данным Xavier Pi-Sunyer и соавт., в 56-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 3731 пациента с ожирением или избыточной массой тела в сочетании с дислипидемией и/или артериальной гипертонией без СД 2 типа, на 56-й неделе среднее снижение массы тела в группе, получающей лираглутид 3 мг, составило 8,4±7,3 кг, в группе плацебо - 2,8±6,5 кг. В общей сложности 63,2% пациентов в группе лираглутида 3 мг по сравнению с 27,1% в группе плацебо потеряли более 5% исходной массы тела, 33,1% против 10,6% - более 10% исходной массы тела, 14,4% против 3,5% - более 15% исходной массы тела [9]. Далее представлено клиническое наблюдение пациента с первичным ожирением, получавшего терапию лираглутидом в суточной дозе 3,0 мг.
Пациент М., 44 лет, обратился в клинико-диагностическое отделение ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с жалобами на избыточную массу тела, повышенный аппетит, тягу к углеводам во второй половине дня и ночные часы.
Из анамнеза известно, что увеличение массы тела отметил около 10 лет назад, оно имело постепенный прогрессирующий характер. Минимальная масса тела с 18-летнего возраста - 75 кг, максимальная - на данный момент - 109 кг. В анамнезе были попытки снижения веса путем соблюдения низкокалорийных диет с положительным эффектом - минус 10 кг за 6 месяцев, однако далее пациент прекращал соблюдать ограничения по калорийности и количеству жиров в рационе, в связи с чем удерживать достигнутый результат не удавалось.
Впоследствии имел место обратный набор веса на фоне восстановления привычного рациона и режима питания. Два года назад эндокринологом по месту жительства был назначен сибутрамин* ® в дозе 10 мг в сутки, на фоне приема которого в течение первого месяца отмечено снижение массы тела на 2,5 кг, однако при визите к эндокринологу через 1 мес от начала терапии дважды при повторном измерении было зарегистрировано повышение артериального давления (АД) до значений 145/95 мм рт. ст., в связи с чем препарат был отменен. Из наследственного анамнеза известно, что у матери и бабушки имелось ожирение, у отца - гипертоническая болезнь. На момент консультации пациент не принимал никаких лекарственных препаратов и биологически активных добавок.
При опросе выяснено, что физическая активность снижена, режим питания: 3 основных приема пищи и 1-2 дополнительных в вечернее время, преимущественно состоящих из быстро усваиваемых углеводов. Последний прием пищи - в 23-24 ч; пищевые пристрастия - сладости, сладкие газированные напитки. Суточная калорийность рациона - 3200 ккал.
При осмотре пациент повышенного питания, ПЖК распределена преимущественно по абдоминальному типу. На коже живота бледно-розовые стрии. Рост - 176 см, масса тела - 109 кг, ИМТ - 35,27 кг/м2, что соответствовало ожирению 2-й степени. Окружность талии была равна 104 см, что подтверждало наличие висцерального ожирения. АД 130/80 мм рт. ст., пульс ритмичный с частотой 80 ударов в минуту, при аускультации тоны сердца приглушены, ритмичны, патологические шумы не выслушиваются. При аускультации легких - дыхание везикулярное. Щитовидная железа расположена в типичном месте, при пальпации не увеличена, безболезненная, плотной консистенции, однородной структуры, пальпаторно узловые образования не определялись.
По данным лабораторного обследования: в общем анализе крови клинически значимых изменений не было, в биохимическом анализе крови: уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), мочевины, креатинина, общего билирубина, натрия, калия и общего кальция - в пределах референсного диапазона. Нарушений углеводного обмена в ходе обследования не выявлено: уровень глюкозы венозной плазмы натощак составлял 5,54 ммоль/л (норма-3,1-6,1 ммоль/л), гликированного гемоглобина - 5,4% (норма - 4,8-6,0%), уровень глюкозы на 120-й минуте перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) с 75 г безводной глюкозы - 7,0 ммоль/л. Отмечалось незначительное повышение уровня общего холестерина до 5,35 ммоль/л (норма - 3,3-5,2 ммоль/л), при этом остальные показатели липидного профиля находились в пределах референсного диапазона: уровень холестерина ЛПНП - 2,91 ммоль/л (норма - 1,1-3,0 ммоль/л), холестерина ЛПВП - 0,91 ммоль/л (норма - 0,9-2,6 ммоль/л), триглицеридов - 0,71 ммоль/л (норма - 0,1-1,7 ммоль/л). Впервые выявлено повышение уровня мочевой кислоты до 485,2 мкмоль/л (норма - 202-416 мкмоль/л). По данным гормонального исследования крови нарушений выявлено не было: уровень инсулина натощак составлял 20,88 мкЕ/мл (норма - 2,3-26,4 мкЕ/мл), ТТГ - 0,5 мМЕ/л (норма - 0,25-3,5 мМЕ/л), свободного Т4 - 16,0 пмоль/л (норма - 9-20 пмоль/л), кортизола крови утром в ходе ночного подавляющего теста с 1,0 мг дексаметазона - 28,0 нмоль/л (отрезная точка - 50 нмоль/л). Таким образом, гипотиреоз и эндогенный гиперкортицизм как возможные причины вторичного ожирения были исключены. Уровень общего тестостерона находился на нижней границе референсного диапазона и составлял 12,5 нмоль/л (норма - 11-33,5 нмоль/л).
