II.1. Факторы риска развития пищевой аллергии
Выявление факторов риска развития пищевой аллергии являются главными ориентирами в изучении особенностей формирования болезни. В настоящее время считается общепринятым факт, что одним из основных факторов риска развития пищевой аллергии является генетически обусловленная способность организма запускать иммунопатологические механизмы развития аллергии, в частности IgE-опосредованные реакции. [11, 23]. Есть данные, что примерно у половины больных, страдающих пищевой аллергией, либо имеется какое-нибудь аллергическое заболевание в анамнезе (поллиноз, атопическая бронхиальная астма), либо этими заболеваниями болеют их ближайшие родственники (родители, братья, бабушки). Считается, что предрасположенность к атопии контролируется определенными генами, каждый из которых кодирует возможность реализации конкретного признака атопии. Гены атопического генотипа локализуются на 4, 5, 6, 7, 13 и 14 хромосомах [70]. Cookson выделяет 4 класса данных генов:
1 класс - гены, предрасполагающие к развитию атопии в целом и к гиперпродукции IgE;
2 класс - гены, влияющие на специфический IgE-ответ;
3 класс - гены, влияющие на бронхиальную гиперреактивность;
4 класс - гены, влияющие на не IgE-опосредованный ответ.
В результате происходит независимая передача данных генов потомству, причем, у каждого индивидуума отмечается различный их набор, что и определяет в дальнейшем особенности клинических проявлений болезни. Но существует мнение, что увеличение распространенности пищевой аллергии не связано с генетическими изменениями, т.к. за такое короткое время генофонд не мог сильно измениться [109]. В некоторых работах, показавших удвоение за последнее время распространенности аллергии на арахис среди детей, рассматривается вопрос о том, что окружающая среда модулирует экспрессию генов, ответственных за пищевую аллергию [154]. Таким образом, не отрицая важной роли наследственности в формировании пищевой аллергии, необходимо подчеркнуть, что реализация предрасположенности в клинические проявления болезни происходит через определенные факторы окружающей среды. К данным факторам риска относят активное и пассивное курение [124], социально-экономический статус [23], детские инфекции [31], стиль жизни [44]. Развитию заболевания способствуют также высокая антигенная нагрузка, повышенная проницаемость слизистой желудочно-кишечного тракта, нарушения в системном и местном иммунитете, изменение характера питания [159, 60].
Определенное патогенетическое влияние на формирование пищевой аллергии оказывают перинатальные факторы риска, которые в значительной мере влияют на становление иммунной системы ребенка [144, 191]. Факторы риска развития патологии подразделяются на антенатальные и постнатальные. К антенатальным факторам риска относят:
- патологии беременности, приводящие к неблагоприятным воздействиям на плод;
- заболевания матери в период беременности;
- курение матери в период беременности (в том числе пассивное);
- нерациональное питание беременной (употребление продуктов, содержащих большое количество трофоаллергенов или длительное соблюдение гипоаллергенной диеты) [114]. Активно дискутируется вопрос о роли поступления антител в организм ребенка во внутриутробном периоде и через женское молоко. Во многих работах есть указания на развитие аллергии к белкам коровьего молока у детей на естественном вскармливании, связанного с чрезмерным употреблением матерью молока и молочных продуктов во время беременности и, особенно, в период лактационного периода [9, 174]. Так Е.И. Капранова [18] в своих исследованиях показала, что материнское молоко полностью лишено антигенных свойств, и сенсибилизировать ребенка могут только аллергены из пищевого рациона матери. С другой стороны, нет данных об исследованиях, достоверно доказывающих, что коррекция диеты матери во время беременности и кормления предотвращает развитие пищевой аллергии. В то же время Американская Академия Педиатрии рекомендует матерям из группы риска с целью профилактики развития пищевой аллергии не употреблять продукты, являющиеся для матери аллергенами (American Academy of Pediatrics Committee on Nutrition, 2000).
К постнатальным факторам риска относят:
- Патологические роды, приводящие к различным нарушениям адаптационных возможностей ребенка. Так, R.Zeiger в своих работах отмечает, что при затяжных осложненных родах риск развития атопии у новорожденного увеличивается [200]. Это связывается с ростом опасности сенсибилизации плода от матери и высокой вероятностью развития респираторных осложнений, что само по себе является факторам риска.
- Продолжительность естественного вскармливания и возраст ребенка при первом контакте с аллергеном. Возникновению аллергии к белкам коровьего молока способствует ранний перевод ребенка на смешанное или искусственное вскармливание с использованием различных молочных смесей, необоснованно раннее (с 2-3 месяцев) назначение молочных каш [22]. Особенно высок риск развития атопических заболеваний у детей в возрасте от 3 до 6 месяцев. В этот период имеет смысл отказаться от смесей на основе сои или коровьего молока в пользу гидролизованных смесей, если грудное вскармливание невозможно [8].
По данным нашего исследования 68,2% обследованных детей имели наследственную предрасположенность к аллергическим заболеваниям у близких родственников. Изучение факторов риска развития пищевой аллергии выявило некоторые их различия у детей раннего и старшего возраста. Так, у детей раннего возраста на возможность развития аллергических реакций на пищевые продукты оказывают влияние, прежде всего, отягощенная наследственность (77,8%), состояние гуморального звена иммунитета (транзиторная гипогаммаглобулинемия определена у 61% детей), нерациональное питание (44%) - ранний перевод на искусственное вскармливание, раннее введение прикормов. На формирование пищевой аллергии у детей старшего возраста огромное влияние оказывает предшествующая пыльцевая сенсибилизация (79%) за счет сходства антигенных структур между пищевыми и пыльцевыми аллергенами и нерациональное питание (42%) - употребление в питании консервантов, пищевых красителей, продуктов - гистаминолибераторов (шоколада, цитрусовых, специй, копченостей и т.д).
