Опухоли кроветворной и лимфоидной тканей - Детская онкология

Детская онкология - М. Д. Алиев

Глава 9 Опухоли кроветворной и лимфоидной тканей

Острый лимфобластный лейкоз

Синонимы: острый лимфоидный лейкоз.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) — опухолевое заболевание системы крови, возникающее в результате злокачественной трансформации предшественников В или Т-лимфоцитов.

Код по МКБ-10 - С91.0

Эпидемиология. Среди злокачественных новообразований кроветворной и лимфоидной тканей, занимающих половину всех злокачественных опухолей детей, на долю лейкозов приходится 38-40%. Частота ОЛЛ у детей до 15 лет составляет 4,1 ± 0,4 случаев на 100 000 детского населения с соотношением мальчики/девочки 1,3:1 и пиком заболевания в возрасте от 2 до 5 лет.

Классификация. Основой современной диагностики ОЛЛ является FAB- классификация, которая построена на критериях, полученных при морфологическом и цитохимическом изучении бластов. Диагноз ОЛЛ устанавливается при наличии в костномозговом пунктате более, чем 25-30 % бластов. По морфологическим критериям бластных клеток ОЛЛ имеет 3 типа клеток: L1, L2, L3. Около 85 % детей с ОЛЛ имеют преимущественно вариант L1, 14 % — L2 и 1 % — L3. Лимфобласты типа L3 имеют поверхностные иммуноглобулины и другие маркеры В-клеток. Вместе с тем не обнаружено корреляции между L1 и L2 морфологическими типами клеток и иммунологическими маркерами на поверхности бластных клеток.

Классификация опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ (2008 г.).

• ОЛЛ из В-клеток-предшественников с неслучайно встречающимися цитогенетическими аберрациями.

Таблица 9-1. Иммунологическая классификация острого лимфобластного лейкоза (EGIL, 1995)

• В-ОЛЛ с транслокацией t(9;22)(q34;q1 1.2); BCR-ABL1.

• В-ОЛЛ с транслокацией t(v;11q23); реаранжировкой гена MLL.

• В-ОЛЛ с транслокацией t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1).

• В-ОЛЛ, вариант с гипердиплоидностью.

• В-ОЛЛ, вариант с гиподиплоидностью.

• В-ОЛЛ с транслокацией t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH.

• В-ОЛЛ с транслокацией t(l;19)(q23;pl3-3); E2A-PBX1(TCF3-PBX1).

• ОЛЛ из Т-клеток-предшественников.

Этиология и патогенез. Генетические факторы играют значительную, предрасполагающую роль в возникновении острых лейкозов, включая ОЛЛ. Этот факт основывается на возможной ассоциации различных конституциональных изменений в хромосомном аппарате у больных ОЛЛ, случаях семейного лейкоза, возможности заболевания лейкозами близнецов и обнаружении хромосомных аберраций (транслокации, делеции, инверсии и др.) в лейкозных клетках при этом заболевании. Обнаружение хромосомных нарушений во многих бластных клетках свидетельствует об их клональном происхождении.

Наряду с генетическими факторами, вирусная инфекция и состояние иммунитета могут предрасполагать к развитию лейкоза. Однако исследователям не удалось установить роль только вирусов без влияния каких-либо других причин при формировании ОЛЛ. Имеется множество работ, указывающих на повышенный риск заболевания лейкозами при воздействии ряда факторов (низкие дозы радиации, химические вещества, физическое воздействие, курение и др.). В большинстве случаев конкретная причина возникновения ОЛЛ остается неизвестной.

В развитии ОЛЛ придается значение химерному гену TEL/AML, формирование которого происходит внутриутробно, возможно в результате спонтанных ошибок в процессе репликации и репарации ДНК. В результате накопления генетических аномалий в опухолевом клоне происходит блок нормальной клеточной дифференцировки и возникают нарушения в процессах пролиферации и апоптоза.

Клиническая картина ОЛЛ у детей обусловлена степенью инфильтрации костного мозга лимфобластами и экстрамедуллярным распространением процесса.

В течении ОЛЛ выделяются следующие периоды: предлейкозный, острый, ремиссии, рецидив и терминальный.

В начале заболевания клинические симптомы, как правило, отсутствуют. Могут отмечаться подъемы температуры тела, снижение аппетита, нарастающая слабость, вялость. В ряде случаев по анализу периферической крови удается выявить изменения (анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения). Однако чаще они определяются только в костномозговом пунктате.

Острый период у большинства детей имеет бурное начало. Наиболее ранними являются симптомы общей интоксикации, анорексия без значительной потери веса и боли в костях.

Кожные покровы и видимые слизистые отличаются бледностью. Характерным признаком острого лейкоза является геморрагический синдром, выражающийся полиморфными кровоизлияниями (от петехий до кровоизлияний крупных размеров) на коже и кровотечениями со слизистых оболочек (носовые, желудочно-кишечные, почечные).

Одним из характерных симптомов ОЛЛ у детей является безболезненное увеличение периферических лимфатических узлов, наиболее часто шейных, подмышечных, паховых. Практически у всех детей наблюдается увеличение не только лимфатических узлов, но также печени и селезенки.

К редким проявлениям ОЛЛ относятся изменения на коже и в подкожной клетчатке в виде лейкемидов, некротические поражения кожи и слизистой ротовой полости (гингивит, стоматит от катарального до язвенно-некротического) и кишечника (энтеропатия). Их развитие связано с лейкемической инфильтрацией слизистых, тканей и сосудов, наличием кровоизлияний и присоединением инфекций.

При ОЛЛ у детей возможно вовлечение в процесс ЦНС, половых органов, глаз и легких. Наличие этих симптомов в начальном периоде острого лейкоза служит плохим прогностическим признаком.

Рецидивы заболевания могут характеризоваться различной локализацией: костномозговой, экстрамедуллярной с поражением ЦНС (нейролейкоз), половых органов и т. д. (кожа, кости, орбита, легкие, миндалины). Вместе с тем возможны комбинированные рецидивы (сочетание лейкемического поражения костного мозга с другими локализациями).

Полной ремиссией считается отсутствие клинических симптомов заболевания при состоянии кроветворения у больных, когда в нормо- или умеренно-клеточном костном мозге обнаруживается не более 5% бластных клеток при нормальном соотношении других ростков кроветворения. В периферической крови гранулоцитов не менее 1 х 10⁹/л, а тромбоцитов не менее 100 х 10⁹/л; экстрамедуллярные очаги лейкозного поражения отсутствуют.

Диагностика. Анамнез. Больные предъявляют жалобы на слабость, лихорадку, боли в костях и/или суставах, кровоточивость.

Физикальные исследования: полный клинический осмотр с измерением росто-весовых показателей, размеров пальпируемых опухолевых узлов, оценкой органной недостаточности.

Для подтверждения диагноза ОЛЛ необходимо комплексное обследование, главными в котором являются морфо-иммунологический и цитогенетический методы.

Лейкозные лимфобласты дают отрицательную реакцию на миелопероксидазу и хлорацетатэстеразу, не содержат липидов. Для лимфобластов характерно гранулярное распределение материала в ШИК-реакции в виде пурпурных гранул по периферии цитоплазмы.

Иммунофенотипирование дополняет морфологическую диагностику ОЛЛ и устанавливает линейную принадлежность и стадию зрелости бластных клеток. Поскольку выбор программы лечения ОЛЛ зависит от иммунологического подварианта лейкоза, то иммунофенотипирование можно считать обязательным компонентом диагностического процесса.

Метод основан на обнаружении дифференцировочных антигенов на мембране лимфобластов с помощью МКА. Каждому из иммуноподвариантов соответствует специфический набор антигенов. В основе выделения подвариантов лежит сопоставление иммунофенотипа бластных клеток с их неопухолевыми аналогами, встречающимися в ходе нормальной дифференцировки В- и Т- лимфоцитов. По этой причине наименования иммуноподвариантов ОЛЛ соответствуют стадиям зрелости лейкозных клеток (В- и Т-линейные ОЛЛ).

ОЛЛ из В-линейных предшественников встречаются в 60—80 % случаев, ВОЛЛ — в 2-3% и Т-ОЛЛ — у 13-15% больных. Наиболее распространенным и прогностически благоприятным является ранний пре-В-клеточный (common, пре-пре-В) иммуноподвариант. Редко встречается и агрессивно протекает В-ОЛЛ. Большинство авторов считает, что имеется плохой прогноз при Т-ОЛЛ. Остальные иммуноподварианты можно отнести к среднему прогнозу.

Цитогенетические исследования с помощью методов дифференциального окрашивания для идентификации отдельных хромосом клеток костного мозга и периферической крови дополняют информацию об особенностях лейкоза у детей. Различные морфологические варианты острых лейкозов характеризуются специфическими хромосомными аномалиями, что важно для дифференциальной диагностики и прогнозирования заболевания.

Современные цитогенетические технологии позволили установить хромосомные нарушения приблизительно в 90 % случаев ОЛЛ. По нашим данным, наибольшее число больных имели нормальный (28,8%) и гипердиплоидный (> 50 хр) (31,2%) набор хромосом. Редкие аномалии хромосом встречались реже: гиподиплоидный (< 40 хр) — 12,5%, псевдодиплоидный (7,4%), гипердиплоидный (47-48 хр) — 6,3%, 6q — 6,3% и t(4;11) — 2,5%. Особо следует отметить, что в 5 % случаев была выявлена t(9;22) или Rh’-хромосома, характерная для взрослого типа ХМЛ.

Цитогенетическая характеристика лейкозных клеток у детей в возрасте до 3 лет тождественна таковой у детей старшего возраста, однако изменения кариотипа лейкозных клеток встречаются с большей частотой, и особенно у детей до одного года. Имеются данные, что структурные хромосомные нарушения (основные транслокации) коррелируют с иммунофенотипической характеристикой клеточного субстрата при ОЛЛ.

Цитогенетические маркеры и молекулярные аномалии при ОЛЛ не только влияют на прогноз заболевания, но и позволяют осуществлять мониторинг минимальной остаточной болезни, а также определять адекватную для больного терапию.

В анализах периферической крови у детей с ОЛЛ обычно наблюдается анемия, тромбоцитопения. В зависимости от лейкоцитоза различают случаи с нормальным, сниженным (1 х 10⁹/л и менее) и повышенным (20 х 10⁹/л и более, вплоть до 100 х 10⁹/л) количеством лейкоцитов. Повышенное количество лейкоцитов (> 10 х 10⁹/л) определяется приблизительно у ¹/2 больных, а > 50 х 10⁹/л — у одной пятой пациентов. Абсолютным показателем заболевания является появление бластных клеток, количество которых может варьировать (от 1-2 до 90% и более). Однако могут быть случаи с отсутствием бластных клеток в периферической крови.

В костномозговом пунктате количество бластных клеток может колебаться в пределах 50-100%, имеется нарушение нормальных клеточных соотношений, уменьшение или отсутствие мегакариоцитов. Если диагноз вызывает сомнения, необходима трепанобиопсия и гистологическое исследование костного мозга. Обнаружение диффузной или крупноочаговой бластной инфильтрации при нарушении нормальных соотношений ростков кроветворения, угнетение нормального гемопоэза подтверждают диагноз острого лейкоза.

Пункция лимфатических узлов при их увеличении, а также пункция опухолевых образований, если они имеются, является обязательной для получения цитологического подтверждения диагноза заболевания.

Спинномозговая пункция позволяет диагностировать поражение нервной системы даже при отсутствии клинической симптоматики. При анализе ликвора в качестве нормы принимаются следующие показатели: цитоз 0-6 лимфоцитов/мкл, белок 0,2-0,3 %, сахар 50-75 мг%, мочевая кислота 0,2-0,5 мг (по методике Мюллера—Зейферта). При увеличении количества ядерных элементов в ликворе следует думать о нейролейкозе, чаще всего при этом увеличивается и уровень белка. Однако возможны случаи, когда клинически имеются неврологические симптомы, а в ликворе отсутствует цитоз. При этом следует обращать внимание на увеличение количества белка.

Международные критерии оценки поражения ЦНС

ЦНС статус I (негативный):

■ нет клинических проявлений поражения ЦНС;

■ нет данных за поражение ЦНС по данным КТ/МРТ;

■ нормальное глазное дно;

■ в ликворе полностью отсутствуют бластные клетки.

ЦНС статус II (негативный):

■ бласты в ликворе не определяются. Соотношение эритроцитов и лейкоцитов 100 : 1 по препаратам, сделанным на цитоспине. Количество клеток в 1 мл ликвора не превышает 5 клеток. Пункция визуально не была травматичной;

■ определяются лимфобласты, но соотношение эритроцитов и лейкоцитов более чем 100: 1 по препаратам, сделанным на цитоспине. Данное соотношение эритроцитов и лейкоцитов рассматривается как результат травматичной пункции, и ликвор контаминирован кровью;

■ травматичная пункция (ликвор на глаз контаминирован кровью). Количество лейкоцитов в 1 мл ликвора более 50.

