М.Ю. Щербакова, И.В. Домарадский
В последнее десятилетие многие микроорганизмы, особенно представители семейства Chlamydiae и Micoplasma, рассматриваются если не как возбудители, то как факторы, способствующие развитию некоторых «идиопатических» заболеваний, в частности суставов, соединительной ткани, кожи, а также атеросклероза. И хотя абсолютной причинно-следственной связи между инфекционным агентом и конкретным проявлением болезни обычно установить не удается, тем не менее участие инфекционных факторов в патогенезе «идиопатических» заболеваний сегодня более чем очевидно. Чтобы подчеркнуть сходство подобной ситуации с той, которая сложилась в начале XX в., когда одна за другой стала выясняться инфекционная природа многих социально важных болезней, она получила название «инфекционный ренессанс».
К числу представителей «инфекционного ренессанса» был отнесен и описанный в 1983 г. Н. pylori [1] — возбудитель хронического активного гастрита, важнейший фактор патогенеза язвенной болезни, В-клеточной лимфомы (мальтомы) желудка низкой степени злокачественности и канцероген 1 группы для рака желудка [2J. Основанием для включения Н. pylori в число представителей «инфекционного ренессанса» послужили участившиеся за последние 5 лет сообщения о его возможной связи с другими заболеваниями: болезнями сосудов, в частности атеросклерозом, ишемическим инсультом, первичной болезнью Рейно, различными аутоиммунными заболеваниями (синдром Шегрена, аутоиммунный тиреоидит, идиопатическая эритема, болезнь Паркинсона), заболеваниями кожи (хроническая идиопатическая крапивница, розацеа, Alopecia areata), сидеропенической анемией, задержкой роста, поздним менархе, привычным абортом, сахарным диабетом, печеночной энцефелопатией.
Прежде всего, как и в случае других микроорганизмов, эффекты Н. pylori на организм следует разделить на прямые и косвенные [3]. Прямые эффекты возбудителя, например на сосудистую стенку, включают повреждение эндотелия или его дисфункцию, связанные с циркуляцией в крови эндотоксинов, поражением гладкой мускулатуры и локальным воспалением. Косвенные эффекты связывают с медиаторами, обладающими провоспалительной, прокоагулянтной и атерогенной активностью, изменениями липидного профиля, факторов свертывания крови, метаболизмом антиоксидантов, продукцией перекрестно-реактивных антител, мальабсорции витаминов и компонентов пищи, а также нарушениями метаболизма, например с избыточной продукцией аммиака.
О поражении сосудов при острых инфекциях бактериальной этиологии широко известно. То же можно сказать о многих острых вирусных инфекциях. В противоположность этому о состоянии сосудов при вялотекущих хронических инфекциях знают намного меньше, поскольку поражение сосудов при них, если оно происходит, не имеет четкой симптоматики и диагностируется с трудом.
Связь между патологией сосудов и язвенной болезнью была выявлена прежде, чем состоялось открытие Н. pylori. Еще в 1976 г. N. Sternby сообщил о результатах анализа вскрытий, выполненных в пяти крупных городах Европы, который охватывал свыше 50 тыс. случаев. Среди людей, умерших в возрасте от 40 до 59 лет, обструкция левой коронарной артерии обнаруживалась в сочетании с предшествующей язвой двенадцатиперстной кишки или желудка в 5 раз чаще, чем без нее [4]. В этом же году другие авторы отметили, что в артериях желудка 85% пациентов, которые подвергались операции Бильрот II по поводу язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, имелись серьезные обструктивные повреждения стенок, подобные повреждениям коронарных артерий при атеросклерозе [5].