II.2. Аллергены наиболее распространенных пищевых продуктов
Пищевые продукты содержат протеины, углеводы и липиды. Главные пищевые антигены - это водорастворимые гликопротеины, имеющие молекулярный вес в пределах 10-60 kD. На сегодняшний день не известны какие-либо особые биохимические или иммунологические характеристики пищевых антигенов. Сравнение первичной аминокислотной последовательности не выявило и особой модели. Эти белки устойчивы к кислотному воздействию, протеолизису и перевариванию. Процесс термической обработки пищи может изменить пространственную структуру белка, тем самым снизить аллергенность пищевого продукта. Однако многие продукты имеют термостабильные белки, которые не разрушаются при термической обработке. Считается, что аллергены молока, яиц, рыбы, орех являются термостабильными, аллергены сои, сельдерея, злаков - частично термостабильными, аллергены овощей и фруктов - термолабильными. Овощи, фрукты, орехи выступают самыми важными аллергенами при пищевой аллергии. Причем эти пищевые продукты содержат протеины, которые проявляют собой гомологичные молекулярные детерминанты с аэрогенными аллергенами. Научные данные говорят о том, что примерно с 4-6 лет жизни сенсибилизация на фрукты и овощи первично происходит не энтерально. Как правило, больные пищевой аллергией предварительно имеют респираторную сенсибилизацию (с различной степенью выраженности клинических симптомов). Эта сенсибилизация к респираторным аллергенам, возможно, и нарушает оральную толерантность к пищевым продуктам. Например, несколько лет назад аллергические реакции на каштаны или авокадо были неизвестны, но с увеличением числа сенсибилизированных лиц к латексу, эти виды пищевой аллергии перестали быть редкостью.
После детального изучения молекулярной характеристики аллергенов пыльцы растений и пищевых продуктов было выяснено, что перекрестные реакции являются ответственными более чем за 80% случаев пищевой аллергии у детей и взрослых. Особенно если тщательно выявлять орально-аллергический синдром, который до настоящего времени считается безобидным проявлением аллергии и часто вообще не принимается во внимание.
Наиболее частыми аллергенами для детей являются: коровье молоко, яйца, орехи, соя, пшеница, рыба; а для взрослых - овощи и фрукты, орехи, рыба, продукты моря, специи [102].
Коровье молоко содержит более чем 25 различных протеинов, которые могут действовать как полноценные антигены для человека, но только 4-5 из них обладают сильными антигенными свойствами. Аллергены белков коровьего молока можно разделить на две большие группы: казеин (80% от общей массы белка) и сывороточные белки (20%). Казеин существует в связанном состоянии с фосфатом кальция в виде водных сферических мицелл, которые дают молоку молочно-белое окрашивание [55]. Для развития пищевой аллергии особое значение имеют: β-лактоглобулин, чувствительность к которому определяется у 60 - 70% пациентов, чувствительных к белкам коровьего молока, казеин (60%), а-лактальбумин (50%), бычий сывороточный альбумин (43-50%) и лактоферрин (35%). Существует три формы казеина, различающиеся по содержанию фосфора: а, β и у. Белки коровьего молока отличаются друг от друга термоустойчивостью. Наиболее термолабильными являются бычий сывороточный альбумин и β-казеин, в то время как β- лактоглобулин и а-лактальбумин более термостабильные: а-лактальбумин разрушается при температуре выше 70оС, β-лактоглобулин разрушается частично, а а- и у-казеин являются термоустойчивыми белками. Большинство детей с аллергией к коровьему молоку имеют сенсибилизацию к нескольким белкам [55].
Werfel и др. сообщили о том, что 6 из 62 (9%) детей, страдающих сенсибилизацией к белкам коровьего молока, имеют аллергические реакции к белкам говядины. В то же самое время половина из них не реагируют на термически хорошо обработанное мясо. Это говорит о том, что толерантность к говядине у этих пациентов обеспечивается разрушением термически нестойкого бычьего сывороточного альбумина и бычьего гаммаглобулина, которые встречаются как в молоке, так и в говядине. Молоко содержит большое количество термостабильных аллергенов в связи с чем термическая обработка молока не дает возможности включения его в диету пациентов с сенсибилизацией к белкам коровьего молока [55].
Аллергические реакции на коровье молоко могут развиваться к одному или нескольким белкам по разным иммунологическим механизмам. В настоящее время доказаны I, II, IV типы аллергических реакций на белки коровьего молока [1].
Мясо животных. Главными аллергенами считаются: сывороточный альбумин и гаммаглобулин. Аллергия на мясо встречается относительно редко, т.к. аллергенный потенциал белков часто теряется при термической обработке продукта. Причиной аллергических реакций на мясо часто являются перекрестные реакции. Например, «свино-кошачий» синдром является результатом перекрестной аллергии между эпителием кошки и мясом свинины, а «птице-яичный синдром» - между эпидермисом птиц и куриных яиц. Также ферменты (при непродолжительном приготовлении мяса) или остатки антибиотиков могут быть причиной развития тяжелых реакций [189]. Аллергические реакции могут наблюдаться при употреблении колбас. При этом способ приготовления колбасы (сырая, вареная, горячего копчения) имеет значение для развития реакции. Белки, денатурированные при высокой температуре, чаще всего организмом хорошо усваиваются. Аллергия при употреблении колбас чаще всего развивается на добавленные в них примеси (молочный белок, приправы, орехи и т.д.), консерванты и красители.
Куриное яйцо содержит не менее 20 различных белков, но только 4 или 5 из них являются аллергенами, хотя не исключено, что и другие белки у отдельных индивидуумов могут вызывать образование IgE-антител [104]. Белок куриного яйца более аллергенен, чем яичный желток, но IgE- антитела могут вырабатываться и на последний. В процессе приготовления пищи полное отделение белка от желтка проблематично. Учитывая то, что желток, как правило, содержит какое-то количество белка куриного яйца аллергические реакции могут быть связаны не с желтком, а с овомукоидом, овальбумином, овомуцином и овотрансферином, содержащихся в белке куриного яйца. Исследования J.Bemhisel-Broadbent и Sampson показали, что овомукоид (Gal d III) более антигенен и аллергенен чем овальбумин (Gal d I) у детей с аллергическими реакциями к яйцу. Аллергенность овомукоида обеспечивается его термо- и кислотоустойчивостью, его высокой способностью к гликолизу (20-25%) и его тремя отдельными доменами, каждый из которых связан бисульфидными мостиками [127].
Молекулярная масса аллергенов птиц находится в диапазонах 21-30 и 67-70 kD. Отмечены перекрестные реакции между белками всех разновидностей птиц [150]. Однако, большинство людей, страдающих аллергией к куриным яйцам, переносят мясо курицы.