ЦНС статус III (позитивный):

■ массивное поражение мозга или моговых оболочек по данным КТ/МРТ;

■ лейкемическое поражение сетчатки даже при отсутствии бластов в ликворе;

■ петравматичная люмбальная пункция, количество клеток в 1 мл ликвора — более 5, при этом большинство клеток поданным цитологического исследования (цитоспин) — бласты;

■ если контаминация ликвора кровью сомнительная, лейкемическое поражение ЦНС должно быть констатировано при следующих показателях:

1) количество клеток более 5 в 1 мл + большинство из них — бласты (цитоспин) + соотношение лейкоцитов к эритроцитам 100: 1 (цитоспин);

2) количество клеток более 5 в 1 мл ликвора + более высокий процент бластов в ликворе, чем в периферической крови (цитоспин).

При исследовании ликвора методом иммунофореза с ПЦР при первичной диагностике ОЛЛ у всех детей выявляется наличие бластов в ликворе даже в случаях отрицательного результата при цитологическом исследовании.

С целью диагностики поражения нервной системы проводятся также дополнительные методы исследования: РКТ, МРТ, электроэнцефалография и эхоэнцефалография.

В случаях нейролейкоза эндолюмбально вводят метотрексат (12 мг) или метотрексат в сочетании с цитарабином (30 мг) и преднизолоном (10 мг) до получения 3 нормальных анализов спинномозговой жидкости. В последующем рекомендуется эндолюмбальное введение химиопрепаратов 1 раз в 1-1,5 мес. с целью поддерживающей терапии.

Одновременно проводят высокодозную системную XT (программа мБФМ для больных с рецидивом ОЛЛ). При показаниях с терапевтической целью осуществляют повторную гамма-терапию на область головного мозга (в СОД 30 Гр).

При рентгенологическом исследовании костной системы часто выявляется остеопороз в трубчатых костях и позвоночнике. С целью диагностики поражения нервной системы проводятся также дополнительные методы исследования: РКТ, МРТ, электро- и эхоэнцефалография.

Дифференциальная диагностика ОЛЛ проводится с ювенильным ревматоидным артритом, инфекционным мононуклеозом, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, коклюшем, апластической анемией, острым инфекционным лимфоцитозом.

Диагноз ОЛЛ в некоторых случаях дифференцируют с гипо- и апластическими анемиями, которые протекают с панцитопенией и могут быть начальной стадией развития ОЛЛ. В этих случаях обязательно исследование пунктата и биоптата костного мозга с морфоиммунологическим и цитогенетическим исследованиями. Наличие хромосомных аберраций указывает на формирование опухолевого заболевания. Необходимо также проводить диф- диагностику с другими злокачественными опухолями: нейробластома, ретинобластома, РМС.

Пример формулировки диагноза. ОЛЛ, L1 морфологический вариант, пре- пре В (common) иммунологический подвариант, гипердиплоидность (56 хр), I острый период.

Лечение. Цель: полное выздоровление, максимальная эрадикация лейкозного клона.

Показания к госпитализации: проведение интенсивной ПХТ и лечение осложнений.

В настоящее время стало очевидно, что длительность индуцированной ремиссии при ОЛЛ во многом обуславливается строгим соблюдением принципов этапного лечения заболевания: 1) адекватная терапия индукции; 2) интенсификация-консолидация ремиссии, направленная на элиминацию резидуальных бластных клеток; 3) химио- и химиолучевая профилактика нейролейкоза; 4) противорецидивное (поддерживающее) лечение, предполагающее наличие в организме остаточных очагов лейкозной инфильтрации.

Для профилактики нейролейкоза традиционно используются эндолюмбальное введение метотрексата и гамма-терапия на область головного мозга (в дозе 12-18 Гр).

Концепция интенсификации-консолидации заключается в дальнейшей редукции популяции лейкозных клеток, достигнутой в период индукции ремиссии. Для этого применяются либо препараты, с помощью которых была достигнута ремиссия, либо комбинация химиопрепаратов, не использованная в период индукции и способная довести до минимума развитие перекрестной резистентности.

Цель поддерживающего лечения — максимальная редукция лейкемического клона. Наличие резидуальной (остаточной) лейкемии документируется в некоторых случаях биопсийным материалом. Наиболее часто для поддержания ремиссии используются 6-меркаптопурин и метотрексат.

Большинство современных протоколов лечения ОЛЛ у детей (BFM, DFCI, POG, CCSG, UKALL, Dutch ALL-VI и др.), применяемых в США, Германии, Великобритании и Голландии, используют интенсивную ПХТ с обязательным включением профилактики нейролейкоза. Применение программного лечения позволило увеличить долгосрочную выживаемость до 70-80%. Высокую эффективность показали программы, разработанные немецкими авторами, — BFM (BFM-90, BFM-95, ALLIC-BFM-2002), которые получили широкое распространение в Европе и России.

Лечение рецидивов ОЛЛ проводится интенсивными программами XT с применением повышенных доз препаратов. В последние годы все больше внедряются аллоТКМ/ТПСК.

Немедикаментозное лечение. Лучевая терапия при инициальном поражении ЦНС и для профилактики лейкозного поражения ЦНС у больных с Т-ОЛЛ и высоким риском развития рецидива.

Показания к консультации других специалистов: офтальмолог, ЛОР-врач (глазное дно, придаточные пазухи носа), при нейролейкозе — консультация невропатолога.

Примерные сроки нетрудоспособности: 8 мес. интенсивной терапии.

Дальнейшее ведение: наблюдение врачом-онкогематологом один раз в 2 нед. в течение 2 лет, затем один раз в 2 мес. (3 года), далее один раз в 6 мес. (5 лет).

Информация для пациента. Охранительный режим (ограничение физических нагрузок, избегать прямых солнечных лучей), полноценное питание.

Прогноз. Неблагоприятньїм считается увеличение числа лейкоцитов (более 50 х 10⁹/л) и бластоза в периферической крови. Имеются данные о влиянии возраста на прогноз ОЛЛ у детей. Прогноз заболевания в возрасте до 1 года абсолютно неблагоприятен. Выживаемость больных старше 10 лет также меньше по сравнению с более младшей группой.

Придается значение для неблагоприятного исхода массе опухоли с поражением ЦНС и наличием других экстрамедуллярных очагов лейкозной инфильтрации.

Исследования по идентификации факторов прогноза ОЛЛ у детей показали, что при этом заболевании могут быть выделены прогностические или стадийные группы с помощью характеристик, значительно и независимо влияющих на прогноз. Больные с хорошим прогнозом должны получать стандартную терапию со сведением до минимума риска вторичных эффектов. В более интенсивном лечении нуждаются больные с плохим прогнозом.

Большинство исследователей считают, что ранний ответ на терапию (по данным костного мозга — на 15-й день лечения) является благоприятным прогностическим признаком для длительной выживаемости больных.

Острые миелоидные лейкозы

Синонимы: острый нелимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз.

ОМЛ являются гетерогенной группой опухолевых заболеваний системы крови, которые характеризуются повышенным уровнем предшественников миелоидных, моноцитарных, эритроидных или мегакариоцитарных клеток в костном мозге.

Код по МКБ-10 — С92.0.

Эпидемиология. ОМЛ в детском возрасте встречается в 15-20% случаев среди всех лейкозов и составляет 5,6 случаев на миллион детского населения в год.

Морфологическая классификация (FAB, Bennet et al., 1991):

М₀ — ОМЛ с минимальной дифференцировкой;

M1 — ОМЛ без созревания;

М2 — ОМЛ с созреванием;

М3 — гипергранулярный промиелоцитарный лейкоз;

М₄ — острый миеломоноцитарный лейкоз;

М_4а — острый монобластный и моноритарный лейкоз без признаков созревания;

М5b — острый монобластный и моноритарный лейкоз с признаками созревания;

М6— острый эритроидный лейкоз;

М7 — острый мегакариобластный лейкоз.

Иммунологическая классификация (EGIL, Bene et al., 1996):

I. Острые миелоидные лейкозы.

Миеломоноритарной линии: анти-МПО⁺, CD13⁺, CD33⁺, CDw65⁺, и/или CD1177+

Эритроидной линии (чисто эритроидный, М6):

■ ранний/незрелый: неклассифирируемый маркерами;

■ зрелый: антигликофорин А⁺.

Мегакариоритарной линии (М7): CD41⁺и/или CD61⁺(мембранный или ритоплазматический).

Ранний миелоидный (МО): фенотип, как у других миеломоноритарных ОМЛ, но негативные ритохимические и сперифические миелоидные маркеры: CD3, CD79a, CD22.

TdT-позитивный ОМЛ.

ОМЛ с экспрессией лимфоидных антигенов.

II. Бифенотипические острые лейкозы.

III. Недифференцированные острые лейкозы.

Классификация опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ (2008 г.).

Классификация ОМЛ ВОЗ (2008).

1. ОМЛ с неслучайно встречающимися генетическими аномалиями:

■ ОМЛ с t(8;21)(q22_;q22); RUNX1-RUNX1T1;

ОМЛ с inv(l6)(pl3.1;q22) или t(l6;l6)(pl3.1_;q22); CBFB-MYH11;

■ Острый промиелоцитарный лейкоз с t(15;l"⁷)(q22;ql 2); PML-RARA;

■ ОМЛ с t(9;ll)(q22;q23); MLLT3-MLL;

■ ОМЛ с t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214;

■ ОМЛ с inv(3)(q21;q26.2) или t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1;

■ ОМЛ (мегакариобластный) с t((l;22)(pl3;pl3); RBM15-MKL1;

■ ОМЛ с мутантным геном NPM1;

■ ОМЛ с мутантным геном СЕВРА.

2. ОМЛ с признаками миелодисплазии.

3. Вторичный ОМЛ.

4. ОМЛ без специфических особенностей:

■ ОМЛ с минимальной дифференцировкой;

■ ОМЛ без признаков созревания;

■ ОМЛ с признаками созревания;

■ острый миеломонобластный лейкоз;

■ острый монобластный и моноцитарный лейкоз;

■ острый эритроидный лейкоз;

■ острый мегакариобластный лейкоз;

■ острый базофильный лейкоз;

■ острый панмиелоз с миелофиброзом.

5. Миелоидная саркома.

6. Миелоидные пролиферации, связанные с синдромом Дауна:

■ транзиторный аномальный миелопоэз;

■ миелоидный лейкоз, ассоциированный с синдромом Дауна.

Этиология. Известны довольно частые случаи развития ОМЛ и ХМЛ у людей, перенесших атомную бомбардировку Хиросимы. У этой группы больных было выявлено достоверно более высокое содержание субклонов с моносомией 7 и делецией 20q13-3 участка. Среди популяции, проживавшей около Чернобыля во время аварии на атомной станции, чаще стали диагностироваться FAB М4 и М5 варианты. Исследуется влияние длительного воздействия пестицидов, принимаемых с пищей, прием алкоголя и ингибиторов топоизо- меразы-II во время беременности матери, развитие у детей вторичного лейкоза или миелодиспластического синдрома при лечении другой опухоли вследствие приема алкилирующих агентов или ингибиторов топоизомеразы-ІІ. Риск развития ОМЛ связан также со спленомегалией, суммарной дозой алкилирующих агентов, дозой, объемом лечебного облучения и возрастом. Дети, получавшие XT во время лечения другой опухоли, рискуют заболеть вторичным ОМЛ в большей степени, чем другие дети. Наибольший риск (23%) развития вторичных лейкозов отмечен у больных с метастатической саркомой Юинга, леченных интенсивно с использованием ифосфамида, циклофосфана и радиотерапии.

Патогенез. ОМЛ возникает при трансформации гемопоэтической клетки, которая является родоначальницей клональной популяции опухолевых клеток, замещая при этом нормальные клетки костного мозга, а также может поражать экстрамедуллярные ткани. Точное количество генных мутаций, участвующих в возникновении и патогенезе ОМЛ, до сих пор не известно. Несмотря на расширяющиеся знания о природе человека, точные цели этих мутаций не вполне ясны. В большинстве случаев ОМЛ нельзя определить клетку-родоначальницу опухолевого клона.

В настоящее время известны, как минимум, 3 потенциальных механизма, посредством которых лейкозные клетки могут аккумулироваться в костном мозге. Один из них способствует более быстрой пролиферации опухолевых клеток по сравнению с нормальными клетками костного мозга. Другим потенциальным механизмом клеточной трансформации является выход из нормального пути программированной клеточной смерти или апоптоза, генетически детерминированного биохимического процесса, поддерживающего нормальный гомеостаз. Третий механизм развития ОМЛ состоит в блокировке нормальной дифференцировки клеток-предшественников гемопоэза. Молекулярный механизм до сих пор ясно не представлен. Одним из примеров его, тем не менее, является острый промиелоцитарный лейкоз (М3), при котором в результате транслокации t(15;17) формируется аномальный ген РЖ/ RARa, в результате чего начинается синтез патологического белка PML/RARa, который блокирует клеточную дифференцировку путем ингибирования рецептора к ретиноидам. Лейкозные клетки нормально дифференцируются до промиелоцитов, после чего происходит полный блок дифференцировки клеточной линии. Этот блок может быть преодолен назначением полностью-транс-ретиноивой кислоты (ATRA). Такой пример иллюстрирует возможность лечения ОМЛ посредством агентов клеточной дифференцировки.