Позднее, в 1985 г., было установлено [6], что окклюзии магистральных артерий нижних конечностей встречаются гораздо чаще (у 18%) при язвенной болезни, чем в других случаях (3,3%). Тогда этот факт объяснялся избыточным поступлением жира с пищей, так как в диетах для пациентов с язвенной болезнью широко использовали молоко. Но уже в 1994 г. было опубликовано первое исследование, в котором было убедительно показано, что у лиц с ишемической болезнью сердца (ИБС) антитела к Н. pylori выявляются гораздо чаще, чем в контрольной по полу и возрасту группе [7]. К настоящему моменту проведено более 20 эпидемиологических исследований, включавших более 2600 больных ИБС [8—10]. Но результаты их неоднозначны, так как в части из них не учитывались другие важные факторы риска, такие как курение, социальный статус и др. Более убедительные данные в пользу связи между И БС и Н. pylori были получены только в одном исследовании, но и она оказалась недостоверной после учета социального статуса и других факторов риска при сердечно-сосудистых заболеваниях [11]. Таким образом, ни одно из опубликованных до сих пор исследований не дало однозначного эпидемиологического подтверждения или опровержения связи между Н. pylori и ИБС [12]. Сложность этой проблемы состоит в том, что сама инфекция Н. pylori имеет определенные эпидемиологические особенности. Известно, что в любой географической зоне лица из социально низких и финансово малообеспеченных слоев инфицируются Н. pylori гораздо чаще, нежели живущие в более благоприятных условиях.
Вариант решения данной проблемы — рассмотрение тщательно отобранных групп по таким признакам, как особенности штаммов Н. pylori. Так, было показано, что по сравнению с контролем больные ИБС инфицированы цитотоксичными штаммами Н. pylori гораздо чаще (62% против 40%; Р = 0,004), а коэффициент риска развития ИБС у таких инфицированных 2,8 (95% CI, 1,3—7,4; Р < 0,001) [13]. Важно, что эта разница вычислялась с учетом возраста, пола, социального статуса и основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний как среди больных ИБС, так и больных, составлявших контрольную группу. Кроме того, у пациентов с ИБС чаще выявлялись CagA+-штаммы Н. pylori (43% против 17%, Р = 0,0002), а коэффициент риска составил уже 3,8 (95% CI, 1,6—9,1; Р < 0,001). Это позволило предположить, что связь между Н. pylori и ИБС может быть следствием распространения среди больных ИБС именно агрессивных штаммов Н. pylori и поддерживает гипотезу о том, что персистирование Н. pylori оказывает влияние на атерогенез через длительно циркулирующие слабые медиаторы воспаления [13], например С-реактивный белок, цитокины, ФНО-а и др., а также путем изменения состава липидов [15—19].
Не так давно была предложена концепция, согласно которой хроническое локальное воспаление (каким и является хронический активный хеликобактерный гастрит) — источник не только медиаторов воспаления, но и активированных лимфоцитов, которые, попадая в системный кровоток, могут взаимодействовать, в частности, с эндотелием или атеросклеротическими бляшками [14J. В этом контексте небезынтересно отметить, что хеликобактерная инфекция встречается не реже, чем атеросклероз. Существенный вклад в решение обсуждаемой проблемы могло бы внести обнаружение ДНК Н. pylori в атероматозных бляшках, однако ни у одного из 50 больных, оперированных по поводу аневризмы брюшного отдела аорты, эта ДНК выявлена не была [23].
Другие механизмы, связывающие инфекцию Н. pylori с атеросклерозом, включают уменьшение уровня антиоксидантов в крови [20], а также перекрестные иммунные реакции с белками теплового шока; показано, что при атрофическом гастрите появление у больных IgA против hspB60 Н. pylori коррелирует с увеличением аутоантител к человеческому hsp60 [21].
Еще один не менее интересный аспект этой проблемы в том, что всасывание кобаламина при хеликобактерных гастритах уменьшено, что, в свою очередь, приводит к гипергомоцистеинемии, связь которой с ИБС доказана [22].
Полученные недавно данные об увеличении экспрессии Р-селектина на мембране тромбоцитов и повышенной их агрегации в сосудах желудка у мышей, инфицированных Н. pylori, свидетельствуют, что и это может вносить свой вклад в нарушение микроциркуляции и возможную связь И. pylori и ИБС [24]. К этому надо добавить данные о другом факторе свертываемости крови, а именно, фибриногену. Так, при исследовании 101 больного с острым инфарктом миокарда и 101 пациента контрольной группы было показано повышенное содержание фибриногена при сочетании хеликобактерной инфекции и высокой экспрессии аллели гена В2, кодирующего синтез фибриногена. Именно при таком сочетании наблюдался наибольший коэффициент риска возникновения острого инфаркта миокарда [25]. В другом исследовании содержание фибриногена в крови изучалось у 86 больных ИБС, инфицированных Н. pylori и С. pneumonia. Они были разделены на две группы случайным образом, причем одна из них получала антихеликобактерную терапию (включавшую макролиды, действующие и на С. pneumonia). Наблюдая за больными в течение 6 мес., авторы отметили достоверное и стойкое снижение фибриногена только у больных, у которых удалось уничтожить Н. pylori или С. pneumonia [26].