Злаки. К злакам, употребляемым человеком в пищу, относятся пшеница, рожь, ячмень, овес. Мука злаков состоит из глютена, альбуминов, глобулинов и крахмала. Для зерновых культур главными антигенами являются альбумины и глобулины. Полагают, что астму вызывают альбумины, а пищевую аллергию глобулины. Проходя через желудок, белки злаковых культур подвергаются действию пепсина и трипсина в двенадцатиперстной кишке, таким образом, на орган- "мишень" действует белок, называемый «пепсин-трипсин переваренный глютен». Из «пепсин-трипсин переваренного глютена» получено три фракции А, В и С, а из фракции В получено три белка: В1, В2 и В3, молекулярная масса В фракции составляет 8 кД. Токсическими для слизистой оболочки тонкой кишки оказались В и С фракции.
Пшеница может быть причиной развития различных заболеваний, таких как атопический дерматит, гастроинтестинальная пищевая аллергия, бронхиальная астма, транзиторная глютеновая энтеропатия, дерматит Дюринга [41]. Причиной целиакии является непереносимость альфа-глиадина. Белок пшеницы по антигенным свойствам очень близок к другим продуктам злакового происхождения. В экстракте пшеничной муки обнаруживается 40 антигенов, способных вызвать образование антител.
Из глиадина получено четыре группы белков: а, β, у и ω-протеины. а-фракция состоит из 6-8 компонентов, а остальные только из 3-4. Молекулярная масса а-фракции 30 кД, а ω- 6 кД. Белки злаков содержат большое количество глютамина и пролина. В 1984 году определена аминокислотная последовательность а-глиадина. Исследования данного белка показало, что он ответственен в большей степени за симптомы атрофии слизистой оболочки кишечника с последующей мальабсорбцией. Кроме того, обнаружено непосредственное токсичное действие а-глиадина для эпителия кишки. Токсичность оценивалась по развитию клинических симптомов глютеновой энтеропатии или по тесту с d-ксилозой, как косвенному признаку токсичности. При исследовании in vitro установлена токсичность всех четырех групп белков для слизистой оболочки тощей кишки, однако более токсичен а-белок и менее токсичен ω-протеин. Так же известно, что другие составные части белка пшеницы (например, тионины) индуцируют повышенную проницаемость мембраны эукариоидных клеток. В результате происходит освобождение воспалительных медиаторов из тучных клеток, которые в большом количестве расположены в слизистых оболочках желудочно-кишечного тракта и респираторной системы [66]. В этом отношении тионины действуют схоже с меллитином (составная часть пчелиного яда). Кроме того, низкомолекулярный аллерген пшеницы (15кД) является ингибитором а-амилазы. Так же пшеница может выступать как либератор гистамина, вызывая псевдоаллергические реакции.
Рожь. Главные аллергены ржаной муки имеют молекулярную массу 35 и 14 кД. Аллерген ржаной муки с молекулярным весом 14 кД индуцировал in vitro значительное усиление экспрессии СД23 на лимфоцитах больных аллергией к злакам. Перекрестные реакции между зерновыми и пыльцой трав встречаются довольно часто. Кроме того, именно с аллергическими реакциями на злаки может быть связана непереносимость алкогольных напитков, приготовленных с использованием злаковых культур (водка и виски).
Гречиха может давать перекрестные реакции с рисом и даже с совсем неожиданными продуктами, такими как картофель, арахис, а также с ядом пчелы [115].
Бобовые. J. Bernhisel-Broadbent и Н. Sampson с помощью провокационных проб, проведенных двойным слепым методом, у 69 детей с положительными кожными пробами к одной или нескольким бобовым культурам установили наличие аллергических реакций у 41 ребенка (59,4%). Только у 4,8% (2 из 41) аллергические реакции выявлены более чем к одному виду аллергенов. Оба эти ребенка в анамнезе имели анафилактические реакции на арахис и бобы сои. После двух лет элиминационной диеты аллергические реакции к сое не наблюдались, а к арахису оставались прежними. Редкость клинических проявлений перекрестных реакций к бобовым (появление симптомов после употребления в пищу) коренным образом отличается и от частоты перекрестных иммунологических реакций, определяемых in vitro в сыворотке у тех же самых пациентов. Иммунологические исследования и кожные пробы обнаруживают значительно большую частоту клинической непереносимости. Так по данным J. Bernhisel-Broadbent и Sampson, у 49 из 69 пациентов (71%) к двум или более видам бобов, следовательно, учитывая данные провокационных проб, 47 из 49 детей имели необоснованные ограничения в диете [55].
Соя - это широко распространенная бобовая культура, хотя в чистом виде в традиционной российской пище соевые бобы не употребляются. Но в пищевой промышленности в последние годы соевая мука входит в состав многих пищевых продуктов (колбасы, мясные полуфабрикаты, конфеты, шоколад и т.д.). Кроме того, соя широко используется для приготовления детских питательных смесей и диетического питания взрослых. Другой распространенный небелковый продукт, получаемый из сои - лецитин. Используется как эмульгатор при производстве шоколада, мучных изделий, маргарина. При его производстве очень трудно избавиться от примеси соевого белка. Поэтому, пациенты с высокой чувствительностью к сое могут реагировать на продукты, содержащие лецитин. В своем составе бобы сои содержат 16 белков с молекулярной массой от 14 до 70 кД. Все они могут быть разделены на глобулины и сывороточную фракцию, которые могут быть фракционированы ультрацентрифугированием на 4 фракции: 2S, 7S, 11S и 15S (25- 115- глобулины). Главными аллергенами сои считаются 25 термолабильных глобулинов, которые могут входить в состав кондитерских изделий или попасть в организм при вдыхании запаха сои в процессе приготовления пищи [55, 128]. В основном, IgE-связывающие компоненты относились к 75-глобулиновой фракции, остальные к 25-глобулиновой и сывороточной фракциями. В 75- фракции обнаружен белок с молекулярной массой 30 кД, он и оказался главным аллергеном (обозначен как Gly m 1B), а белки фракции 115 резко реагировали с IgE-антителами больных атопическим дерматитом. Возникновение приступов астмы к пыльце соевых бобов связано с антигенами Gly m 1A и Gly m 1B. Важным аллергеном соевых бобов является профилин-актин-связывающий белок (Gly m 3), который широко представлен в различных растениях (в том числе в овощах и фруктах), а также в пыльце деревьев. С ним связывают часто возникающую перекрестную реактивность между ингаляционными аллергенами и пищевыми продуктами [95].