Клиническая картина ОМЛ достаточно хорошо известна и проявляется следующими синдромами: анемическим, геморрагическим, токсическим, которые являются отражением снижения продукции эритроцитов, тромбоцитов, гранулоцитов. Первым симптомом ОМЛ у детей могут быть лейкозные экстрамедуллярные поражения. Повышенная утомляемость, бледность кожных покровов, выраженная слабость, головокружение, головная боль, одышка, тахикардия являются симптомами анемии, которая обычно бывает нормохромной. Часто родители ребенка не обращают внимания на повышенную утомляемость ребенка, бледность кожных покровов, объясняя эти симптомы большими нагрузками в школе и недостаточным нахождением ребенка на свежем воздухе. Тромбоцитопения обычно является причиной развития геморрагического синдрома, который может быть представлен как кожными проявлениями (петехии, пурпура, экхимозы, гематомы), так и различными кровотечениями: носовыми, кишечными, из полости матки, с поверхности слизистой десен и полости рта. Кроме того, геморрагический синдром часто бывает проявлением синдрома ДВС, который может развиться при любом варианте ОМЛ, но особенно характерен для острого промиелоцитарного лейкоза, так как активированный тромбопластин находится в гранулах патологических промиелоцитов. ДВС-синдром усиливается при лизисе опухолевых промиелоцитов вследствие индуктивной цитостатической терапии.

Как правило, в дебюте заболевания у детей с ОМЛ снижено абсолютное количество гранулоцитов (менее 1 х 10⁹/л в анализе периферической крови); у больных часто развивается инфекция, вызванная сапрофитными микроорганизмами, локализующимися обычно в полости рта, кишечнике, параректальной области, легких, на коже. Наиболее часто повышение температуры, обусловленное инфекционным процессом. В связи с этим фебрильную температуру до начала цитостатической терапии, в первую очередь, необходимо рассматривать как признак инфекции, для диагностики которой требуется бактериологическое исследования крови, кала, мочи, мазков из полости рта, носа и с поверхности кожи, а также назначения эмпирической антибактериальной терапии с последующей коррекцией в зависимости от результатов анализов.

Гепатомегалия и спленомегалия встречаются более чем в половине всех случаев ОМЛ у детей. Выраженный гепато-лиенальный синдром встречается у 25% больных ОМЛ и больше характерен для пациентов с моноцитоидным компонентом опухолевых клеток (М4 и М5 FAB-варианты).

Лимфатические узлы у большинства больных небольших размеров, безболезненные, не спаяны с кожей и друг с другом. В редких случаях наблюдаются увеличенные лимфатические узлы размером от 2,5 до 5 см с образованием конгломератов в шейно-надключичной области.

Изменения в костно-суставной системе в некоторых случаях проявляются выраженными оссалгиями в нижних конечностях и в области позвоночного столба, что сопровождается нарушением движений и походки. На рентгенограммах костной системы отмечаются деструктивные изменения различной локализации, периостальные реакции, явления остеопороза.

Экстрамедуллярные опухолевые поражения чаще проявляются гингивитом и экзофтальмом, в том числе двусторонним; в редких случаях отмечается опухолевая инфильтрация мягких тканей, гипертрофия небных миндалин, поражение носоглотки и лицевого нерва. Экстрамедуллярные локализации ОМЛ объединяет термин гранулоцитарная (миелоидная) саркома, включая классическую хлорому и непигментированные опухоли.

По данным аутопсии, миелоидная саркома диагностируется у больных ОМЛ в 3-8% случаев, может предшествовать поражению костного мозга или сочетаться с признаками ОМЛ, характеризующимися бластной инфильтрацией костного мозга и наличием бластов в периферической крови, а также наблюдаться при рецидиве заболевания. Наиболее частой локализацией опухолевого роста является орбита (поражаются орбитальная ткань и внутренние структуры черепа). Властные клетки чаще представлены FAB М2 вариантом и транслокацией t(8;21), а у детей в возрасте до 1 года — М4 и М5 вариантами ОМЛ. Ряд авторов указывает на более плохой прогноз у этих больных, чем у детей с ОМЛ без экстрамедуллярной инфильтрации.

Поражение ЦНС может быть как локальным, представленным миелоидной саркомой этой зоны, так и диссеминированным поражением оболочек головного мозга. Клинически отмечается головная боль, тошнота, рвота, фотофобия. Поражение ЦНС должно быть подтверждено анализом цитологических препаратов, приготовленных центрифугированием ликвора. Вовлечение в лейкозный процесс ЦНС отмечается у 5-15 % детей с ОМЛ, сочетается с высоким лейкоцитозом или возрастом пациентов менее 2 лет на момент диагностики ОМЛ, а также у детей с М4Ео и М5 вариантами.

Диагностика

Анамнез. При ретроспективном анализе родителями пациента клинические проявления ОМЛ обычно начинают отмечаться за 2-4 нед., иногда за 1-2 мес. до установления диагноза.

Физикальные исследования. При осмотре отмечаются анемия, геморрагический синдром, увеличение печени, селезенки, периферических лимфатических узлов, а также возможно экстрамедулярное поражение мягких тканей (кожа, периорбитальная клетчатка и др.).

Лабораторные исследования. Клинический анализ крови: уровень гемоглобина в анализе периферической крови может колебаться от 27 до 140 г/л, в среднем составляя 70 г/л, у V* части больных отмечается увеличение количества лейкоцитов более 100 х 10⁹/л. Количество бластных клеток в анализе периферической крови может быть как выраженным (более 80%), так и незначительным, вплоть до полного их отсутствия, несмотря на гиперклеточное состояние костного мозга с содержанием бластных клеток 90-100%. На момент диагностики уровень тромбоцитов по данным анализов периферической крови составляет не более 50 х 10^ч/л приблизительно у 50% детей, больных ОМЛ.

Пунктат костного мозга (при необходимости трепанобиопсия). Диагноз ОМЛ устанавливается при наличии более 25-30% бластных клеток, классифицируемых по FAB-классификации.

Иммунофенотипирование: МКА используются для определения линейноспецифических и стадиоспецифических антигенов лимфоидной и миелоидной дифференцировки бластов. МКА помогают установить диагноз ОМЛ и отдифференцировать ОМЛ от ОЛЛ, если это затруднительно при морфоцитохимическом исследовании. Некоторые миелоидные маркеры могут определяться и на лимфобластастах, тогда диагноз ОМЛ не может быть установлен на основе только на результатов иммунофенотипирования.

Внедрение в медицину высокой разрешающей способности техники хромосомного анализа дало возможность развития молекулярных основ изучения ОМЛ. Клональные хромосомные аномалии могут определяться в большинстве случаев ОМЛ и способствовать более точной диагностике. Существуют хромосомные аномалии, характерные для определенных морфологических вариантов ОМЛ: t(15;17) для острого промиелоцитарного лейкоза, t(8;21) для М2 острого нелимфобластного лейкоза и inv(16) для М4 ОМЛ.

Но в то же время другие аномалии, например, вовлекающие MLL-ген, локализованный на 11g23, могут определяться не только при различных морфологических вариантах ОМЛ, но и при ОЛЛ. Исследование с помощью FISH дает возможность определить генетические аномалии при ограничении возможностей стандартного цитогенетического исследования FISH-исследование позволяет выявить хромосомные аберрации не только на метафазных, но и на интерфазных ядрах, что особенно важно для обнаружения остаточного клона клеток после XT.

Для выявления синдрома ДВС необходима коагулограмма.

Инструментальные исследования. С целью диагностики поражения ЦНС необходимы дополнительные методы исследования: РКТ, МРТ, электроэнцефалография и эхоэлектроэнцефалография.

Дифференциальная диагностика. Должна проводиться с апластической анемией, тромбоцитопенической пурпурой, миелодиспластическим синдромом, ОЛЛ, хроническим миелолейкозом, нейробластомой, ретинобластомой.

Показания к консультации других специалистов: при необходимости кардиолог, невропатолог.

Пример формулировки диагноза: ОМЛ, М₂ морфологический вариант, t(8;21), I острый период.

Лечение. Цель — достижение полной ремиссии.

Показания к госпитализации: проведение интенсивной ПХТ и лечение осложнений.

Медикаментозное лечение. При проведении индуктивного и консолидирующего курсов XT необходима максимальная интенсификация, что приводит к наиболее быстрому достижению полных ремиссий. Следствием такой терапии является аплазия костного мозга, во время которой резко возрастает возникновение инфекционных и геморрагических осложнений, в связи с чем больные нуждаются в массивном сопроводительном лечении, включающем заместительную, антибактериальную и дезинтоксикационную инфузионную терапию с ежедневной коррекцией электролитов и белка. Основными препаратами, входящими в используемые программы ПХТ, являются сочетания цитозинарабинозида и антрациклиновых антибиотиков, этопозида, флударабина, кладрибина или клафорабина. Алло-ТКМ/ТПСК показана больным с очень медленным ответом на проведенную XT (отсутствие ремиссии после курса индукции ремиссии).

Немедикаментозное лечение. ЛТ при инициальном поражении ЦНС и для профилактики лейкозного поражения ЦНС у больных с inv(16)/t(16;16).

Хирургическое лечение не показано.

Показания к консультации других специалистов при появлении определенной симптоматики.

Примерные сроки нетрудоспособности: 4 мес. интенсивной терапии.

Дальнейшее ведение. Наблюдается врачом-онкогематологом один раз в 2 нед. в течение 2 лет, затем один раз в 2 мес. (3 года), далее один раз в 6 мес. (5 лет).

Информация для пациента. Охранительный режим (ограничение физических нагрузок, избегать прямые солнечные лучи), полноценное питание.

Прогноз ОМЛ, в первую очередь, зависит от кариотипа опухолевых клеток. Так, к благоприятному кариотипу относятся следующие аномалии: t(8;21), t( 15; 17), inv(16), t(9;11) и другие аномалии 11q23, исключая t(10;ll), к промежуточному — нормальный кариотип и к высокому риску развития рецидива - -5, -7, 3q-, более 5 различных аномалий, исключая стандартные. До сих пор нет определенных данных о значении инициального уровня лейкоцитов, размеров паренхиматозных органов для прогноза ОМЛ. Возможно, это связано с различной по интенсивности терапией, используемой различными исследовательскими группами и гетерогенностью ОМЛ. Отмечают неблагоприятное течение ОМЛ при FAB М4 без inv(16), М5, М6 и М7 морфологических вариантах. Довольно часто прогностически неблагоприятные генетические аномалии сочетаются с прогностически неблагоприятными морфологическими вариантами.

Хронический миелолейкоз

Код по МКБ-10 - С.92.1.

Эпидемиология: хронический миелолейкоз (ХМЛ) в детском возрасте встречается крайне редко, составляя 2-5% случаев лейкозов у детей, в связи с чем данное заболевание относится к менее изученным разделам детской онкогематологии. Ориентировочно можно предсказать один случай ХМЛ на 1 млн детского населения в год. Среднегодичная заболеваемость на 100 000 детского населения составляет 0,12, в то время как у взрослых этот показатель равен 1,2.

Патогенез. С помощью цитогенетических методов Р.С. Nowell и Hangerford в I960 г. впервые выявили специфический хромосомный маркер для ХМЛ - делецию приблизительно половины длинного плеча 22-й пары, который транслоцирован на длинное плечо хромосомы 9-1(9;22). Измененная хромосома была названа филадельфийской (Ph’> в честь города в США, где она была впервые найдена. Ph’-хромосома в кариотипе клеток крови и костного мозга обнаруживается у 85-95% взрослых больных. В 70-х гг. прошлого века установлено, что речь идет о транслокации t(9;22) (q34; q11). Помимо филадельфийской хромосомы, могут наблюдаться и другие хромосомные аномалии. По современным представлениям, ХМЛ возникает в результате соматической мутации в ГСК, приводящей к образованию хромосомного маркера — Ph-xpoмосомы. Транслокация (9;22) наблюдается в миелоидных клетках, эозинофилах, базофилах, эритробластах, моноцитах, В- и Т-лимфоцитах, мегакариоцитах. Это является свидетельством того, что кроветворение носит клоновый характер. На молекулярном уровне результатом t(9;22) является слияние части проонкогена ABL, расположенного на хромосоме 9 (9q34), и участка гена BCR (хромосома 22, qll) с формированием химерного гена BCR-ABL на перестроенной хромосоме 22. Химерный ген BCR-ABL продуцирует белок р-210, обладающий тирозин-киназной активностью, которая и обуславливает характерный для миелолейкоза нарастающий лейкоцитоз. В некоторых случаях при отсутствии у больных Ph’-хромосомы заболевание относится к BCRABL-позитивному ХМЛ.