Таким образом, приведенные факты подтверждают возможность того, что хеликобактерная инфекция дополнительный, весьма существенный фактор риска в развитии атеросклероза и ИБС. И хотя связь между ними выявить трудно, сам факт ее существования заставляет пересмотреть подходы к первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.
В 1996 г. была опубликована первая работа, в которой изучалась связь Н. pylori и атеросклероза сосудов головного мозга. Авторы пришли к выводу, что без учета других факторов риска Н. pylori не может расцениваться как изолированный фактор риска [11]. Но уже спустя 2 года специальное исследование с более тщательным анализом больных установило, что Н. pylori — независимый фактор риска ишемического инсульта, особенно на фоне атероматоза сонных артерий, но не имеет никакой связи с инсультами другого происхождения [27].
Первичный феномен Рейно — следствие нарушения функции сосудов, в основе которого лежит периодический спазм артериол дистальных отделов конечностей и чаще возникает у молодых женщин при воздействии холода или при эмоциональной нагрузке. Значительный процент этих больных был инфицирован Н. pylori [28]. В одном из исследований 26 (72%) из 36 пациентов с первичным феноменом Рейно были инфицированы Н. pylori; причем чаще встречались штаммы I типа (CagA+/VacA+). После эрадикации инфекции у пяти из 26 пациентов (19%) полностью исчезла клиническая картина феномена Рейно; кроме того, интенсивность, длительность и частота приступов болезни значительно уменьшались у 71 % (15/21) оставшихся пациентов [29].
Одной из причин, лежащих в основе мигрени, также считают функциональные сосудистые нарушения. A. Gasbarrini и соавт. [30] изучали 200 пациентов с мигренью и у 40% (80 из 200) из них был выявлен Н. pylori . Мигрень без ауры у инфицированных встречалась гораздо чаще и чаще всего больные были инфицированы штаммами Н. pylori I типа. Эрадикация Н. pylori была проведена у 23 пациентов. Головная боль полностью исчезала в 17% (4/23) случаев, а интенсивность, длительность и частота приступов уменьшалась у 69% (16/23). У пациентов, у которых атибактериальная терапия не давала эффекта или не проводилась, уменьшение частоты приступов или исчезновение мигрени не наблюдалось. Но связь между Н. pylori и головной болью не была подтверждена при исследовании греческих детей, страдавших мигренью с аурой или без таковой. Н. pylori обнаруживалась лишь у 22,6% детей, что не позволило авторам сделать вывод о значимой связи между инфекцией и заболеванием [31]. Оба указанных исследования имеют недостатки, так как ни в одном из них не были исключены другие причины головной боли, такие как воспаление придаточных пазух носа или фронтит.
Описано 4 случая больных с синдромом Шегрена. У трех из них была обнаружена инфекция Н. pylori, и после эрадикации у всех больных наступило улучшение [32]. В другом исследовании была подтверждена высокая частота хеликобактерной инфекции при синдроме Шегрена и, наоборот, низкая по сравнению с контролем при ревматоидном артрите и системной красной волчанке [33]. Тем не менее оказывается, что такая связь будет редкой, так как инфекция Н. pylori наблюдалась лишь у 31 % пациентов с первичным синдромом Шегрена, что не отличалось от контрольной по возрасту и полу группе (39%) пациентов с неязвенной диспепсией [34].
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура — аутоиммунное заболевание с неизвестной этиологией. Доказано, что неизвестный антиген стимулирует продукцию циркулирующего в крови IgA и что активация комплемента ведет к развитию некротического васкулита, лежащего в основе патогенеза заболевания. Описан случай, при котором молодая женщина с тромбоцитопенической пурпурой и хроническим активным хеликобактерным гастритом была избавлена от пурпуры после эрадикации микроба [35]. Аналогичный случай описан L. Machet и соавт. [36].