Таким образом, пищевая аллергия к сое в последние годы достаточно частое явление. У детей с пищевой аллергией к коровьему молоку часто (15%) обнаружены перекрестные реакции к сое, что, возможно, обусловлено повышенной проницаемостью кишечника у этих больных. У взрослых пищевая аллергия к сое обусловлена гомологией аллергенов сои (главным образом Gly m 3 и Gly m 4) и аллергенов пыльцы березы (Bet v1 и Bet v 2), вызывающих перекрестную реактивность.
Орехи. Аллергия к орехам - это главным образом пожизненная сенсибилизация, сопряженная с тяжелыми, угрожающими жизни реакциями, возникающими даже при их случайном употреблении в пищу в мизерных количествах. В действительности орехи - это та пища, которая часто ассоциируется с фатальной пищевой анафилаксией [197]. Белки орехов разделены на альбумины (водорастворимые) и глобулины (солерастворимые).
Продукты арахиса способны вызывать аллергию, как у детей, так и у взрослых. Sachs с коллегами считают, что главными аллергенами арахиса являются два сильных термостабильных антигена Arah 1 (63,5 кД) и Arah 2 (17 кД), которые идентифицированы Burks и сотрудниками. Популяция Т- клеток, специфичных для аллергена арахиса, рестриктирована Vβ2 рецептором у большинства больных аллергией к данному белку. Arah 1 и Arah 2 встречаются в сладостях и соусах, присутствуют в арахисовом масле и возможно в растительном. Bock по результатам провокационных проб, проведенных двойным слепым методом, сообщил о том, что из 14 детей с непереносимостью орехов аллергические реакции на различные виды орехов распределились следующим образом: на грецкий орех - у 7 (50%), на кешью - у 6 (42,8%), на пекан - у 3 (21,4%), на фисташки- у 2 (14,2%) и на фундук - у 1 (7,1%). Один пациент реагировал на пять видов орехов, один на два и 12 пациентов только на один. Однако надо всегда помнить о том, что аллергические реакции на орехи, как правило, пожизненные и тяжелые, в связи с чем, исключение всех их из диеты оправдано [64].
Рыба является одним из главных аллергенов, способных вызывать аллергические реакции по немедленному типу. Аллергические реакции к белкам рыбы, у большинства чувствительных к ней лиц, могут развиваться при участии белков с молекулярной массой от 13кД. Такую массу имеет, например, антиген трески Gad c 1 и его аналоги других видов рыб. Кроме того, существуют перекрестные реакции к различным видам рыб, однако, в 1996 году J. M Kelso и др. показали возможность развития аллергических реакций на белки меч- рыбы с молекулярной массой в 25 кД, в то время как к каким-либо другим видам рыб аллергических реакций у этих пациентов не обнаруживалась [116]. Антиген с различной молекулярной массой обнаружены в тунце (40 кД) и (12,5 кД) в зубатке, треске, лютианусе.
Рыба - продукт, содержащий полиненасыщенные жирные кислоты и жирорастворимые витамины. Однако белки рыбы, также как и белки коровьего молока и куриного яйца часто являются причиной гиперчувствительности немедленного типа. Рыба может быть причиной респираторной, пищевой, контактной аллергии и даже анафилактических реакций. Непереносимость рыбы встречается у детей и у взрослых с частотой 1:1000 в общей популяции. Главный и сильный аллерген трески - Cod c 1, ранее называемый М-аллергеном термостабильный, устойчивый к денатурации и перевариванию имеет гомологичное строение на 34% с карпом и хеком [42].
Аллергические реакции на рыбу могут развиваться при наличии в пище даже ничтожных количеств антигена, так, например, от пищи, приготовленной на масле, на котором ранее жарили рыбу. Считается, что с возрастом чувствительность к таким продуктам как коровье молоко, яйца, бобы сои и пшеница снижается, а к рыбе остается пожизненно. Хотя, по сообщению Kajosaari, аллергические реакции к рыбе могут с возрастом уменьшаться [113].
С тех пор, как в 1921 г. когда Prausniz и Kustner описали гиперчувствительность к рыбе по немедленному типу, установлено, что большинство аллергических реакций на нее развиваются в течение ближайших 30 минут по IgE-опосредованному механизму. Есть сообщения о том, что системные аллергические реакции на рыбу у отдельных лиц могут развиваться через несколько часов, однако у большинства они развиваются именно в течение первых 30 минут. Спектр клинических проявлений на рыбу колеблется от гастроинтестинальных симптомов до анафилактических реакций, но наиболее часто встречаются кожные и респираторные проявления аллергии. Детальное изучение клинических проявлений у 39 субъектов, чувствительных к рыбе, показало, что наиболее часто наблюдались: зуд и крапивница (69%), приступы удушья и одышка (54%), ангионевротические отеки (51%). Реже встречались: диспепсия и колики (18%), рвота и шок (8%), потеря сознания (5%). Лишь у одного пациента проявления аллергии при запахе рыбы вызывали только респираторные проявления, в то время как у других они были в виде нескольких симптомов [99]. Зарегистрированы межвидовые перекрестные реакции на рыбу, но нет перекрестных реакций с ракообразными.
Ракообразные. Кроме рыбы аллергические реакции вызывают и другие продукты моря, такие как моллюски, ракообразные. Из всех ракообразных наибольшее количество исследований приходится на креветки. T. Hoffman первый выделил и тщательно очистил два аллергена [11605]. Первый от сырой креветки, термолабильный, с молекулярной массой 20,5 кД и второй от термически обработанной креветки, термостабильный, с молекулярной массой 37 кД. Затем из разных видов креветок разными исследователями были выделены аллергены с молекулярной массой 34, 36, и 39 кД. Перекрестные реакции
зарегистрированы с другими ракообразными, включая речных и морских раков, омаров, крабов. Интересно то, что большинство из них вызывают перекрестные реакции с аллергенами экстракта плодовой мухи. Мидии, устрицы редко дают истинные аллергические реакции, чаще это псевдоаллергические реакции или отравления. Есть данные о том, что улитки могут участвовать в перекрестных реакциях с клещами. Тем не менее, межвидовые перекрестные реакции между ракообразными, рыбой и моллюсками не обнаружены [55].
Овощи и фрукты. Исследования последних лет показывают, что самыми частыми причинами развития пищевой аллергии являются овощи и фрукты. Увеличение частоты пищевой аллергии к данным продуктам связано с развитием перекрестных аллергических реакций. До 85% больных пыльцевой аллергией имеют перекрестную пищевую аллергию на овощи и фрукты [6]. Наиболее наглядно это проявляется при развитии «орально-аллергического синдрома», когда симптомы (зуд и пощипывание в полости рта) возникают при разжевывании сырых овощей или фруктов.