Биологический эффект химерного гена BCR-ABL сводится к следующим нарушениям в жизнедеятельности клетки: 1) увеличению митогенной активности в связи с усилением передачи митотического сигнала путем активации рецепторов гемопоэтических факторов роста; 2) нарушению адгезии клеток в строме; 3) ингибированию апоптоза; 4) возникновению нестабильности генома клетки в связи со снижением функции гена ABL.

Этиология. Причина возникновения ХМЛ до конца не выяснена, хотя заболевание относится к числу наиболее изученных в патогенетическом отношении опухолей человека. Не удалось выявить копкордантности в заболеваемости однояйцовых близнецов или других признаков наследования ХМЛ. Однако известны отдельные сообщения о случаях семейного заболевания. Ряд данных позволяет считать, что важное значение могут иметь ионизирующая радиация и некоторые химические агенты (бензол). Имеются сведения об увеличении по сравнению с популяционной частотой ХМЛ у переживших атомную катастрофу в Хиросиме и Нагасаки, а также среди больных, страдавших спондилоартритом и получивших по этому поводу рентгенотерапию.

У детей цитогенетические исследования подтверждают наличие двух вариантов заболевания — с филадельфийской хромосомой в кариотипе и без нее. Выявление Ph’-хромосомы определяет «взрослый», или Ph’-положительный, вариант заболевания у детей, в остальных случаях это ювенильный, или Ph’-отрицательный, вариант ХМЛ, имеющий совершенно иную клинико-гематологическую характеристику. Последний вариант встречается редко.

Клиническая картина. Течение ХМЛ у взрослых и детей носит прогрессирующий характер, и в динамике принято выделять три стадии (фазы) в зависимости от степени зрелости клеточного состава опухоли: хроническую, продвинутую, или стадию акселерации; острую, или терминальную.

Клинико-гематологические проявления хронической фазы «взрослого» варианта ХМЛ у детей мало отличаются от таковых у взрослых. Заболевание встречается в любом возрасте и имеет определенную характеристику в зависимости от стадии болезни.

Наиболее частые проявления ХМЛ — спленомегалия и гиперлейкоцитоз. В связи с постепенно нарастающей интоксикацией дети старшего возраста начинают отмечать общую слабость, утомляемость, повышение температуры тела, похудание. Могут развиться потеря аппетита, боли в животе и в костях. Пальпируется плотная селезенка — от 2 до 10-12 см ниже края реберной дуги, печень меньше увеличена и определяется на 2-5 см из-под реберного края.

Характеристика стадий (фаз) хронического миелолейкоза. Фазы ХМЛ (критерии, установленные Международным регистром трансплантации костного мозга).

Хроническая фаза: отсутствие выраженных симптомов; нет признаков фазы акселерации и острой фазы.

Фаза акселерации:

■ трудно контролируемый лейкоцитоз (> 50 х 10⁹/л);

■ быстрое удвоение числа лейкоцитов (< 5 дней);

■ 10% бластов в периферической крови и костном мозге;

■ >20% бластов + промиелоцитов в периферической крови и костном мозге;

■ > 20% базофилов + эозинофилов в периферической крови;

■ анемия и тромбоцитопения, не корригируемая стандартным лечением;

■ персистирующий тромбоцитоз (> 1000 х 10⁹/л);

■ клональные цитогенетические изменения при наличии Ph’-хромосомы;

■ нарастание спленомегалии;

■ развитие хлоромы;

■ развитие фиброза кості юго мозга.

Острая (бластная) фаза: > 30% бластов + промиелоцитов в периферической крови и костном мозге.

Диагностика. Для периферической крови характерен гиперлейкоцитоз (небольшой в начале заболевания — до 10,0-15,0 х 10⁹/л, по мере развития ХМЛ достигающий больших цифр — до 200,0-400,0 х 10⁹/л и более) с увеличением содержания гранулоцитов до 85-95% и преобладанием незрелых клеток грапулоцитарного ряда: промиелоцитов и миелоцитов, метамиелоцитов, единичных миелобластов, а также базофилов (до 5-10%) и эозинофилов (до 5-8%) («эозипофильно-базофильная ассоциация»), ускорена СОЭ.

Почти у всех больных детей отмечается умеренная нормохромная анемия, которая наиболее выражена при очень высоком лейкоцитозе. Уровень тромбоцитов у большинства не понижен, у некоторых выявляется гипертромбо- цитоз — до 400,0-600,0 х 10⁹/л и более.

В пунктате костного мозга имеется выраженное увеличение миелокариоцитов за счет пролиферирующего пула клеток грапулоцитарного ряда с увеличением базофилов и эозинофилов. Как правило, возрастает количество фигур митоза. Число мегакариоцитов обычно увеличено, и они имеют признаки дисплазии. На более поздних стадиях наблюдается угнетение эритро- нормобластического и мегакариоцитарного ростков кроветворения.

Несмотря па то, что при морфологическом исследовании не отмечается каких-либо изменений в строении клеток гранулоцитарного ряда при ХМЛ по сравнению с нормальными, электронно-микроскопически наблюдается асинхронизм в созревании ядра и цитоплазмы. При трепанобиопсии выявляется выраженная гиперплазия миелоидного ростка и резкое уменьшение содержания жира.

Немаловажное значение в комплексной диагностике ХМЛ имеет определение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов, которая резко снижена или равна нулю в хронической стадии заболевания, что является важным диагностическим признаком атипичных и сложных случаев ХМЛ, а также на ранних этапах его развития.

При сопутствующих заболеваниях и в результате успешного лечения уровень активности фермента обычно нормализуется или даже повышается, что, по мнению некоторых авторов, является хорошим прогностическим признаком. Во время властного криза отмечается резкое увеличение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов.

Из биохимических изменений выявляется увеличение содержания витамина В₁₂, мочевой кислоты и ЛДГ в сыворотке крови.

Переход в острую или терминальную стадию с увеличением содержания бластных клеток происходит в процессе развития болезни, однако часто ХМЛ у детей диагностируется уже в тот момент, когда в периферической крови и/ или костномозговом пунктате имеется увеличение содержания бластных клеток. Обычно принято считать пограничным для определения властного криза увеличение содержания бластных клеток в периферической крови и/ или в костномозговом пунктате более 20%.

Если период до появления бластных клеток в периферической крови и/ или костном мозге может продолжаться длительно, то наступление властного криза резко ухудшает прогноз заболевания.

В продвинутую стадию, или стадию акселерации, между хронической и острой стадиями в анализах периферической крови наблюдается нарастание количества незрелых гранулоцитов (чаще промиелоцитов), базофилов, рост лейкоцитоза, несмотря на увеличение дозы химиопрепаратов. Отмечается снижение уровня эритроцитов и гемоглобина, а также тромбоцитопения.

Клинико-гематологическая картина острой стадии (бластного криза) зависит от цитологического типа бластных клеток и не отличается от острого лейкоза.

Процесс характеризуется трансформацией (метаморфозом), в результате чего приобретаются вторичные мутации, в большинстве случаев характеризующиеся дополнительными цитогенетическими изменениями (типичные, дупликация Ph’-хромосомы, трисомия 8 и изохромосома 17). Это ведет к нарушению процессов дифференцировки бластных клеток. Иммунофенотипические данные могут указывать на миелоидную (наиболее часто), лимфоидную, смешанную или недифференцированную природу. В очень редких случаях описана эритробластная, мегакариобластная и Т-лимфобластная трансформация. Властная стадия, или острая стадия, может развиваться внезапно или после стадии акселерации, имеющей различную продолжительность.

Согласно последней классификации опухолей гемопоэтической и лимфоидной ткани ВОЗ (2008 г.) в группе миелодиспластических/миелопролифе- ративных заболеваний выделены хронический миеломоноцитарный лейкоз, атипичный ХМЛ и ювенильный миеломоноцитарный лейкоз.

Диагностические критерии хронического миеломоноцитарного лейкоза:

• персистирующий моноцитоз в периферической крови > 1 X 10⁹/Л;

• отсутствие Ph’-хромосомы или продукта гена BCR-ABL1;

• отсутствие реаранжировки PDGFRA или PDGFRB;

• менее 20% бластов (в том числе миелобласты, монобласты и промоноциты) в периферической крови и костном мозге;

• дисплазия в одной или более линиях миелоидного ростка. Если миелоди- сплазия отсутствует или минимальна, диагноз хронического миеломоно- цитарного лейкоза все же возможен, если присутствуют:

1) приобретенные клональные цитогенетические аномалии в клетках костного мозга;

2) в течение минимум 3 мес. персистирует моноцитоз, другие причины которого исключены.

Заболевание атипичный ХМЛ, BCR-ABL1 негативный (атипичный ХМЛ), характеризуется:

• лейкоцитоз в периферической крови > 13 х 10⁹/л за счет увеличения количества нейтрофилов и их предшественников на фоне дисгранулопоэза;

• отсутствие Ph’-хромосомы или продукта гена BCR-ABL1;

• отсутствие реаранжировки PDGFRA или PDGFRB;

• предшественники нейтрофилов (промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты) > 10% от числа лейкоцитов;

• минимальная абсолютная базофилия (базофилы < 2 % от числа лейкоцитов);

• нет или минимальный абсолютный моноцитоз (моноциты < 10 % от числа лейкоцитов);

• гипоклеточный костный мозг с пролиферацией гранулоцитов и явлениями гранулоцитарной дисплазии с/без дисплазией эритроидного и мегака- риоцитарного ростков кроветворения;

• менее 20% бластов в периферической крови и костном мозге.

Для ювенильного миеломоноцитарного лейкоза характерно:

• моноцитоз в периферической крови > 1 х 10⁹/л;

• бласты (в том числе промоноциты) < 20% лейкоцитов в периферической крови и ядросодержащих элементах костного мозга;

• отсутствие Ph’-хромосомы или продукта гена BCR-ABL1;

• наличие 2 или более из представленных ниже признаков:

■ повышенный фетальный гемоглобин;

■ незрелые формы гранулоцитов в периферической крови;

■ число лейкоцитов > 10 х 10°/л;

■ клональные хромосомные перестройки (моносомия 7);

■ гиперчувствительность миелоидных предшественников к ГМ-КСФ in vitro. Все эти заболевания (хронический миеломоноцитарный лейкоз, атипичный ХМЛ и ювенильный миеломоноцитарный лейкоз) характеризуются полной неэффективностью терапии и короткой продолжительностью жизни больных. Единственный метод лечения, дающий шанс для увеличения выживаемости пациентов, — это аллоТКМ/ПСК.

У детей раннего возраста чаще встречается Ph’-отрицательный вариант. Однако описаны единичные случаи ХМЛ с наличием в кариотипе филадельфийской хромосомы. К клинико-гематологическим особенностям можно отнести более выраженную лимфаденопатию, специфическую инфильтрацию кожи, анемию и тромбоцитопению, наблюдаемые уже в начале заболевания, моноцитоз в периферической крови.

Клинико-гематологические данные Ph’-положительного варианта у детей раннего возраста схожи с ХМЛ в старшей возрастной группе, однако иногда отмечается более выраженное увеличение селезенки и гиперлейкоцитоз.

При ХМЛ в группу врожденных форм заболевания относят детей, заболевших в возрасте до 1 года. У них заболевание часто сочетается с врожденными аномалиями развития. В этой возрастной группе ХМЛ трудно отдифференцировать по клиническим и гематологическим данным с реактивными изменениями, связанными с соматическими процессами, пневмониями и т. д. В этих случаях необходимо комплексное клинико-цитологическое и цитогенетическое обследование для исключения диагноза ХМЛ.

При врожденных формах заболевания обращает на себя внимание быстрая генерализация с вовлечением в процесс не только лимфатических узлов, селезенки, печени и костного мозга, но и кожи, мягких тканей, костной системы. Продолжительность жизни этих детей крайне мала.

Прогноз. У детей наиболее неблагоприятным для исхода является возраст до 2 лет (особенно до 1 года) в начале заболевания.

Влияет на прогноз болезни количество бластных клеток и базофилов. Существует мнение, что увеличение количества базофилов более 20% является достоверным предвестником бластного криза. Эти данные дали основание некоторым авторам провести параллель между бластными клетками и базофилами в плане прогностической значимости.

В настоящее время наиболее достоверным прогностическим фактором у больных ХМЛ считается ответ на первоначальное лечение. В случае получения гематологического ответа больные живут дольше и наибольшая выживаемость при ХМЛ наблюдается при наступлении цитогенетической ремиссии.