Антитела к Н. pylori часто выявляются и у пациентов с аутоиммунным тиреоидитом. Пациенты с клиникой поражения щитовидной железы и аутоантителами к тиреоглобулину были инфицированы Н. pylori в 68,7% против 48,4% в контроле [37]. Частота CagA+- штаммов Н. pylori была выше у инфицированных пациентов с аутоиммунными тиреоидитами, чем в инфицированном контроле.
Изучалась возможная связь Н. pylori и с другими заболеваниями предположительно аутоиммунного происхождения, такими как болезнь Паркинсона и др. Интересно, что во всех этих случаях язвенная болезнь встречалась значительно чаще, чем в контрольных группах [38].
Конкретный механизм участия Н. pylori в патогенезе любого из этих аутоиммунных заболеваний неизвестен. Возможно, Н. pylori или последствия инфекции в виде увеличения секреции провоспалительных веществ у предрасположенных индивидуумов — пусковой механизм заболевания — или переводят латентное течение уже имеющегося заболевания в явную форму. Может быть, имеют значение перекрестные иммунные реакции. Известно, что Н. pylori имеют эпитопы, очень близкие по строению к эпитопам, которые обнаруживаются в эпителии желудка, протоках слюнных желез и эндометрии [39]. Известен также феномен антигенной мимикрии у Н. pylori, когда она экспрессирует Lewis х—у антигены, аналогичные по строению экспрессируемым в эпителиоцитах желудка, и тем самым избегает элиминации иммунной системой [40], Интересно, что большинство аутоиммунных заболеваний проявляется после 4 декады жизни человека, а инфицирование Н. pylori происходит в раннем детстве, что может свидетельствовать о медленном «накопительном» переходе в аутоиммунное состояние. Важно в этом смысле помнить, что, по мере того как человек стареет, численность популяции Н. pylori в желудке уменьшается, а иммунологическая память и минимальная продукция антител сохраняются, что при наличии общих эпитопов у микроорганизма и тканей человека также может объяснить возникновение аутоиммунных заболеваний.
В ряде работ отмечена связь Н. pylori с идиопатической хронической крапивницей [41—44], которую предположительно объясняют увеличением проницаемости сосудов желудка на фоне хеликобактерного гастрита, результатом чего является избыточное всасывание аллергенов [45]. Не исключено и опосредованное влияние хронической инфекции H. pylori на чувствительность сосудов кожи к сосудорасширяющим агентам за счет увеличения секреции различных медиаторов воспаления в системный кровоток из слизистой желудка [46]. Возможно, что у больных крапивницей вырабатывается специфический IgE против Н. pylori, но это требует подтверждения.
Инфекция Н. pylori была обнаружена у 84% пациентов с роза- цеа [47]. В дальнейшем были найдены свидетельства как за наличие подобной связи [48], так и опровергающие ее [49, 50]. Описано исчезновение клинических симптомов розацеа после эрадикации Н. pylori [51]. Но это заболевание и раньше успешно лечилось антибиотиками, поэтому роль Н. pylori в его патогенезе остается неясной.
Гнездная плешивость (alopecia areata) — заболевание кожи неизвестной этиологии, характеризующееся выпадением волос вследствие иммунной реакции, направленной против волосяных фолликулов. У больных гнездной плешивостью установлено более частое присутствие Н. pylori, чем у лип в контрольной группе; особенно велика разница у женщин (57 против 35%) и у пациентов до 29 лет (48,8 против 25,5%) [52]. Предполагаемый механизм участия Н. pylori в патогенезе — перекрестные иммунные реакции.
Возможна связь между хеликобактерной инфекцией и сидеропенической идиопатической анемией. Описано исчезновение анемии в некоторых случаях после лечения инфекции [53, 54]. Механизм участия Я pylori в патогенезе этой формы анемии неизвестен. Другим интересным наблюдением явилось то, что дети с задержкой роста оказались гораздо чаще инфицированными Н. pylori по сравнению с контрольной группой [55]. Возможный механизм, объясняющий связь между инфекцией Н. pylori и задержкой роста, — увеличение уровня циркулирующих цитокинов в крови, таких как ФНО-а, содержание которого в крови повышено при хеликобактерной инфекции. Этот механизм представляется весьма вероятным, так как задержка роста была обнаружена и у детей с язвенным колитом, у которых она коррелировала с уровнем ФНО-а в крови [56].