При УЗИ органов брюшной полости выявлены эхографические признаки неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), при УЗИ щитовидной железы патологических изменений выявлено не было.
Ранее у пациента не отмечалось тяжелой депрессии или суицидального поведения. Учитывая планируемую фармакотерапию ожирения, проведено анкетирование по валидизированным опросникам для оценки типа пищевого поведения (ПП) [опросник «Типы нарушения пищевого поведения» (DEBQ)] и выявления скрытых депрессий (шкала депрессии Бека). Оценка ПП показала наличие эмоциогенного типа нарушения ПП, при котором стимулом к приему пищи становится не голод, а эмоциональный дискомфорт [10]. По данным опросника для выявления скрытых депрессий был получен суммарный балл 15, что соответствует легкой депрессии или субдепрессии.
Выявленные у пациента метаболические нарушения (дислипидемия, гиперурикемия, низконормальный уровень тестостерона) были расценены как вторичные по отношению к ожирению. В этой связи было решено в качестве основной задачи лечения выбрать именно снижение массы тела.
На этапе подбора фармакотерапии важно исключить противопоказания к планируемому для использования препарату. Так, в данной ситуации назначение сибутрамина не рассматривалось в связи с проявлением побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы в ходе его предшествующего использования. В ходе обследования были исключены возможные стандартные (согласно инструкции) противопоказания к назначению лираглутида 3,0 мг. Также необходимо отметить, что на момент обследования и подбора лечения пациент не получал других препаратов для коррекции массы тела. Все вышеперечисленное позволило выбрать лираглутид 3,0 мг в качестве терапии ожирения у данного пациента в сочетании с комплексом немедикаментозных мероприятий: ведение дневника питания, уменьшение суточной калорийности рациона до 2000 ккал с ограничением продуктов, богатых пуринами, уменьшением доли жиров до 30% суточной калорийности, интенсификация физической активности с прохождением ежедневно не менее 10 тысяч шагов, а также двухразовые аэробные тренировки длительностью не менее 40 мин.
Инъекции препарата осуществлялись пациентом в утренние часы самостоятельно подкожно. Техника инъекций была проконтролирована и являлась верной. Терапия была начата согласно инструкции препарата с дозы 0,6 мг в сутки с последующей эскалацией на 0,6 мг еженедельно. На дозировке 1,8 мг пациент отмечал тошноту по утрам (без рвоты), она была слабовыраженной и транзиторной (в течение нескольких дней), отмена препарата не требовалась. Побочных эффектов, таких как аллергические реакции, реакции в месте введения препарата, гипогликемические состояния, нарушения со стороны ЖКТ, тахикардия и каких-либо других нежелательных реакций на фоне терапии лираглутидом у данного пациента отмечено не было.
Через 12 нед терапии лираглутидом в суточной дозе 3,0 мг было проведено контрольное обследование. Было отмечено снижение массы тела со 109 до 97 кг (-12 кг, или 11% от исходной массы тела), таким образом, ИМТ составлял 31,39 кг/м2, что соответствовало снижению степени ожирения до первой. Окружность талии уменьшилась до 93 см и, согласно классификации ВОЗ 1997 года, соответствовала нормальным значениям. АД при двукратном контроле - 125/80 мм рт. ст., пульс ритмичный с частотой 76 ударов в минуту.
По данным лабораторного обследования, уровень АСТ, АЛТ, общего билирубина, мочевины, креатинина находился в пределах референсного диапазона. На фоне достигнутого снижения массы тела нормализовался уровень общего холестерина до референсных значений - 4,9 ммоль/л (норма - 3,3-5,2 ммоль/л), клинически значимых изменений остальных показателей липидного спектра не отмечалось. Уровень мочевой кислоты достиг нормальных значений - 398 мкмоль/л (норма - 202-416 мкмоль/л). Наблюдалось снижение уровня инсулина натощак до 9,0 мкЕ/мл (норма - 2,3-26,4 мкЕ/мл) и повышение уровня общего тестостерона до 17,4 нмоль/л (норма - 11-33,5 нмоль/л).