Лечение. Задачей лечения ХМЛ является максимально возможное увеличение продолжительности жизни больных, которая, как правило, прямо коррелирует с длительностью хронической стадии заболевания, поскольку продолжительность стадии акселерации и терминальной стадии болезни, за редким исключением, исчисляется месяцами.

Прогресс в терапии ХМЛ был медленным в течение последних лет. Сведения, касающиеся сравнительных результатов лечения больных ХМЛ, в основном относятся к взрослому контингенту.

В 1953 г. для лечения ХМЛ был предложен миелосан (бусульфан), остававшийся основным препаратом для терапии данного заболевания в течение 40 лет. Цитостатическое действие миелосана осуществляется путем воздействия на ДНК-клетки и, возможно, на другие клеточные структуры.

Развитие плохо контролируемой аплазии костного мозга, миелофиброза, фиброза легочной ткани и гипокортицизма при длительном применении миелосана значительно ухудшают течение болезни и результаты ТКМ, если таковая предпринимается после этого лечения.

Гидроксимочевина стала применяться для лечения ХМЛ с 60-х гг. прошлого века и к середине 80-х гг. стало очевидно, что она не имеет вышеперечисленных побочных явлений, вызываемых миелосаном. Терапия гидроксимочевиной улучшала выживаемость больных, а также не ухудшала результатов ТКМ, если она осуществлялась после курса лечения данным препаратом. Кроме того, при терапии гидроксимочевиной отмечалось достижение малого цитогенетического ответа, который, однако, был транзиторным.

Гидроксимочевина по химическому составу принадлежит к гидроксиламинам, является производным мочевины. Препарат тормозит синтез ДНК за счет угнетения синтеза фермента рибонуклеозиддисульфат редуктазы. Этот энзим катализирует превращение рибонуклеотида в дезоксирибонуклеотид и поражает клетки только в S-фазе. Препарат обеспечивает быстрое, по кра тковременное снижение количества лейкоцитов. Рекомендуемая начальная доза — 10-20 мг/кг/сут., которая должна регулироваться в зависимости от гематологических данных. Препарат назначается с целью снижения лейкоцитоза (и тромбоцитоза) и нормализации клинической симптоматики. Хорошо переносится больными, обладает менее выраженными, чем миелосан, побочными эффектами.

В начале лечения, особенно у больных с высоким лейкоцитозом, когда назначаются сравнительно большие дозы препарата, так же как и при лечении миелосаном, необходимо применение аллопуринола.

К сожалению, ни миелосан, ни гидроксимочевина не приводят к длительному и выраженному подавлению содержащих филадельфийскую хромосому клеток и значительному увеличению продолжительности жизни больных ХМЛ, не говоря уже о выздоровлении.

С начала 80-х гг. прошлого века в терапии ХМЛ стали активно применять препараты а-интерферона (IFN-a), такие как интрон А, роферон, реаферон и др. Было показано, что IFN-a является уникальным препаратом, позволяющим получить не только гематологическую ремиссию, но и вызвать уменьшение количества Ph’-позитивпых клеток. При применении адекватных доз IFN-a у некоторых больных не определяются Ph’-позитивные клетки не только цитогенетическими методами, но и с помощью ПЦР

Механизм противоопухолевого действия IFN-a при ХМЛ выяснен не до конца. Придается значение восстановлению с помощью препарата интегринзависимой адгезии клеток и восстановлению сигнала, обеспечивающего ингибирование пролиферации клеток, связанной с адгезией. Существует мнение, что положительный эффект при ХМЛ связан не с элиминацией Ph’-позитивных клеток, а с восстановлением нормальных взаимоотношений между клетками-предшественниками и микроокружением, что приводит к подавлению пролиферирующего Ph’-позитивного клона клеток.

Имеются данные о наличии опосредованного через иммунную систему действия IFN-a. Последний повышает цитотоксичность естественных киллеров, спонтанную Т-клеточную цитотоксичность, стимулирует макрофаги и регулирует выработку антител В-клетками.

Первое сообщение о результатах применения IFN-a было сделано Talpaz et al. (1986). У 71 % больных была достигнута полная гематологическая ремиссия и у 39% — цитогенетический ответ.

Дальнейшие исследования с использованием рекомбинантных IFN-a в виде монотерапии и в комбинации с другими препаратами (гидроксимочевина, цитозар) подтвердили его эффективность.

В связи с тем, что при монотерапии IFN-a гематологическая ремиссия, цитогенетический ответ развиваются достаточно медленно и полные цитогенетические ремиссии (0% Rh’-позитивных клеток в костном мозге) возможны только у 10-20% больных, были использованы различные терапевтические подходы. Так, комбинация IFN-a с гидроксимочевиной позволяет достичь более быстрой нормализации гематологических показателей. Принципиальная возможность улучшения терапии ХМЛ появилась с внедрением в клиническую практику комбинированной терапии IFN-a-2b (интрон А и др.) и малыми дозами цитозинарабинозида (Ага-С), так как последний сам обладает способностью супрессировать пролиферацию Rh⁺-клеток, а интерферон потенцирует его действие.

Был выявлен больший лечебный эффект при применении Ага-С в небольших дозах, но непрерывно по сравнению с прерывистым введением препарата (7-10 дней каждого месяца).

Изучается пероральная форма цитозин-арабинозида (YNKOI). Было показано, что препарат эффективен и хорошо переносится больными при комбинированном лечении с IFN-a.

Для мониторинга течения заболевания при проведении современного лечения рекомендуется обычный цитогенетический анализ (выявление Ph’- хромосомы, флюоресцентная гибридизация in citu, а также молекулярный анализ — количественная ПЦР, амплифицирующая BCR-ABL).

Лечение интерфероном впервые привело к получению большого числа не только клинико-гематологических, но и цитогенетических ответов. Для реальной оценки и корректного сравнения результатов разных авторов были установлены следующие единые критерии гематологической и цитогенетической ремиссии, которые в настоящее время являются общепринятыми для оценки эффективности терапии ХМЛ.

Гематологический ответ:

• полная гематологическая ремиссия (количество лейкоцитов не превышает 10 х 10⁹/л, лейкоцитарная формула нормальная, количество тромбоцитов не более 450 х 10⁹/л, симптомы болезни отсутствуют);

• частичная гематологическая ремиссия (количество лейкоцитов не превышает 10 х 10⁹/л, но в крови обнаруживаются незрелые гранулоциты или остается увеличенной селезенка, или тромбоцитоз, однако эти признаки по величине не должны составлять более 50% от исходных).

Цитогенетический ответ:

• полная цитогенетическая ремиссия (в крови и костном мозге цитогенетическими методами, в том числе методом FISH, не удается обнаружить Ph’- позитивных клеток);

• частичная цитогенетическая ремиссия (удается обнаружить от 1 до 34% Ph’-позитивных клеток);

• большой цитогенетический ответ (сумма полных и частичных цитогенетических ремиссий);

• минимальный цитогенетический ответ (обнаруживается от 35 до 95 % Ph’- позитивных клеток);

• отсутствие цитогенетического ответа (все исследованные клетки крови и костного мозга являются Ph-позитивными).

Подтверждением патогенетической обоснованности использования IFN-a при ХМЛ являются случаи, при которых достигалась полная элиминация опухолевого клона. Процент полных гематологических ремиссий и большого цитогенетического ответа (сумма полных и частичных цитогенетических ремиссий) был наиболее высоким у больных, которым лечение IFN-a было начато в ранней хронической стадии (менее 12 мес. с момента постановки диагноза).

При применении интерферона-a в большинстве случаев отмечаются побочные реакции (гриппоподобный синдром с повышением температуры тела, тошнота, рвота и др.), требующие назначения жаропонижающих средств. При каждой следующей инъекции побочные симптомы проявляются все более слабо и, как правило, постепенно стихают на протяжении первых 1-2 нед. лечения. Наряду со снижением числа лейкоцитов может наблюдаться тромбоцитопения. К поздним побочным явлениям можно отнести снижение массы тела, редко — выпадение волос, депрессии и др. В некоторых случаях наблюдается образование антител к интерферону, что делает его неэффективным.

При переходе заболевания в стадию акселерации, наряду с гидроксимочевиной и IFN-a, может назначаться 6-меркаптопурин и метотрексат, вплоть до проведения курсов более интенсивной терапии: цитозин-арабинозид в сочетании с антрациклиновыми антибиотиками (схема «3 + 7») с интервалом в 1,5-2 мес.

Лечение больных ХМЛ в острой стадии — сложная задача. Как правило, применение программ лечения острого лейкоза, соответствующих морфологическому вариан ту бластного криза, не дает желаемого терапевтического эффекта.

В настоящее время доказано, что, так же как и для взрослых, пока единственным методом полного излечения ХМЛ у детей, позволяющим эрадициро- вать клон быстро и полно, является аллоТКМ, которая должна быть проведена в течение 6 мес. после установления диагноза, если идентифицирован совместимый сиблинг, т. е. родной брат или сестра, и в течение года при наличии совместимого неродственного донора.

Особенностью терапевтической тактики при ХМЛ в детском возрасте является проведение ТКМ (родственной и неродственной) всем больным, если к этому нет особых противопоказаний. Детям с массой тела до 40 кг возможна ТГСК пуповинной крови.

Работы, проведенные в Сиэттле (США), показали, что вероятность 5-9-летней выживаемости больных в ранней хронической фазе ХМЛ, кому была проведена алло-ТКМ, равняется приблизительно 60%. Аналогичные сведения представляют немецкие авторы. Однако возможности применения миелотрансплантации ограничены в связи с отсутствием родственного донора у 70% больных и с необходимостью длительного поиска HLA-совместимого донора. Результаты ТКМ при ХМЛ существенно зависят от стадии заболевания. Длительная выживаемость без признаков болезни достигается у 5080% больных, «трансплантированных» в хронической стадии болезни, у 3540 % — в стадии акселерации и л ишь у 10-0 % — в острой стадии.

В настоящее время изучается возможность эффективного применения ТКМ от неродственных доноров (включая стволовые клетки пуповинной крови).

До сих пор четко не определено значение спленэктомии в комплексном лечении ХМЛ. Существует мнение, что ее роль сводится к устранению абдоминального дискомфорта, что облегчает течение заболевания, не отражаясь на его продолжительности. В отдельных случаях удаление селезенки способствует снятию явлений гиперспленизма и еще реже — купированию аутоиммунных нарушений. В то же время допустима и вероятность дополнительной клональной селекции более злокачественных клеток в этом органе.

В современном лечении ХМЛ может использоваться лейкаферез, способный при проведении 1-6 процедур уменьшить содержание патологических клеток в 20 раз. Показанием к назначению лейкафереза является наличие гиперлейкоцитоза и/или выраженной интоксикации. Лейкаферез и спленэкто- мия обычно сочетаются с ПХТ.

В начале XXI в. в практику стали внедряться препараты нового поколения — ингибиторы тирозинкиназы, которые специфически блокируют активность онкобелка BCR-ABL, вызывающего трансформацию нормальных стволовых клеток в лейкемические. Первым препаратом из этой группы, доступным для клинического применения, стал иматиниб мезилат (гливек).

Гливек (иматиниб мезилат) назначается в дозе 400 мг/сут. Эта доза сегодня считается стандартной для начала терапии, хотя уже проводятся клинические испытания, в которых лечение начинается с больших доз (800 мг/сут. и выше).

При сравнении особенно большой была разница в получении полного цитогенетического ответа: 76,2% в группе получавших гливек и 14,5% среди леченных INF-a и цитарабином. Общая расчетная выживаемость у получавших гливек составила 89,4%, расчетная выживаемость без прогрессии — 84%. Общая частота прогрессирования болезни была наибольшей на втором году терапии (7,6%), в то время как частота перехода в поздние стадии болезни была сравнительно постоянна и составила около 2% в год.

Токсичность гливека сравнительно низкая. Чаще всего встречались желудочно-кишечные расстройства, сыпь, отеки, миалгии и артралгии. Обычно они были мало выраженными и редко служили причиной отмены препарата. Сравнительно часто встречалась гемотологическая токсичность 3-4-й степени, требовавшая снижения дозы или даже отмены гливека.

В связи с наличием резистентности к иматинибу (гливеку) у ряда больных ведется работа по созданию новых препаратов — ингибиторов тирозинкиназы, к которым относятся нилотиниб и дазатиниб.

Нилотиниб — фениламинопиримидиновое производное иматиниба мезилата (гливека), примерно в 20-30 раз более активное против BCR-ABL. Переносимость нилотиниба в дозе 1 200 мг/сут. (600 мг 2 раза в сутки) хорошая. Наиболее частыми побочными эффектами являются гематологические, поражение ЖКТ и кожи.