Основные аллергены продуктов растительного происхождения, ответственные за развитие перекрестных реакций, относятся к PR-белкам (белки защиты), белкам-профилинам и 2S-альбуминам (белки хранения семян) (79). Важными представляются PR-14 белки, которые являются ответственными за развитие перекрестных реакций между продуктами, не связанных ботаническим родством. Аллергены фруктов и овощей в большинстве случаев термолабильные, т.к. многие из них теряют свои аллергенный свойства при термической обработке. Однако в растительной пище присутствуют и темостабильные аллергены. Например, они имеются в моркови, томатах, сельдерее. При варке такие аллергены переходят в отвар, поэтому употребление овощного отвара не может быть безопасным для пациента.
Зонтичные (сельдерей, морковь, петрушка, фенхель, укроп). Чаще аллергические реакции зарегистрированы на сельдерей в салате и в блюдах с термической обработкой Перекрестные реакции сельдерея с другими зонтичными встречаются со следующей частотой: петрушка - 16%, фенхель - 13%, анис - 3%. зеленый перец - 10%, реже тмин и кориандр. Общим гаптеном являеттся альфа-метилен-гамма бутиролактон [143].
Пасленовые (томаты, картофель, перец, баклажаны, кофе...). Томаты часто вызывают псевдоаллергические реакции т.к. богаты гистамином. Картофель содержит термолабильный антиген (патантин). Пасленовые могут быть причиной перекрестных аллергических реакций у пациентов, сенсибилизированных к пыльце полыни [108,178].
Семейство розоцветных. Яблоки имеют нестабильный аллерген в кожуре, который разрушается через 48 часов при комнатной температуре. Часто имеют место перекрестные аллергические реакции с березой, орешником и пыльцой граба [137]. Персик имеет перекрестные реакции с грушей, абрикосом, сливой, вишней и миндалем. Клубника с лесным орехом (фундук), бананами, киви, каштанами [143,108].
Специи. Пищевые специи могут вызывать симптомы аллергических реакций в пределах ротовой полости, носоглотки, ЖКТ и кожи, а так же системные реакции, такие как генерализованная крапивница или анафилактический шок. В крови больных аллергией обнаружены IgE- антитела к белкам специй с молекулярной массой между 20 и 70 кД [97]. Аллергические реакции немедленного типа возникают на кориандр, тмин, стручковый перец, паприка, горчица, кунжут [135].
В странах Средиземноморья, Восточной Азии, северных районах Индии и в Африке широко используют в течение довольно длительного времени пажитник греческий - одну из многих культивируемых приправ. В Индии его семена употребляют с пальмовым сахаром в послеродовом периоде, как полагают, для улучшения лактации. Пудру его семян используют как антисептик. Применяют его и для улучшения структуры кожи. Листья пажитника используются в Индии как продукт питания. Он содержит 26,2 г% белка, 5,8 г% жира, 44,1 г% углеводов. 100 г продукта содержат 333 Ккал. Пажитник греческий может вызывать аллергические реакции немедленного типа при употреблении в пищу, вдыхании и при контакте, а также вызывает перекрестные аллергические реакции с турецким горохом - натом [97].
Масла (оливковое, соевое, ореховое, подсолнечное и др.) относятся к небелковым продуктам, полученным из сырья, содержащего аллергены. Чистые масла, не содержащие белковых примесей, не являются аллергенами. Но при производстве масел возможно сохранение примеси белков или загрязнение ими продукта. В таких случаях употребление масла создает опасность для пациента, сенсибилизированного к семенам растения. Считается, что нерафинированные масла, полученные способом «первого холодного отжима», больше «загрязнены» белком. Рафинированные масла очищены от белков достаточно хорошо и переносятся хорошо многими пациентами. Тем не менее, при тщательной экстракции, может быть выявлено то или иное количество белка. В литературе часто описаны случаи развития анафилактической реакции после употребления блюд, заправленных маслами (особенно, ореховым маслом).
Пищевые добавки. К ним относятся консерванты, стабилизаторы, загустители, антиокислители, усилители вкуса, красители. По данным научных исследований определен перечень пищевых добавок, которые часто вызывают возникновение симптомов у пациентов [14]. К этой группе добавок относят бензоаты, сульфиты, искусственные красители, глутамат натрия, сорбиновая кислота, нитраты и нитриты, аспартам. Они, как известно, могут вызывать реакции непереносимости как иммунологическим, так и неиммунологическим путем [39].
Бензойная кислота (бензоаты) используется для предохранения продуктов от порчи. Применяется при приготовлении следующих продуктов: фруктовые соки, желе, повидло, джемы, мармелад, зефир, пастила, маргарин, рыбные консервы, икра, маринады. А также зубная паста, жевательные резинки, кремы, косметические и фармацевтические средства могут содержать данные добавки.
Сульфиты используются как консерванты и как антиокислители, предохраняющие продукты от обесцвечивания и побурения. Применяется при приготовлении: сухих фруктов и овощей, вино, фруктовых соков, желе, повидла, джемов, мармелада, зефира, пастилы, очищенный нарезанный картофель и грибы, готовые продукты из ракообразных, приправы, томатная паста, кетчуп, желатин, замороженное тесто.
Антиокислители используются для предотвращения прогоркания и появления нежелательного привкуса. Могут присутствовать в растительных маслах и жареных на них продуктах, а также в мороженом, чипсах, десертах, жевательной резинке.
Нитраты и нитриты используются как консерванты, для придания стойкого цвета мясным изделиям. Применяются при приготовлении: колбас, копченой рыбы, некоторых сыров, брынзы. Кроме того, они способны накапливаться естественным путем в растениях: свекле, сельдерее, капусте, баклажанах, салате, редисе, дыне, шпинате.
Сорбиновая кислота используются как консервант, и применяется при приготовлении: безалкогольных напитков, соков, кондитерских и хлебобулочных изделий, колбас, зернистой икры, а также для обработки упаковочных материалов.
Важно отметить, что некоторые пищевые добавки получают из натуральных продуктов. Пациенты с непереносимостью сырьевого источника могут развивать аллергию на данные добавки. В приложении № 2 приведен перечень добавок, полученных из природных источников. Как правило, сырьевой источник не указывается на этикетке. Поэтому, информацию о наличии в приобретаемом продукте в скрытом виде опасного для него аллергена пациенту рекомендуется получать от производителя.