Большое исследование, включавшее 1756 женщин, показало, что инфицирование Н. pylori имеет отношение к позднему менархе [57]. Это позволило авторам высказать гипотезу, по которой задержка в развитии эндокринной системы — следствие относительной мальабсорбции нутриентов. Уже упоминавшаяся нами скрытая связь хеликобактерной инфекции с низким социально-экономическим статусом и недоеданием делает данную гипотезу уязвимой, но указанное исследование было выполнено в Дании — стране с очень высоким уровнем жизни.
Показана связь Н. pylori c привычными абортами. В исследование были включены 50 женщин, перенесших более 2 спонтанных абортов, и аналогичная по возрасту и социальному статусу контрольная группа. Женщины с привычными абортами были инфицированы Н. pylori гораздо чаще, чем контрольная группа (46 против 28%), среди инфицированных CagA-штаммы встречались намного чаще в группе женщин с привычными абортами (65 против 35%), у них же по данным плетизмографии чаще выявлялся первичный феномен Рейно [58].
Исследования связи Н. pylori и сахарного диабета пока демонстрируют противоречивые данные: в одних исследованиях эта связь подтверждается [59, 60], в других, напротив, опровергается [61,62].
Видимо, следует подождать результатов более тщательно спланированных и обширных исследований. В ряде работ показано, что Н. pylori может усиливать проявления печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени путем увеличения концентрации аммиака в кровотоке [63, 64].
Таким образом, с хеликобактерной инфекцией, как и с другими социально значимыми инфекциями, происходят трансформации, обусловленные вмешательством человека. Подобно ревматизму, вследствие активного лечения и профилактики утратившего свое социальное значение, что вынудило исследователей переключиться на изучение других стрептококковых инфекций, язвенная болезнь, названная D. Graham «болезнью, уходящей в историю», начинает раскрывать нам до сих пор малоизученные и не столь распространенные эффекты Н. pylori. Под «инфекционным ренессансом» подразумевают сегодня не только попытку объяснения всех болезней инфекционными агентами, но и познание сущности доселе непонятных болезней через достаточно тонкое и чаще всего косвенное влияние микроорганизмов, как правило, условно-патогенных. Н. pylori, как и масса других микроорганизмов, включая те же хламидии, всегда были составной частью биоценоза человека. Поэтому основной вопрос сводится к тому, что явилось причиной селекции штаммов с большей цитотоксичностью? Кроется ли она в изменении условий и образа жизни человека или в чем-то другом, приведшем к тому, что минимальные системные эффекты комменсалов (секреция цитокинов и медиаторов в крови) стали значимыми для возникновения болезней? В любом случае очевидно, что инфекционный фактор равноправен другим факторам риска в возникновении многих болезней с неизвестной этиологией и к его изучению должны быть применены те же методические подходы. Так или иначе, но необходимо более детальное изучение Н. pylori на молекулярном уровне. Начало этому доложено полной расшифровкой нуклеотидной последовательности его генома.
Литература
1. Аруын Л. И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. — М.: Триада X, 1998. -483 с,
2. IARC Monographs on the evaluation of cancerogenic risks. — V. 61. — Lyon, 1994.
3. Patel Р., Gasbarrirti G., Pretolani S. et al. Extradigestive diseases and Helicobacter pvlori infection // Curr. Opin. Gastroenterol. — 1997. - V. 13. — P. 52—55.
4. Sternby N.H. Atherosclerosis and peptic ulcer // Bull. WHO. — 1976. - V. 53.-P. 571-577.
5. Canino V., Massa F., Bonardi L. Osservazioni morfologiche sulle arterie gastriche di pazienti affetti da ulcera gastroduodcnale // Arch. Sci Med. - 1976.-V. 133. - P. 109-112^
6. RasoA.M., Rispoli P., Sisto G., Castagno P.L. Direct Surgery of lesions of the femoropopliteal tract. Indications and treatment // Minerva Cardioarigiol. - 1985. - V. 36. - P. 295.
7. Mendall M.A., Goggin P.M., Molineaux N. et al. Relation of Helicobacter pylori infection and coronary heart disease // Brit. Heart. J. - 1994. - V. 71. - P. 437-439.