Дазатиниб — ингибитор ABL-SRC (с дополнительным действием на иные киназы), который in vitro в 325 раз активнее в отношении BCR-ABL по сравнению с иматинибом мезилатом (гливеком). Частота полного цитогенетического ответа у больных ХМЛ в хронической фазе составила 44% на поздних стадиях ХМЛ. Частота большого цитогенетического ответа колебалась в пределах от 46 до 66%. Препарат хорошо переносится больными, лишь у некоторых пациентов отмечаются осложнения со стороны ЖКТ и цитопения. Дазатиниб оказался активнее in vitro в отношении большинства резистентных к иматинибу мутаций BCR-ABL.

Для преодоления резистентности одним из подходов является создание вакцин, вызывающих иммунный ответ против специфических антигенов лейкозных клеток при ХМЛ. По данным первых опытов применения пептидов из места слияния BCR-ABL, возможно, пептидные вакцины могут сыграть роль в лечении MRD при ХМЛ.

Неходжкинские лимфомы

Синонимы: лимфосаркома, злокачественная лимфома.

Определение: НХЛ представляют собой гетерогенную группу злокачественных опухолей, происходящих из лимфоидной ткани, с широким спектром клинических, морфоиммунологических и молекулярно-генетических проявлений, неоднозначным течением и прогнозом.

Код по МКБ-10 - С82-С85.9.

Эпидемиология. В структуре злокачественных новообразований детского возраста НХЛ занимают третье по частоте место вслед за лейкозами и опухолями ЦНС. В большинстве развитых стран заболеваемость НХЛ составляет 7-15% от всех злокачественных опухолей у детей в возрасте от 0 до 15 лет. НХЛ встречаются во всех странах, однако установлены определенные географические закономерности в эпидемиологии отдельных видов лимфом. Так, 2/3 экстранодальных лимфом с локализацией в орофарингиальной области выявляются у итальянцев, первичные лимфомы ЖКТ чаще диагностируются у жителей среднего Востока, описаны эндемические районы в экваториальной Африке, в которых зарегистрирована самая высокая в мире заболеваемость лимфомой Беркитта, Т-клеточная лимфома/лейкоз чаще всего встречается у жителей Японии и Карибских островов.

Профилактика: отсутствует.

Скрининг: отсутствует.

Классификация. В настоящее время используется ВОЗ-классификация опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей, 4-я редакция, 2008 г. У детей встречаются НХЛ, как правило, высокой степени злокачественности.

Лимфомы из клеток-предшественников

1. В-лимфобластная лимфома/лейкоз:

■ В-лимфобластная лимфома/лейкоз, неспецифицированная;

■ В-лимфобластная лимфома/лейкоз с повторяющимися генетическими нарушениями;

■ В-лимфобластная лимфома/лейкоз с t(9;22)(q34;ql 1.2); BCR-ABL1;

■ В-лимфобластная лимфома/лейкоз с t(v;l lq23); MLL-реаранжировкой;

■ В-лимфобластная лимфома/лейкоз с t(12;21)(pl3;q22); TEL-AML1 (ETV6- RLINX1);

■ В-лимфобластная лимфома/лейкоз с гипердиплоидностью;

■ В-лимфобластная лимфома/лейкоз с гиподиплоидностью (гиподиплоид ОЛЛ);

■ В-лимфобластная лимфома/лейкоз с t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH;

■ В-лимфобластная лимфома/лейкоз с t(l;19)(q23;pl3.3); Е2А-РВХ1 (TCF3- РВХ1).

2. Т-лимфобластная лимфома/лейкоз

Лимфомы из зрелых В-клеток

1. ДВККЛ, неспецифицированная:

■ ДВККЛ, богатая Т-клетками и гистиоцитами;

■ первичная ДВККЛ ЦНС;

■ первичная ДВККЛ кожи;

■ ДВККЛ, ассоциированная с хроническим воспалением.

2. Внутрисосудистая ДВККЛ.

3. ALK-позитивная ДВККЛ.

4. Лимфома, первично ассоциированная с выпотом.

5. Первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома.

6. Лимфома Беркитта.

7. В-клеточная лимфома, неклассифицированная, с промежуточными признаками между ДВККЛ и лимфомой Беркитта.

8. В-клеточная лимфома, неклассифицированная, с промежуточными признаками между ДВККЛ и классической ЛХ.

9. Фолликулярная лимфома детского возраста.

В детском возрасте наиболее часто встречаются лимфома Беркитта, ДВККЛ неспецифицированная и первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома, остальные варианты диагностируются крайне редко, а некоторые являются казуистикой.

Лимфомы из зрелых Т-клеток и NK-клеток

1. Агрессивный NK-клеточный лейкоз.

2. Системное ЭБВ-позитивное Т-клеточное лимфопролиферативное заболевание детского возраста.

3. Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, назальный тип.

4. Гепатоспленическая Т-клеточная лимфома.

5. Первичные кожные CD30⁺Т-клеточные лимфопролиферативные заболевания:

■ лимфоматоидный папулез;

■ первичная кожная АККЛ.

6. Периферическая Т-клеточная лимфома, неспецифицированная.

7. Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома.

8. АККЛ, ALK-позитивная.

9. АККЛ, ALK-негативная.

Из группы Т-зрелоклеточных НХЛ в детском возрасте наиболее часто встречаются АККЛ.

Этиология. Активно изучается проблема вирусной этиологии лимфом, доказана связь эндемической лимфомы Беркитта с вирусом Эпштейна—Барр (ВЭБ), Т-лимфомы/лейкоза с вирусом HTLV-1, изучается роль Helicobacter pylori в развитии лимфомы желудка, Chlamidia psittaci, Campylobacter jejuni и Воrreliа burgdorferi — в патогенезе лимфом орбиты. Однако окончательное решение проблемы еще впереди.

Патогенез. НХЛ у детей отличаются высоко злокачественным течением, приводящим к летальному исходу при отсутствии лечения в течение нескольких месяцев, а иногда — нескольких недель. Высокая злокачественность НХЛ в детском возрасте является отражением развития иммунной системы, становления ее функциональной компетентности. Стимуляция различными антигенами после рождения вызывает пролиферацию лимфоцитов и быстрое нарастание массы всей лимфоидной ткани, наиболее выраженные в период от 6 лет до пубертатного возраста, после чего начинается ее обратное развитие. Высокая митотическая активность лимфоидной ткани в период детства и отрочества может служить благоприятной почвой для онкогенных мутаций, приводящих к неконтролируемой моноклональной пролиферации. Это положение находит подтверждение при выявлении специфических цитогенетических аберраций при НХЛ. Так, в большинстве случаев лимфомы Беркитта определяется реаранжировка гена с-mус, результатом чего являются транслокации t(8;14)(q24;q32), t(2;8)(pll;q24) и t(8;22)(q34;qll). При АККЛ происходит трнслокация t(2;5)(p23;q35), вовлекающая киназу анапластической лимфомы (ALK). При ДВККЛ реже, чем у взрослых пациентов, в детском возрасте определяется транслокация t(14;18) (q32;q21). Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома не имеет специфических хромосомных перестроек, но иногда определяются изменения, вовлекающие 9р24 и 2р15.

Иммунофенотипическое, а точнее иммуноморфологическое, исследование стало неотъемлемым компонентом диагностического процесса при НХЛ, который позволяет определить не только клеточную принадлежность опухолевой клетки, но и степень ее дифференцировки, что необходимо при выборе программы терапии.

Клиническая картина. Клинические проявления НХЛ у детей разнообразны и зависят от морфоиммунологического варианта, степени распространенности процесса и первичной локализации опухоли. Внутрибрюшная локализация НХЛ у детей — одна из наиболее часто встречающихся. Первичное поражение органов и структур брюшной полости составляет от 33 до 40 %. При НХЛ возможно поражение ЖКТ от пищевода до прямой кишки, наиболее часто НХЛ локализуется в илеоцекальном отделе кишечника и проявляется клиникой острой хирургической патологии (инвагинационная или механическая кишечная непроходимость, «острый аппендицит» и т. п.). Второй по частоте локализацией НХЛ у детей является средостение с клиникой дыхательной недостаточности различной степени, синдрома сдавления верхней полой вены. Происходит поражение лимфатических узлов средостения, тимуса с распространением на ткань легкого, реже — перикард и кости. Следующей типичной локализацией НХЛ у детей являются периферические лимфатические узлы, чаще всего шейных групп, с формированием конгломератов различных размеров. Четвертая основная первичная локализация НХЛ у детей — носоглотка: возникая в одной из миндалин, опухоль быстро распространяется на все кольцо Пирогова—Вальдейера и придаточные пазухи. В группе редких первичных локализаций НХЛ у детей возможны любые варианты (кости, кожа, орбита, гонады и др). Прогрессивный рост опухоли находит свое отражение также в развитии специфических симптомов интоксикации, к которым относятся лихорадка неясного генеза, потеря массы тела, проливные ночные поты и, у детей более редко, кожный зуд. В зависимости от степени распространения опухолевого поражения на момент первичной диагностики определяется стадия заболевания. Общепринятой у детей является St. Jude Staging Scheme, предложенная S.B. Murphy и учитывающая особенности течения и прогноза НХЛ детского возраста. Согласно этой системе стадирования, к I стадии отнесены одиночные экстранодальные опухоли и поражения лимфатических узлов одной анатомической области, исключая средостение, брюшную полость и эпидуральное пространство; II стадия диагностируется при одиночном экстранодальном поражении с вовлечением регионарных лимфатических узлов или при нодальном поражении двух и более анатомических областей по одну сторону диафрагмы, или при двух экстранодальных опухолях с/без вовлечения регионарных лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы, или при первичном поражении ЖКТ с/без вовлечения близлежащих брыжеечных лимфатических узлов, если опухоль полностью резецирована; III стадия включает все внутригрудные поражения (средостение, плевра, вилочковая железа) или все распространенные внутрибрюшные поражения, или опухоли по обе стороны диафрагмы, а также все параспинальные или эпидуральные поражения; IV стадия предполагает наличие любого из вышеуказанных поражений с вовлечением ЦНС и/или костного мозга. Изменение прогноза течения НХЛ у детей в условиях интенсификации химиотерапевтических режимов явилось предпосылкой дальнейших попыток модификации системы S.B. Murphy. Так, исследователи группы BFM предлагают отнести ко II стадии также неполностью резецированную одиночную опухоль ЖКТ, особенно локализующуюся в илеоцекальной области, а к IV стадии добавить пациентов с множественным поражением костей. Специфический плеврит также ухудшает прогноз НХЛ и может быть отнесен к IV стадии.

Диагностика. Ранняя диагностика НХЛ у детей в значительной степени затруднена из-за отсутствия патогномоничной симптоматики на ранних этапах развития опухолевого процесса, высоких компенсаторных возможностей детского организма, сложности получения морфологического субстрата при ряде локализаций. Основной целью диагностических мероприятий на первом этапе является морфологическое и иммунологическое подтверждение диагноза (табл. 9.2), затем — уточнение степени распространения опухолевого процесса и определение стадии и группы прогностического риска.

Анамнез: специфических симптомов нет, обычно длительность не превышает 3 мес.

Лабораторные исследования

• Гемограмма с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов; наиболее характерны умеренный нейтрофильный лейкоцитоз и ускорение СОЭ. При поражении костного мозга возможны анемия, тромбоцитопения, бластоз в периферической крови.

• Биохимический анализ крови с оценкой показателей функции почек, печени, уровня мочевой кислоты, ЛДГ, а также электролитов (ионов калия, кальция, фосфатов).

• Миелограмма с оценкой состояния костномозгового кроветворения и исключением специфического поражения костного мозга.

• Исследование ликвора для исключения поражения ЦНС.

Инструментальные исследования

• УЗИ всех зон периферических лимфатических узлов, пораженных мягких тканей, области средостения, брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза для выявления локализаций опухолевого поражения и оценки их размеров.

• Рентгенологическое исследование органов грудной клетки, по показаниям — носоглотки и придаточных пазух, контрастное исследование ЖКТ.

• Радиоизотопное исследование всего тела с цитратом галия-67 и костной системы с технецием-технефором для определения очагов патологического накопления.

• КТ, МРТ, ПЭТ — для уточнения наличия и характера поражения.

• Эндоскопические исследования в зависимости от локализации опухолевого поражения: эпифарингоскопия, фиброэзофагогастродуоденоскопия, фиброколоноскопия, лапароскопия, с целью взятия материала для морфоиммунологического исследования и уточнения протяженности поражения. Дифференциальная диагностика: проводится с другими видами лимфом, опухолями гистиоцитарной системы, лимфаденопатиями различного генеза.

Показания к консультации других специалистов: консультация невролога при появлении неврологической симптоматики для дифференциального диагноза между специфическим и токсическим поражением; консультация кардиолога при использовании высоких доз антрациклиновых антибиотиков; консультация гепатолога для дифференциального диагноза между токсическим поражением печени и гепатитом.

Пример формулировки диагноза: ДВККЛ с поражением носоглотки, лимфа тических узлов шеи с обеих сторон, IIБ стадия, 2-я группа прогностического риска.