При повторном анкетировании пациента по итогам опросника «Типы нарушения пищевого поведения» (DEBQ) нарушения ПП отсутствовали, по шкале депрессии Бека суммарный балл снизился до 11.
Согласно инструкции по применению препарата, использование лираглутида в качестве фармакотерапии ожирения необходимо прекратить, если после 12 нед применения в дозе 3,0 мг в сутки потеря в массе тела составила менее 5% от исходного значения. Снижение массы тела у представленного пациента составило 11%, что свидетельствовало об эффективности терапии и клинической значимости достигнутого эффекта, кроме того, отмечалась положительная динамика показателей липидного, углеводного, пуринового обмена и показателей гормонального анализа крови. Учитывая хорошую переносимость препарата и необходимость дальнейшего снижения массы тела (ИМТ составлял 31,9 кг/м2, что соответствовало ожирению 1-й степени), было решено продолжить терапию лираглутидом в суточной дозе 3,0 мг еще на 3 мес.
Данный клинический случай иллюстрирует не только возможность, но и необходимость применения фармакотерапии ожирения, которая способствует как снижению массы тела, так и закреплению надлежащих пищевых привычек и более толерантной реакции на количественные и качественные ограничения в рационе. У пациентов молодого и среднего возраста снижение массы тела, достигаемое при назначении фармакотерапии, как правило, является достаточным для нормализации показателей липидного, углеводного и пуринового обмена, что позволяет избежать назначения целого ряда препаратов. Длительность лечения ожирения лираглутидом 3,0 мг при необходимости может пролонгироваться до 3 лет, что позволяет не только закрепить полученный результат, но и снижает риск развития СД2 у пациентов, имеющих нарушения углеводного обмена.
Список литературы
1. Ожирение / Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М.: Медицинское информационное агентство, 2004. [Obesity. Ed by Dedov Mel'nichenko G.A. Moscow: Medicinskoe informacionnoe agentstvo; 2004. (In Russ).]
2. Sisley S., Gutierrez-Aguilar R., Scott M. et al. Neuronal GLP1R mediates liraglutide's anorectic but not glucose-lowering effect // J. Clin. Invest. 2014. Vol. 124. P. 2456-2463. doi: 10.1172/JCI72434
3. Lutter M., Bahl E., Hannah C. et al. Novel and ultra-rare damaging variants in neuropeptide signaling are associated with disordered eating behaviors // PLoS One. 2017. Vol. 12. N. 8. P. e0181556. doi: 10.1371/journal.pone.0181556
4. Mancini M.C., de Melo M.E. The burden of obesity in the current world and the new treatments available: focus on liraglutide 3.0 mg // Diabetol. Metab. Syndr. 2017. Vol. 9. N. 1. P. 44. doi: 10.1186/s13098-017-0242-0
5. Farr O.M., Sofopoulos M., Tsoukas M.A. et al. GLP-1 receptors exist in the parietal cortex, hypothalamus and medulla of human brains and the GLP-1 analogue liraglutide alters brain activity related to highly desirable food cues in individuals with diabetes: a crossover, randomised, placebo- controlled // Diabetologia. 2016. Vol. 59. P. 954-965. doi: 10.1007/s00125-016-3874-y
6. Blonde L., Russell-Jones D. The safety and efficacy of liraglutide with or without oral antidiabetic drug therapy in type 2 diabetes: an overview of the LEAD 1-5 studies // Diabetes Obes. Metab. 2009. Vol. 11. Suppl 3. P. 26-34. doi: 10.1111/j.1463-1326.2009.01075.x.
7. Astrup A., Rossner S., Van Gaal L. et al. Effects of liraglutide in the treatment of obesity: a randomised, double-blind, placebo controlled study // Lancet. 2009. Vol. 374. P. 1606-1616. doi: 10.1016/S0140-6736(09)61375-1.
8. Davies M.J., Bergenstal R., Bode B. et al. Efficacy of liraglutide for weight loss among patients with type 2 diabetes: the SCALE diabetes randomized clinical trial // JAMA. 2015. Vol. 314. P. 687699. doi: 10.1001/jama.2015.9676.
9. Pi-Sunyer X., Astrup A., Fujioka K. et al. A randomized, controlled trial of 3.0 mg of liraglutide in weight management // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373. N. 1. P. 11-22. doi: 10.1056/NEJMoa1411892
10. Вознесенская Т.Г. Расстройства пищевого поведения при ожирении и их коррекция // Ожирение и метаболизм. 2004. № 2. C. 2-6. [Voznesenskaya T.G. Obesity and metabolism. 2004. N. 2. P. 2-6. (In Russ).]