8. Patel P.t Mendall M.A., Carrington D. et al. Association of Helicobacter pylori and Chlamydia pneumoniae infections with coronary heart disease and cardiovascular risk factors // BMJ. — 1995. -— V. 311. — P.711-714.
9. Ponzetto A., La Roy ere M. T., Sanseverino P., Bazzoli F. Association of Helicobacter pylori infection with coronary heart disease I j BMJ. — 1996.-V. 312.-P. 251.
10. Maier F., Auricchio A., Nilius M. et al. Lack of association between Helicobacter pylori infection and angiographically documented coronary heart disease j j Gut. — 1996. — V. 39. — S. 2. — P. A92,
11. Whine up P.H., Mendall M.A., Perry I.J. et al. Prospective relations between Helicobacter pylori infection, coronary' heart disease and stroke in middle aged men // Heart. — 1996. — V. 75. — P. 568—572.
12. Danesh J., Collins R., Peto R. Chronic Infections and coronary heart disease: Is there a link? // Lancet. — 1997. — V. 350. — P. 430—436.
13. Pasceri V, Cammarota G., Patti G. et al. Association of virulent Helicobacter pylori strains with ischemic heart disease // Circulation. —1998. -V. 97.-P. 1675-1679.
14. Arbustini E., Morbini P., Bello B.D. et al. From plaque biology to clinical setting //Amer. Heart. J. — 1999, — V. 138. — P. 55—60.
15. Bierti L., Cemuschi C., Abbiati C. et al. Correlation between gastric infection with Helicobacter pylori and plasma levels of fibrinogen, plasminogen activator inhibitor (РАГ), and Von Willebrand factor (vWF) antigen // Gut. — 1996. — V. 39 — P. A90.
16. Mendall M.A., Patel P., Ballatn L. et al. C reactive protein and its relation to cardiovascular risk factors: a population based cross sectional study// BMJ. - 1996. -V. 312. - P. 1061-1065.
17. Mendall М.А., Patel Р., Ballam L. et al. Relation of serum cytokine concentrations to cardiovascular risk factors and coronary heart disease// Heart. - 1997. - V. 78. - P. 273-277.
18. Lip G., Wise R., Beevers G. Study shows association between Helicobacter pylori infection and hypertension // BMJ. — 1996. — V. 312.-P. 250-251.
19. Niemela S., Karttunen T., Korhonen T. et al. Could Helicobacter pylori infection increase the risk of coronary heart disease by modifying serum lipid concentrations? // Heart. — 1996. — V. 75. — P. 573—575.
20. Phull P., Gower J., Price A. et al. Alpha-tocopherol antioxidant levels in chronic gastritis: Correlation with mucosal neutrophil infiltration // Gut. - 1993. -Y. 34 - P. 34.
21. Barton S., Winrow V, Rampton D. et al. Circulating antibodies to the 60-kD heat shock protein (hsp) family in patients with Helicobacter pylori infection//Clin. Exp. Immunol. — 1998. — V. 112. — P. 490— 494.
22. Sung J., Sanderson J.E. Hyperhomocysteinemia, Helicobacter pylori and coronary heart disease // Heart. — 1996. — V. 76. — P. 306—307.
23. Blast F., Denti F., Erba M. et al. Detection of Chlamydia pneumoniae but not Helicobacter pylori in atherosclerotic plaques of aortic aneurysm // J. Clin. Microbiol. — 1996. — V. 34. — P. 2766—2769.
24. EUzalde J., Gomez J-, Panos J. et al. Platelet activation in mice and human Helicobacter pylori infection // J. Clin. Invest. — 1997. — V. 100. - P. 996-1005*
25. Zito F, Di Castelnuovo A., DVrazio A. et al. Helicobacter pylori infection and the risk of myocardial infarction: role of fibrinogen and its genetic control // Thromb. Haemost. — 1999. — V. 82. — P. 14—18.
26. Torgano G., Cosentini R., Mandelli C. et al. Treatment of Helicobacter pylori and Chlamydia pneumoniae infections decreases fibrinogen plasma level in patients with ischemic heart disease // Circulation. —1999. - V. 99.-P. 1555-1559.