Лечение: основным методом является XT, длительность и интенсивность которой зависят от иммуноморфологической характеристики опухоли и ряда прогностических факторов (стадия, уровень ЛДГ, ответ на лечение), которые легли в основу выделения прогностических групп риска при НХЛ. Так, при лимфобластной лимфоме/лейкозе стратификация больных по группам риска проводится в зависимости от стадии и ответа на лечение к 33-му дню терапии. В случаях АККЛ большое значение имеют клинические характеристики опухоли — поражение легочной ткани, костей, кожи. При зрелоклеточных В-НХЛ — стадия и уровень ЛДГ.

Цель лечения: полное выздоровление.

Показания к госпитализации: все лечение должно проводиться в условиях специализированного стационара.

Немедикаментозное лечение: ЛТ на головной мозг у пациентов с Т-клеточной лимфобластной лимфомой/лейкозом.

Медикаментозное лечение: программная ИХТ (протоколы BFM-90, 95, 2002, 2009). В последнее время дополнительно к XT в продвинутых стадиях используются МКА, например мабтера (ритуксимаб).

Хирургическое лечение: диагностическая биопсия опухолевого узла, экстренные лапаротомии при перфорации кишечника или непроходимости на фоне XT у пациентов с внутрибрюшной локализацией НХЛ, в отдельных случаях — операции по поводу удаления остаточной опухоли.

Показания к консультации других специалистов: консультация специалиста по гемодиализу в случае развития синдрома «острого лизиса опухоли», консультация хирурга, детского психолога, лучевого терапевта.

Дальнейшее ведение: динамическое наблюдение с периодическим контрольным обследованием в течение 5 лет.

Таблица 9-2. Морфоиммунологические и цитогенетические критерии диагностики неходжкинских лимфом у детей

Вид НХЛ	Гистологические признаки		Иммунофенотип		Цитогенетика
двккл	Крупные клетки, диффузный тип роста с вовлечением межфолликулярного и, реже, синусоидального пространства. Часто опухолевый инфильтрат распространяется на перинодальные ткани. Для опухолевых клеток характерна ячеистая структура ядра, крупные ядрышки, базофильная цитоплазма, среднее или высокое содержание пролиферирующей фракции, обычно смесь центробластов и иммунобластов, иногда присутствие большого количества Т-клеток может вызвать затруднение в дифференциальной диагностике с периферической Т-клеточной лимфомой. Морфологические варианты ДВККЛ: центробластный; иммунобластный; анапластический. Иммуногистохимические варианты ДВККЛ: • С05-позитивная ДВККЛ; • ДВККЛ из В-клеток герминального центра (GCB); • ДВККЛ из В-клеток негерминальноклеточного происхождения (non-GCB). При анализе профиля экспрессии генов выделяют: • ДВККЛ из активированных В-клеток; • ДВККЛ из В-клеток герминального центра		CD19+, CD22+, CD79a+, CD20+, CD30+ (при анапластическом варианте), ALK-/+, CD10-/+, CD5-/+, поверхностные и/или цитоплазматические иммуноглобулины (IgM > IgG > IgA)+/-, BCL6+/-, MUM1+/-, CD3-, Ki-67 = 40-95%		t(14;18)(q32;q21), I(3;14)(q27;q32), t(8;14)(q24;q32), аберрации с вовлечением генов C-MYC, BCL2, BCL6
Лимфома Беркитта	В детском возрасте встречается преимущественно «классический» морфологический вариант лимфомы Беркитта, для которого характерен диффузный тип роста (редко фолликулярный), стирание нормального рисунка лимфоузла, мономорфный опухолевый инфильтрат из клеток средних размеров, опухолевые клетки имеют круглое ядро с гранулярным распределением хроматина, 2-5 базофильными ядрышками, цитоплазма базофильная вакуолизи- рованная, картина «звездного неба» при малом увеличении, обладает высокой пролиферативной активностью и большой частотой спонтанной клеточной гибели		CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+, CD10+, CD21+ (рецептор ВЭБ, особенно при эндемичной лимфоме Беркитта), BCL6+, CD5-, CD23-, CD44-, TdT- CD34-, BCL2-/+, IgM > D > G > A, Ki-67 = 80-100%		t(8;14)(q24;q32), t(2;8) (pll;q24), t(8;22)(q34;qll)
Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома	В опухолевой ткани выражены фиброзные изменения, среди которых определяются опухолевые клетки средних и крупных размеров с выраженной бледной цитоплазмой. Ядра опухолевых клеток округлые или овальные, реже многодольчатые		CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+, CD23+, MUM1+/-, BCL2+/-, BCL6+/-, CD10-/+, MAL+, TRAF1+		Аберрации с вовлечением 9p21,12q31 и 2pl5
Вид НХЛ		Гистологические признаки		Иммунофенотип	Цитогенетика
АККЛ		Диффузный тип роста с вовлечением синусов, рисунок лимфоузла стерт, плеоморфный клеточный состав опухолевого инфильтрата, клетки больших размеров с подковообразным или многолопастным ядром, содержащим множественные крупные ядрышки, широким ободком цитоплазмы, размеры клеток больше, чем при других видах лимфом, опухолевые клетки могут напоминать клетки Березовского—Рид—Штернберга. Выделяют следующие морфологические варианты АККЛ: • классический; • лимфогистиоцитарный; • мелкоклеточный; • ходжкиноподобный		CD30+, CD3+/- CD2+/-, CD5+/-, CD4+/-, ЕМА+, ALK+/-, TIA1A+, Perforin+, Granzim В+, CD20-, CD15-/+	t(2;5)(_P23;q35), t(l;2) (q25;p23), inv(2)(p23;q35), t(2;3)(p23;q21), t(9;14) (Pl3;q32)
Лимфобластная лимфома/лейкоз		Нормальный рисунок лимфоузла полностью утрачен, нередко опухоль распространяется в перинодальную клетчатку, в ряде случаев наблюдается ограниченный инфильтрат в паракортикальной, интерфолликулярной зонах или области мягкотных шнуров, опухолевые клетки мелких и средних размеров, с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, дисперсным распределением хроматина, плохо контурируемым ядрышком, скудным ободком бледной цитоплазмы, высокий уровень митозов		Т-клеточная: CD7+, CD3+, CD5+, CD2+, CDla+, TdT+ В-клеточная: CD19+, CD10+/-, CD20 +/-, CD34- /+, CD22+, CD79a+, РАХ5+, HLA-DR+, TdT+	Патогномоничных для лимфобластной лим- фомы/лейкоза цитогенетических изменений нет, зарегистрировано достаточно большое количество генетических повреждений для лимфоидных опухолей из кле- ток-предшественников

Информация для пациента: НХЛ у детей полностью излечимы при условии ранней диагностики и своевременного начала лечения в специализированном стационаре. Альтернативы XT в настоящее время нет.

Прогноз: неоднозначен. зависит от ряда прогностически важных признаков, таких как иммуноморфология, стадия, уровень ЛДГ, масса опухоли и т. д. Бессобытийная выживаемость детей, больных В-клеточными лимфомами, по данным различных многоцентровых исследований, достигнута от 88 до 100% для I и II стадий и от 76 до 86% для III и IV стадий. Бессобытийная выживаемость детей. больных НХЛ из Т-клеток и предшественников В-клеток, составляет от 76 до 92%. Бессобытийная выживаемость больных АККЛ составляет 66%.

Лимфома Ходжкина

Синонимы: Болезнь Ходжкина, лимфогранулематоз.

Код по МКБ-10 — С81.

Определение. Лимофма Ходжкина (ЛХ) — злокачественная опухоль лимфоидной ткани со специфической гранулематозной морфологической структурой, представленной опухолевыми клетками Рид—Штернберга, лимфоцитарными и гистоцитарными клетками.

Эпидемиология. Составляет почти 60 % всех лимфом. Заболеваемость ЛХ составляет по России 5,1 на 1 000 000 населения в год, в мире 4-6 на 1 000 000. Мальчики болеют несколько чаще, чем девочки. Для детей характерны два пика заболеваемости: в 5-7 и 13-15 лет.

Классификация ВОЗ 2008 г. на основании морфологических, иммунологических, генетических характеристик разделяет ЛХ на 2 формы: ЛХ нодулярного типа с лимфоидным преобладанием и классическую ЛХ. Классическая ЛX делится на варианты: нодулярный склероз, смешанно-клеточную, лимфоидное истощение и ЛХ, богатую лимфоцитами. Нодулярный тип с лимфоидным преобладанием и классическая ЛХ отличаются по клиническим характеристикам (возраст больных, локализация очагов поражения, прогноз), морфологическим признакам, данным иммунофенотипирования, генетическим особенностям, включая ассоциацию с ВЭБ. Выделение отдельных вариантов ЛХ необходимо проводить при исследовании первичного очага поражения до начала лечения.

1. При варианте лимфоидного преобладания пораженная ткань состоит, главным образом, из мелких лимфоцитов и эпителиоидных гистиоцитов. Диагностические клетки Рид—Штернберга встречаются редко. Большинство клеток Рид—Штернберга со складчатыми, скрученными или дольчатыми ядрами, так называемые «клетки воздушной кукурузы». В зависимости от морфологической картины выделяют два подварианта: нодулярный и диффузный. Иммунофенотипическая оценка L & Н клеток одновременно демонстрирует экспрессию В-лимфоцитарных антигенов (CD19, CD20, CD22, CD79a), что обусловливается их происхождением от В-лимфоцитов. При нодулярном подварианте опухолевым субстратом являются L & Н клетки, являющиеся В-клетками фолликулярного происхождения и экспрессирующие PAX 5+, CD45+, CD20+, ЕМА+/-, BCL-6+/-, J-цепи +/-. При классическом варианте опухолевые клетки имеют фенотип PAX 5+, CD45-, CD15+, CD30+, EMA-, BCL-6-, J-цепи-. Клиническая манифестация вялотекущая, с поражением, как правило, одной группы лимфатических узлов.

2. Нодулярный склероз — наиболее распространенный гистологический вариант. При окраске гематоксилином и эозином выявляются эозинофильные коллагеновые волокна различной ширины, окруженные голубыми лимфоидными узелками. Некоторые клетки кажутся окруженными прозрачными участками. Они называются лакунарным вариантом клеток Рид—Штернберга и образуются в результате процесса фиксации. Нодулярный склероз делится на два I и II типы (согласно критериям Британской гистологической градации). Нодулярный склероз II типа встречается в 2 раза реже, чем нодулярный склероз I типа. При II типе встречаются области, обедненные лимфоцитами, или большое число различных по форме гигантских клеток Рид—Штернберга. Этот подвариант сопровождается более плохим прогнозом, чем при I типе. Данный процесс может вовлекать нижние шейные, надключичные и средостенные лимфатические узлы. Из- за обилия коллагена рентгенографический вид, особенно в средостении, может медленно возвращаться к нормальному, даже когда пациент отвечает на терапию.

3. Смешанно-клеточный вариант — 2-й по частоте встречаемости. Характеризуется большим количеством клеток Рид—Штернберга, окруженных реактивными гистиоцитами, мелкими лимфоцитами и мелкими очагами некроза. При ИГХ-исследовании определяется значительное количество CD15+, CD30+, МиМ.1+ опухолевых клеток. Часто встречается фокальное или частичное поражение лимфатических узлов.

4. Лимфоидное истощение характеризуется снижением числа лимфоцитов в пораженной лимфоидной ткани и очагами некрозов. Этот вариант может проявляться синдромом истощающей лихорадки и часто наблюдается при поражении тканей ниже диафрагмы и инфильтрации костного мозга. Этиология и патогенез. Различными эпидемиологическими и серологическими исследованиями показана взаимосвязь между ВЭБ и развитием ЛХ. У значительного процента больных имеется повышенный титр антител к ВЭБ, что свидетельствует о взаимосвязи и роли вируса в патогенезе. Эта теория подтверждается наличием генома ВЭБ в клетках Рид—Штернберга. В тех случаях, когда болезнь ассоциируется с ВЭБ, вирус локализуется в клетках Рид—Штернберга, определяется латентная продукция ВЭБ и ВЭБ-инфекция носит клональный характер. Как типичные клетки Рид—Штернберга, так и их вариации экспрессируют ядерный антиген ВЭБ1; антиген второго типа, капсидный антиген, ранний и мембранный антигены не определяются. Процент вирус-ассоциированных случаев зависит от возраста, пола, этнической принадлежности, гистологического типа и уровня развития страны. Так, ВЭБ- позитивные опухолевые геномы чаще встречаются у детей младше 10 лет и у детей, живущих в развивающихся странах. В то же время не представляется возможным выделить ВЭБ как единственный фактор, способствующий развитию ЛХ. Болезнь может являться результатом множества патологических процессов, включающих как вирусную инфекцию, так и экспозицию генетически предрасположенного субъекта к другим канцерогенам.