II.3. Этиологическая структура пищевой аллергии
При обычном питании организм ежедневно получает более 120 полноценных аллергенов. Результаты исследований доказывают, что практически любой пищевой продукт способен вызвать состояние сенсибилизации, особенно если он употребляется часто и в большом количестве [155]. Многочисленные эпидемиологические исследования показали, что частота аллергии к различным пищевым продуктам в разных странах и даже в пределах одного региона различна [117, 118]. В связи с этим непросто определить, какой пищевой аллерген является частым, а какой редким. По данным S.L. Bahna около 90% пищевой аллергии приходится на молоко и куриное яйцо. M.J. Radcliffe приводит следующую структуру сенсибилизации к пищевым продуктам: пшеница - 70%, молоко -60%, яйцо - 35%, дрожжи - 20%. W. Jorde с коллегами, обследовав 3500 пациентов, обнаружили аллергию на молоко в 70,4%, яйцо - в 18,2%, дрожжи - в 14,4% случаев [111]. По данным T. Schafera, чаще всего у пациентов жалобы возникали при употреблении орех (8,5%), фруктов (6,8%), цитрусовых (5,9%), молока (2,8%) и томатов (1,9%) [161]. H. Fahrlander [88], а позднее M. Ziegert и K. Beyer [57] отмечают основными причинно-значимыми аллергенами у детей - молоко, яйцо, сою, пшеницу, рыбу и орехи. Причем K. Beyer, считает данные аллергены в 90% случаев ответственными за аллергические реакции. Аналогичные результаты приводит A. Oehlihg - молоко (36,5%), яйцо (35,1), рыба (21,6%), орехи (6,8%) [136]. Тем не менее, в последнее время все чаще указывается на изменение этиологической структуры пищевых аллергенов. Так, N. Eriksson с коллегами выявили, что в Швеции наиболее часто пищевую аллергию вызывают: лесной орех - 46%, яблоко - 39%, киви - 35%, другие фрукты (персики, апельсин, вишня) и овощи (томаты, морковь) - 25-20%. Реже аллергию вызывают: молоко - 18%, яйцо - 13% и рыба - 12%. Отмечаются различия в структуре пищевых продуктов, чаще всего вызывающих пищевую аллергию у детей в разных странах. Так, в странах Балтии и России в пятерку самых распространенных аллергенов вошли апельсин, шоколад, цитрусовые, яйцо и молоко. Во Франции - яйцо, арахис, молоко, горчица, треска. В Финляндии - цитрусовые, томаты, яйцо, земляника, рыба. В Италии - рыба, молоко, лесной орех, яйцо, фрукты. В Австралии - яйцо, молоко, орехи, кунжут, пшеница. В США - яйцо, молоко, арахис, лесной орех, соя. В Японии - яйцо, молоко, панцирные, пшеница, бобовые. Данные различия между странами авторы объясняют генетической диспозицией, а также привычкой питания. Причем, сравнивая частоту пищевой аллергии с работами прошлых лет, установили, что в современных условиях наиболее частым аллергеном является киви [84]. Проведенное в этом направлении исследование B. Wuthrichom также доказало, что со временем изменился спектр пищевых продуктов, вызывающих аллергию [188]. Так, показано, что в 1978 году чаще всего вызывали аллергию сельдерей (14%), молоко и яйцо (7%), рыба и морковь (4%); орехи, фрукты, соя, панцирные - в единичных случаях (0,2-0,4%). В 1998 году этиологическая структура пищевых аллергенов совершенно иная: яблоко (26%), сельдерей (22%), орехи (16%), панцирные (12%), морковь (8%), соя (6%), яйцо (4%), молоко (2%).
Напрашивается вопрос: можно ли считать редкими аллергены, которые часто используются в пищевой промышленности? В качестве примера N. Heyer, приводит случай аллергии к редкому сорту муки - Guar, который является важным компонентом при приготовлении йогуртов, мягкого мороженого, пудингов, хлеба. H. Rehm сообщает об использовании ферментов плесневых грибков (из рода Aspergillus) для приготовления фруктовых соков, сортов пива, картофельного пюре, печенья [111]. Также в литературе последних лет широко обсуждаются вопросы возникновения аллергических реакций на пищевые добавки, к которым относят красители, консерванты, ароматизаторы, антиоксиданты, вкусовые добавки, эмульгаторы, загустители, ферменты [65].
Мнения о количестве аллергенов, вызывающих сенсибилизацию, в литературе также противоречивы. Одни авторы указывают, что дети в 90% случаев реагируют только на 1 или 2 пищевых продукта [145]. Исследования других авторов доказывают присутствие моновалентной сенсибилизации лишь у 20-30% пациентов, а в большинстве случаев - наличие реакций на несколько пищевых продуктов [84, 188]. Причем, при обследовании детей с тяжелыми формами пищевой аллергии в большинстве случаев регистрируется поливалентная сенсибилизация [6].
Результатами многолетних исследований выявлено, что у детей раннего возраста одним из первых продуктов, вызывающих аллергию, является коровье молоко. У детей младшего возраста, кроме молока, частыми пищевыми аллергенами являются также яйцо, рыба и реже - пшеница и соя [188, 61]. Данные продукты содержат белки, устойчивые к кислотному воздействию, протеолизису и перевариванию. Также они содержат большое количество термостабильных белков, в связи с чем, термическая обработка продуктов не позволяет включить их в диету [1]. Сенсибилизация к данным продуктам осуществляется через желудочнокишечный тракт, так как в этот период энтероциты еще не зрелые, а продукция IgA еще относительно слабая. Анализ данных многочисленных исследований об этиологической структуре пищевой аллергии у детей старшего возраста показал, что у школьников и подростков чаще всего отмечается аллергия к овощам, фруктам, орехам, шоколаду, цитрусовым. Также многие авторы отмечают, что в настоящее время участились аллергические реакции на злаковые продукты, в первую очередь, на белки пшеницы и ржи, реже - риса, овса, гречки [103]. Исследования по изучению молекулярной характеристики аллергенов в растениях и пищевых продуктах доказывают, что причиной развития пищевой аллергии у детей старшего возраста и взрослых является не алиментарный путь, а перекрестные реакции между данными аллергенами [79, 120, 101].