27. Markus H.S., Mendall МЛ. Helicobacter pylori infection: a risk factor for ischaemic cerebrovascular disease and carotid atheroma J. Neurol, Neurosurg. Psychiatry. — 1998. — V. 64. — P. 104—107.
28. GasbarriniA., Sericchio M. f Tondi P. et al. Association of Helicobacter pylori infection with primary Raynaud phenomenon // Lancet. — 1996.-V. 348.-P. 966-967.
29. GasbarriniA., Massari M., Sericchio M. et al. Helicobacter pylori and Raynaud phenomenon // Gastroenterol. Int. — 1997. — V. 10. —S. І.-Р. 18-19.
30. Gasbarrini A., Massari М., Sericchio М. et al. Helicobacter pylori and primary headache // Gastroenterol. Int. — 1997. — V. 10. — S. 1. — P. 11-13.
31. Mavromichatis I., Zciramboukas T, Giala M.M. Migraine of gastrointestinal origin // Europ. J. Pediatr. — 1995. — V. 154. — P. 406—410.
32. Figure N., Giordano N., Burroni D. et al. Sjogren’s syndrome and Helicobacter pylori infection // Europ. J. Gastroenterol. Hepatol. — 1994.-V. 6. — P. 321-322.
33. Showji Y., Nozawa R., Sato A'., Suzuki H. Seroprevalence of Helicobacter pylori infection in patients with connective tissue diseases // Microbiol. Immunol. — 1996. — V, 40. — P. 499—503.
34. Collin P., KarvonenA.L., Korpela M. et al. Gastritis classified in accordance with the Sidney system in patients with primary Sjogren’s syndrome // Scand. J. Gastroenterol. — 1997. — V. 32. — P. 108-111.
35. Reinauer S., Megahed M., Goerz G. Schonlein-Henoch purpura associated with gastric Helicobacter pylori infection//J. Amer. Acad. Dermatol. - 1995. - V. 33. - P. 876-879.
36. Machet L.f Vaillant L., Machet M.C. et al. Schonlein-Henoch purpura associated with gastric Helicobacter pylori infection // Dermatology. - 1997. - V. 194. - P. 86.
37. Figure N., Guarino E., Gragnoli A. et al. H. pylori infection and thyroid diseases // Gut. — 1996. — V. 39. — S 2. — P. A93.
38. Altschuler E. Gastric Helicobacter pylori infection as a cause of idiopathic Parkinson disease and non-arteric anterior optic ischaemic neuropaty // Med. Hypotheses. — V. 47. — P, 413—414.
39. Negrini R.f Lisato L., Amelia J. et al. Helicobacter pylori infection induces antibodies cross-reacting with human gastric mucosa j j Gastroenterology. — 1991. — V. 101. — P. 437—445.
40. Negrini R., Savio A., Poiesi C. et al. Antigenic mimicry between H. pylori and gastric mucosa in the pathogenesis of body atrophic gastritis//Gastroenterology. — 1996. — V. 111. — P. 655—665.
41. Kolibasov K., Cervenkov D.r Hegyi E. et al. Helicobacter pylori: ein moglicher aetiologischer Faktor der chronischen Urticaria // Dermatosen. — 1994. — Bd. 42. — S. 235—236.
42. Bohmeyer J., Heller A., Hartig C. et al. Assoziation der chronischen Urtikaria mit Helicobacter pylori induzieiter Antrum-Gastritis j j Hautarzt. - 1996. - Bd. 47. - S. 106-108.
43. Tehbe ВGeilen C.C., Schulzjca J.D. et al. Helicobacter pylori infection and chronic urticaria j j J. Amer. Acad. Dermatol. — 1996.-V. 34.-P. 685-686.
44. Di Campli С., Gasbarrini A., Nucera Е. et al. Helicobacter pylori Infection in Idiopathic Chronic Urticaria // Gastroenterol, lnt. — 1997. - V. 10. - S. 1. - P. 48-49.
45. Gasbarrini A., Franceschi F., Ojetti V. et al. Extradigestive Diseases Associated with Helicobacter pylori Infection // Gastroenterol lnt. - 1997. - V. 10. - S. 4. - P. 27-32.
46. Rebora A., Drago ParodiA. May Helicobacter pylori be important for dermatologists? // Dermatol. — 1995, — V. 191. — P. 6—8.
47. Reborn A., Drago F., Picciotto A. Helicobacter pylori in patients with rosacea//Amer. .1. Gastroenterol. — 1994. —V. 89. — P. 1603—1604.
48. Powell F.C., Daw M.A., Duguid C. Positive Helicobacter pylori serology in rosacea patients // 5th Workshop on Gastroduodenal Pathology and Helicobacter pylori. — Dublin, July, 1992. — PD 12.
49. Schneider M.A., Skinner R.B. Rosenberg E.W. et al. Serologic determination of Helicobacter pylori in rosacea patients and controls // Clin. Res. - 1992. - V. 40. - P. 831A.
50. Sharma V.K., Lynn A., Kaminski M. et al. A study of the prevalence of H. pylori infection and other markers of upper gastrointestinal tract disease in patients with rosacea // Amer. J. Gastroenterol. — 1998. — V. 93. - P. 220-222.
51. Kolibasov K., Tithov /., Baumgartner J., Filo V. Eradication of Helicobacter pylori as the only successful treatment in rosacea j j Arch. Dermatol. — 1996. — V. 132. — P. 1393.
52. Tosti A., Pretolani S., Figura N. et al. Helicobacter pylori and skin diseases // Gastroenterol lnt. — 1997. — V. 10. — S 1. — P. 37—39.
53. Dufour C., Brisigotti M., Fabretii G. et al Helicobacter pylori gastric infection and sideropenic refractory anemia j j J. Pediatr. Gastr. Nutr. - 1993.-V. 17.-P. 225-227.
54. Marignani M., Angeletti S., Bordi C. et al. Reversal of long-standing iron deficiency anaemia after eradication of H. pylori infection // Scand. J. Gastroenterol - 1997. - V. 32. - P. 617-622.
55. Raymond J., Bergeret M., Benhamou P.H. et al. A 2-year study of Helicobacter pylori in children j j J. Clin. Microbiol — 1994. — V. 32.-P.461-463.
56. Murch S.H., Lamkin V.A., Savage M. et al. Serum concentrations of tumor necrosis factor [alpha] in childhood chronic inflammatory bowel disease // Gut. - 1991. - V. 32. - P. 913-917.
57. Rosenstook S.J. Andersen L.P. Bonnevie O. Jorgensen T. Serum lipids, body indices, age of menarche and Helicobacter pylori infection in 1756 Danish women// Gut. — 1996. — V. 39. — S3. — P.A62.
58. Sanz Torre Е., Gasbamni A., Trevillini С. et al. High prevalence of H.pylori cytotoxic type I strains in recurrent spontaneous abortion // Gut. - 1999. -V. 45. - S. 5. - PA42 (abstract).
59. Oldenburg B., Dieperaloot R., Hoekatra J. High seroprevalence of Helicobacter pylori in diabetes mellitus patients // Dig. Dis. Sci. — 1996. - V. 41.- P. 458-461.
60. Perichizzi G., Bottari M., Pallio S. et al. Gastric infection by H. pylori and antral gastritis in hyperglycemic obese and in diabetic subjects // New Microbiol. — 1996. — V. 19. — P. 149-154.
61. Bilotta M., Pacifico A., Malaty И.М. et al. Seroprevalence of Helicobacter pylori in diabetic patients // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. — 1997. — V. 29. — P. A87 (abstract).
62. Kao C.H., Pan D. Y., Wang S.J., Chen G.H. The relationship between H. pylori infection and gastirc emptying in patients with non-insulin- dependent diabetes mellitus // Europ. J. Nucl. Med. — 1995. — V. 22.-P. 122-125.
63. Miyaji H., Jto S., Azuma T. et al. Effects of Helicobacter pylori eradication therapy on hyperammonaemia in patients with liver cirrhosis// Gut. - 1997. - V. 40. - P. 726-730.
64. Gubbins G. P., Moritz T.E., Marsano L.S. et al. H. pylori is a risk factor for hepatic encephalopathy in acute alcoholic hepatitis: the ammonia hypothesis revisited. The Veterans Administrations Cooperative Study Group № 275 //Amer. J. Gastroenterol. — 1993. — V. 88. — P. 1906-1910.