Многие исследователи отмечают, что с увеличением возраста дети в большинстве случаев хорошо переносят многие продукты, и связывают это с созреванием иммунной системы гастроинтестинального тракта и формированием оральной толерантности. Наиболее изучено естественное течение пищевой аллергии в отношении коровьего молока, куриного яйца, рыбы, орех. Большинство авторов отмечают благоприятный прогноз при аллергии на молоко и яйцо, хотя данные приводятся различные. Так, J. Kleine-Tebbe et al. доказали у 50-80% детей к 7 годам наблюдается развитие толерантности к данным продуктам [119]. По данным Р.М. Хаитова (2002) у 80-90% детей отмечается клинико-лабораторная ремиссия аллергического процесса к 3 годам. W. Rebien [145] и H. Fahrlander [88] в своих исследованиях получили аналогичные результаты. Однако, по данным некоторых авторов, у 15-20% больных аллергия на молоко может сохраняться до 9-14 лет, при этом симптомы атопических проявлений могут варьировать от легких до очень тяжелых [16]. Sampson & W. Darlath считают, что толерантность развивается всего лишь у 11-38% детей и в более поздние сроки [119]. Dannaeus & Inganaes в течении 2-5 лет наблюдали за течением пищевой аллергии у 85 детей в возрасте от 6 месяцев до 14 лет. Исследование показало, что с увеличением возраста пищевая аллергия на некоторые продукты ослабевает. Так, полная толерантность формировалась на молоко лишь у 25%, яйцо - у 34%, цитрусовые - у 44%, шоколад - у 22%, рыбу - у 12%, а бобы - у 11,7% детей. Исключение составила аллергия к орехам, злакам, сое, которая с возрастом сохранялась или даже увеличивалась [194]. Проведенные другие исследования в этом направлении также доказывают, что на орехи, пшеницу, рыбу аллергия, как, правило, сохраняется и во взрослом состоянии. Но общепризнанным является то, что на развитие оральной толерантности оказывает влияние время начала пищевой аллергии: при ранней манифестации болезни толерантность формируется чаще. Наиболее показательны данные, которые приводит Bock в своем исследовании [64]. Если пищевая аллергия формируется в возрасте до 3 лет, то в дальнейшем в 44% случаев дети переносят продукты, первоначально вызывающие аллергию. Если пищевая аллергия формируется в возрасте старше 3 лет, то пищевая толерантность отмечается лишь в 19% случаев.
Таким образом, не существует единого мнения о частоте и этиологической структуры пищевой аллергии. Все это обосновывает необходимость продолжения исследований в данном направлении.
Анализ проведенных нами исследований детей в возрасте от 1 года до 18 лет, страдающих пищевой аллергией, позволил определить особенности этиологической структуры в зависимости от возраста и клинических проявлений заболевания. По данным аллергологического анамнеза среди пищевых продуктов, вызывающих развитие пищевой аллергии у детей младшего возраста, наибольшее значение имеют: белки коровьего молока, яйца, рыбы, злаков. У детей старшего возраста чаще отмечается непереносимость цитрусовых, клубники, шоколада, экзотических фруктов и специй. Аллергические реакции на продукты животного происхождения определены у 78% обследованных детей. При этом наиболее распространенной оказалась сенсибилизация к белкам куриного яйца и коровьего молока. По данным литературы аллергические реакции на белки куриного яйца занимают первое место среди пищевых аллергенов во многих индустриально развитых странах [60]. Наши исследования подтвердили эти данные, т.к. сенсибилизация к куриным яйцам встречается у каждого второго ребенка с пищевой аллергией. При этом практически с одинаковой частотой определяется аллергия к желтку и белку яйца, хотя считается, что белки желтка имеют меньший аллергенный потенциал, по сравнению с компонентами белка яйца. Среди мясных продуктов наиболее часто определена сенсибилизация к говядине, мясу курицы, мясу утки и реже - к свинине (рис 3).
Рис 3. Частота пищевой сенсибилизации к мясу
Достаточно часто встречается у детей сенсибилизация к рыбе. При этом подтвердилось мнение, что чем чаще употребляется продукт, тем чаще формируется на него аллергия. Так, сенсибилизация к речной рыбе, которая представлена в местных водоемах, встречается чаще, чем к морским сортам рыбы (рис. 4).
Рис. 4. Частота пищевой сенсибилизации к рыбе
Важно отметить, что выявлена тесная связь спектра непереносимых пищевых продуктов с возрастом ребенка. По результатам кожных проб определены наиболее важные пищевые аллергены для детей разных возрастных групп (рис. 5 а,б). Наибольший процент больных, сенсибилизированных к основным пищевым продуктам, зарегистрирован в раннем детском возрасте (рис. 5а). Однако следует отметить, что ведущая роль в развитии пищевой аллергии не только у детей раннего возраста, но и среди детей всех возрастных групп, принадлежит белкам куриного яйца. Сенсибилизация к белкам коровьего молока и говядины чаще всего встречается в возрастной группе от 6 месяцев до 3-х лет. Что же касается аллергии к коровьему молоку, говядине, рыбе, крупам, сое, которые имеют наибольшее значение для детей раннего возраста, у детей старше 1 года мы отмечали снижение процента сенсибилизации к данным продуктам
Рис. 5а. Структура этиологических факторов пищевой аллергии в зависимости от возраста (%)
Рис. 5б. Структура этиологических факторов пищевой аллергии в зависимости от возраста (%)
Иную картину мы обнаружили при изучении непереносимости пшеницы, овощей и фруктов (рис. 5б). Так, уровень аллергии на эти продукты высокий у детей раннего возраста, когда у них еще не сформирована толерантность к пищевым антигенам. У детей до 7 лет уровень сенсибилизации к этим аллергенам понижается, а после 7 лет - вновь возрастает. Именно в данной возрастной группе отмечается высокий процент сопутствующей пыльцевой сенсибилизации, которая и является причиной развития перекрестной аллергии на данные продукты.
Так же было установлено, что этиологическая структура пищевой аллергии в зависимости от нозологии болезни имеет различия. Так, непереносимость коровьего молока, яиц, рыбы, курицы встречается с одинаковой частотой при всех клинических проявлениях пищевой аллергии, сенсибилизация же к пищевым злакам, овощам и фруктам чаще встречается при респираторных формах аллергии.
II.3.1. Особенности пищевой аллергии у детей в зависимости от этнической принадлежности
Считается, что в каждой конкретной популяции роль генетических факторов оказывает свое влияние на особенности формирования любой патологии. Нами проведен анализ особенностей формирования и течения пищевой аллергии у детей 667 в возрасте от 4 мес. до 18 лет, страдающих различными проявлениями истинной пищевой аллергии. Все дети проживают в Хакасии. Согласно этнической принадлежности больные были разделены на 2 группы: I группа (n=78) - коренные жители (хакасы); II группа (n=589) - пришлые (европеоиды). По половому признаку обследованные группы оказались достаточно близкими между собой.
Выявление факторов риска развития пищевой аллергии являются главными ориентирами в изучении особенностей формирования болезни. Наследственная предрасположенность к аллергическим заболеваниям у хакасов встречается чуть реже, чем у европеоидов (42,5% и 55,9%, соответственно).
Влияние перинатальных и постнатальных факторов риска также имеет определенные различия. Так, среди перинатальных факторов риска развития пищевой аллергии наибольшее значение у детей I гр. имеют токсикозы и анемия в период беременности, а также патологическое течение беременности; у детей II гр. - внутриутробная гипоксия, обострение соматических болезней и курение матери в период беременности (рис.6).
Рис. 6. Факторы риска развития пищевой аллергии в зависимости от этнической принадлежности (%)
Среди постнатальных факторов риска ведущая роль в развитии пищевой аллергии у хакасов принадлежит несоблюдению кормящей матерью диеты (76,5%), что способствует сенсибилизации ребенка аллергенами из пищевого рациона матери.
Возникновению пищевой аллергии, особенно к белкам коровьего молока, способствует ранний перевод ребенка на смешанное или искусственное вскармливание с использованием различных молочных смесей: у детей I гр. - 36,7%, у детей II гр. - 17,3% случаев. Тем не менее, у хакасов продолжительность грудного вскармливания до года встречается в 2 раза чаще, чем у детей европеоидов. Кроме того, у хакасов не было зарегистрировано случаев отсутствия грудного вскармливания. Вероятно, этим можно объяснить более позднее начало клинических проявлений пищевой аллергии у детей коренной национальности. Анализируя сроки появления первых симптомов аллергии, выявили, что среди европеоидов начальные симптомы чаще регистрируются в раннем возрасте (до 1 года) - 54%, среди хакасов - чаще после года (58%).
Этиологическая структура пищевой аллергии не имеет выраженных различий в группах коренного (хакасы) и пришлого (европеоиды) детского населения. Тем не менее, среди хакасов чаще регистрировалась аллергия к белкам животного происхождения (коровье молоко, куриное яйцо, говядина) и реже - к пищевым злакам, особенно к рису и гречке. Аллергия к другим белкам растительного происхождения (цитрусовые, овощи, фрукты, орехи), а также к рыбе встречается практически с одинаковой частотой в обеих группах. В ходе исследования выявили влияние экологических факторов на формирование аллергии. Характерным для детей обеих групп является присутствие в подавляющем большинстве случаев сопутствующей сенсибилизации к аллергенам других групп (пыльцевых, бытовых и др.). При этом сенсибилизация встречается в обеих группах с одинаковой частотой только к бытовым аллергенам, а к другим видам аллергенов частота сенсибилизации имеет различия. Так, у хакасов чаще регистрируется повышенная чувствительность к грибковым и эпидермальным, и реже - к пыльцевым аллергенам, особенно к луговым травам (p<0,01) и сорнякам (p<0,05), что, по-видимому, и определяет у них более низкий процент перекрестной пищевой аллергии к злакам.
Кроме того, мы выявили, что генотип популяции оказывает влияние также на клинические проявления пищевой аллергии. У больных I гр. чаще регистрируются нетипичные проявления пищевой аллергии (артралгии, цефалгии, носовые кровотечения, гастриты) - в 48%, реже респираторные - в 35% и кожные проявления - в 17% случаев. У больных II гр. клинические проявления пищевой аллергии регистрируются практически с одинаковой частотой (30%, 32%, 38%, соответственно).
В механизмах формирования пищевой аллергии у детей значительная роль принадлежит IgE-зависимым реакциям. При исследовании концентрации общего IgE в сыворотке крови выявили повышенный его уровень в I гр. - 53%, во II гр. - 41% случаев. Повышение титра специфических IgE к белкам коровьего молока, куриного яйца, пшеницы имело достоверные различия в обследованных группах. Так, специфические IgE в I гр. чаще определялись к глиадину (p<0,05), белкам коровьего молока (p>0,05) и реже к овальбумину (p<0,01).
Таким образом, выявленные различия в зависимости от этнической принадлежности детей с пищевой аллергией подтверждает мнение о том, что генетические факторы оказывают свое влияние на особенности формирования и течения пищевой аллергии у детей.
II.3.2. Сочетание пищевой аллергии с другими видами сенсибилизации
В патогенезе аллергических болезней, обусловленных пищевой аллергией, участвуют в той или иной степени аллергены других групп. На фоне возникшей пищевой аллергии либо в результате нарушения барьерной функции кожи и слизистых оболочек, либо за счет перекрестно реагирующих, общих антигенных детерминант, у ребенка повышается чувствительность к действию аллергенов других групп (пыль, пыльца, лекарственные препараты и т.д.). Особое значение имеет сенсибилизация к домашней пыли и к пыльце растений в связи с повсеместным распространением данных видов аллергенов, как во внешней среде, так и внутри помещений. Сочетание пищевой аллергии с сенсибилизацией к другим видам аллергенов было выявлено у 79% обследованных детей. В спектре сопутствующей сенсибилизации преобладали пыльцевые, несколько реже - бытовые и грибковые аллергены. С увеличением возраста ребенка выявлена тесная связь формирования сенсибилизации к другим видам аллергенов. Если у детей раннего возраста в подавляющем большинстве случаев отмечалась только пищевая сенсибилизация, то у детей от 1 года до 3-х лет в 54% случаев, а у детей старше 7 лет - в 79% случаев определялась сенсибилизация к другим группам аллергенов (пыльцевым, бытовым) (рис. 7).
Рис. 7 Сочетание пищевой аллергии с другими видами сенсибилизации в зависимости от возраста (%)
Расширение спектра сенсибилизации к другим группам аллергенов способствует более тяжелому течению пищевой аллергии с развития системных проявлений в результате вовлечения в патологический процесс других органов и систем. Это может стать серьезным препятствием в достижении ремиссии болезни.