Развитие иммуногистологии и молекулярной биологии позволило по-новому взглянуть на природу и клональность этих атипичных многоядерных гигантских клеток. Наличие идентичной генной перестройки в 90% клеток Рид—Штернберга и в 100% лимфогистиоцитарных клеток доказывает их В- клеточную природу. ИГХ-исследования указывают на 2 основных иммунологических фенотипа злокачественных клеток при ЛХ. Первый иммунофенотип характеризуется экспрессией CD20 и J-цепей и отсутствием СD30 и CD15.

Иммунофенотип II отличается экспрессией CD30, частой экспрессией CD15 и постоянным отсутствием J-цепи. Лимфогистиоцитарные клетки имеют иммунофенотип I, в то время как клетки Рид—Штернберга — фенотип И. Различные сочетания иммунофенотипов, по всей видимости, и определяют гистологический подтип ЛХ. Характерной особенностью ЛХ является наличие цитокинпродуцирующих клеток и клеток, являющихся для них мишенью. Многие неспецифические клинические симптомы болезни являются результатом продукции цитокинов клетками Рид—Штернберга и клетками, определяющими их окружение. Некоторые клинические и патологические симптомы ЛХ, обусловленные цитокинами, приведены в табл. 9-3.

Таблица 93. Некоторые клинические и патологические цитокинобусловленныс симптомы лимфомы Ходжкина

I Симптомы	Цитокины
В-симптомы	TNF, LT-а, ИЛ-1, ИЛ-6
Склероз	TGF-b
Эозинофилия	ИЛ-5, гранулоцитарный М-CSF, ИЛ-2, ИЛ-3
Плазмоцитоз	ИЛ-6, ИЛ-11
Иммунодефицит	TGF-b

Клиническая картина ЛХ весьма разнообразна. Заболевание может начаться на фоне полного благополучия, и больной случайно обнаруживает у себя увеличение лимфатических узлов. Наиболее часто заболевание начинается с увеличения шейных, надключичных и несколько реже аксиллярных лимфоузлов. В 15-20% случаев заболевание начинается с увеличения лимфатических узлов средостения.

Начинаясь в лимфатических узлах той или иной группы, патологический процесс может распространяться практически на все органы. Поврежденные лимфатические узлы более плотные, чем воспалительные. Клинические проявления поражения того или иного органа вносят свой вклад в общую картину заболевания. При вовлечении внутригрудных лимфатических узлов пациенты могут отмечать непроизводительный кашель или другие симптомы трахеального или бронхиального сжатия. Наиболее частой (примерно в четверти случаев) локализацией экстранодальных поражений при ЛХ является легочная ткань. Первичное проявление в поддиафрагмальной области редко и встречается только приблизительно в 3 % случаев.

Неспецифические симптомы могут включать усталость, анорексию и небольшую потерю в весе. Три определенных симптома, свидетельствующих о генерализации процесса, коррелируют с прогнозом: необъяснимая лихорадка выше 38,0 °С, необъясненная потеря в весе 10% в течение предыдущих 6 месяцев, проливные ночные поты. Некоторые исследователи считают, что поты менее прогностически важны, чем другие системные симптомы. Лихорадка, как правило, является одним из ранних симптомов заболевания. Патогномоничного типа лихорадки для ЛХ нет, но наиболее характерным является перемежающийся, волнообразный тип лихорадки. Повышение температуры часто сопровождается ознобами, а ее снижение — проливными потами. Повышенная потливость, особенно в ночные часы, достаточно часто отмечается у больных ЛХ. Примерно у трети больных бывает кожный зуд.

Столь же часто, как и легочная ткань, поражается костная система. Чаще поражаются плоские кости — позвонки, грудина, кости таза, ребра, затем трубчатые кости.

Специфическое поражение костного мозга является редким (около 10%) проявлением при ЛХ.

Классификация лимфомы Ходжкина по стадиям (Ann Arbor, 1971). Стадия I. Поражение одиночного регионарного лимфатического узла или одиночная локализация процесса за пределами лимфатического узла. Стадия II. Поражение двух или более регионарных лимфатических узлов, расположенных по одну сторону диафрагмы. Может также включать внелимфатическую локализацию процесса (стадия IIЕ).

Стадия III. Поражение регионарных лимфатических узлов или внелимфатическая локализация процесса по обе стороны диафрагмы.

Стадия IV. Диссеминированное поражение одного или более нелимфоидных органов или тканей, с наличием или отсутствием поражения лимфатического узла.

Поражение легкого, ограниченное одной долей или корнем легкого, в сочетании с лимфаденопатией на той же стороне либо односторонний плевральный выпот с или без поражения легкого, но с прикорневой лимфаденопатией, расцениваются как локальное экстралимфатическое распространение болезни.

Поражение печени и костного мозга всегда расцениваются как диффузное экстранодальное распространение болезни (IV стадия).

Симптомы А и Б. Каждая стадия должна быть разделена на А и Б в зависимости от отсутствия (А) или наличия (Б) общих симптомов. К ним относятся: 1) необъяснимая потеря массы тела более чем на 10% за последние 6 месяцев, причем у детей учитывается любое снижение массы тела; 2) необъяснимые подъемы температуры выше 38 °С в течение 3 дней; 3) профузные ночные поты.

Кроме стадии и симптомов интоксикации, для выбора тактики и объема лечения больных Германская группа по изучению болезни Ходжкина (German Hodgkin’s Lymphoma Study Group) рекомендует использовать группу прогностических факторов, так называемых «факторов риска», которые в большей или меньшей степени определяют прогноз заболевания. К ним относят:

• экстранодальное поражение в пределах, обозначаемых символом Е;

• конгломераты лимфатических узлов > 10 см в диаметре;

• расширение тени средостения на ренгенограммах увеличенными лимфатическими узлами более чем на ¹/₃ диаметра грудной клетки в самом широком ее месте;

• массивное поражение селезенки (наличие 5 и более очагов или диффузное поражение увеличенного органа);

• поражение 3 и более зон лимфатических узлов;

• ускорение СОЭ выше 30 мм/ч в стадии В.

Диагностика

Анамнез. Жалобы на проливные поты, необоснованное повышение температуры и увеличение периферических лимфатических узлов.

Физикальные исследования. При осмотре отмечается увеличение периферических лимфатических узлов, возможно ослабленное дыхание (при поражении легких и развитии ателектазов), редко выявляется увеличение печени и селезенки.

Лабораторно-инструментальные исследования. Изменений периферической крови, специфичных для ЛХ, нет. Отмечаются: повышение СОЭ, нейтрофильный лейкоцитоз (50% случаев), на поздних этапах — лимфопения и анемия. Примерно в 20% случаев отмечается эозинофилия, особенно у больных с кожным зудом. Также были выявлены некоторые аутоиммунные нарушения, встречающиеся при ЛХ: нефротический синдром, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная нейтропения, аутоиммунная тромбоцитопения. В 1-2% ЛХ может встречаться сочетание аутоиммунной гемолитической анемии и аутоиммунной тромбоцитопении.

Миелограмма у больных ЛХ не имеет существенных отклонений от нормы. Для выявления возможного поражения костного мозга необходимо выполнять гистологическое исследование.

У пациентов с ЛХ часто отмечаются расстройства иммунной системы в момент постановки диагноза, которые могут сохраняться длительное время после завершения терапии. Может снижаться активность NK-клеток, увеличиваться чувствительность Т-супрессоров, также в процессе лечения обычно снижается гуморальный иммунитет.

Рентгенография грудной клетки проводится в двух проекциях, позволяет выявить увеличение лимфоузлов средостения, инфильтраты в легких, наличие выпота в плевральную полость. УЗИ органов брюшной полости, лимфоузлов необходимо проводить как с диагностической целью, так и для проведения динамического контроля. КТ шеи, грудной клетки, брюшной полости и таза позволяет точно верифицировать наличие и характер поражения.

Радиоизотопная диагностика применяется для подтверждения наличия костных поражений (с технецием). Сцинтиграфия с цитратом галлия является объективным тестом оценки эффективности диагностики поражения лимфатических узлов, а также контролем для состояния ремиссии.

Для подтверждения диагноза исследование тканей проводится цитологически (отпечатки опухоли), гистологически, иммуногистохимически и в сомнительных случаях (для дифференциальной диагностики с НХЛ) молекулярно-генетически.

Дифференциальная диагностика проводится с НХЛ, назофарингеальной карциномой, саркомой мягких тканей, тимомегалией, реактивными гиперплазиями.

Показания к консультации других специалистов: кардиолог, невропатолог.

Пример формулировки диагноза: ЛХ, нодулярный склероз, IIIВ стадия.

Лечение. Цель — максимальная эрадикация опухоли.

В 90 гг. было показано, что при лечении прогностически благоприятных вариантов ЛХ выживаемость больных не ухудшалась при уменьшении количества курсов XT, дозы ЛТ. Понятие о благоприятном варианте отличалось в различных исследованиях, однако, как правило, к этой группе больных относились пациенты с локализованными процессами, отсутствием В-симпто- мов и небольшим объемом опухоли. Например, к такой категории могли быть отнесены больные с поражением лимфоузлов средостения, если их максимальное увеличение, выявленное при рентгенологическом обследовании, не превышало 33% по отношению к размеру грудной полости. Несколько законченных в этот период педиатрических исследований, применявших в программе лечения таких больных только XT, показали, что безрецидивное течение составило 60-92%. В качестве XT использовались программы МОРР, ABVD, СОРР и их комбинации. Больные получали от 6 до 12 курсов XT.

К больным с неблагоприятными прогностическими признаками относятся пациенты, имеющие В-симптомы, большую опухолевую массу, эктранодальные очаги поражения и стадию заболевания IIIB-IV. Один из стандартных подходов заключается в использовании неперекрещивающихся режимов XT МОРР/ABVD в течение 6 мес. В последние годы МОРР часто замещается на СОРР, поскольку циклофосфан имеет меньшую миелотоксичность и менее канцирогенен, чем мехлоретамин. После окончания XT проводится ЛТ на зоны поражения в дозах от 15 до 25 Гр. При такой тактике бессобытийная выживаемость обычно колеблется от 77 до 87 %.

Стремление улучшить и так удовлетворительные результаты лечения ЛХ привело к разработке более интенсивных программ XT для больных с неблагоприятным прогнозом заболевания. Эскалированный ВЕАСОРР представляет собой режим, превосходящий по своей эффективности комбинацию СОРР/ABVD и имеющий приемлемую токсичность. Дозы химиопрепаратов, используемых в ВЕАСОРР:

• блеомицин — 10 U/м² в 7-й день;

• эопозид — 200 мг/м² в 0, 1, 2-й день;

• доксорубицин — 35 мг/м² в 0-й день;

• циклофосфан — 1 200 мг/м² в 0-й день;

• МЕСНА — 240 мг/м² внутривенно через 3 и 6 ч после введения циклофосфана;

• винкристин — 2 мг/м² в 7-й день;

• прокарбазин — 100 мг/м² per os в 0-6-й дни;

• преднизолон — 20 м/м²per os в 0-13-й дни;

• Г-КСФ — 5 мкг/кг в день после 8-го дня до повышения уровня лейкоцитов более 1 000.

Немедикаментозное лечение. ЛХ — заболевание, чувствительное к ЛТ. В современных педиатрических протоколах применяется тактика использования низких доз и облучения только вовлеченных в процесс областей. При этом доза для программных больных, как правило, колеблется в диапазоне от 15 до 20 Гр. Рекомендуемые разовые дозы составляют 1,5-1,8 Гр.

Рецидивы заболевания. Подавляющее большинство рецидивов развивается в течение первых 3 лет, однако встречаются и поздние рецидивы. Около 30% пациентов могут быть излечены, если прогрессирование заболевания развилось через год после окончания первичной терапии. Если рецидив возник раньше или имеется повторный рецидив, то прогноз существенно ухудшается. Для этих пациентов методом выбора является ВДХТ с аутологичной трансплантацией стволовых клеток. В качестве режимов XT, при помощи которых может быть достигнуто сокращение опухоли, не потенцируется кардиологическая токсичность, осуществлен сбор периферических стволовых клеток, эффективны комбинации: ифосфамид+ этопозид + карбоплатин, ифосфамид + навельбин, цитозар + этопозид и некоторые другие.

При лечении рецидивов ЛХ также применяется и аллогенная трансплантация. Этот вид лечения сопровождается меньшим процентом рецидивов заболевания, по всей видимости благодаря наличию механизма «трансплантат против опухоли». Однако летальность от самой трансплантации превышает таковую при аутотрансплантации, что в конечном итоге выражается в идентичных результатах.

В последние годы начинают изучаться режимы со сниженной токсичностью и тандем трансплантации, когда после стандартной аутотрансплантации следует аллогенная с пемиелоаблативными режимами. Изучаются также подходы с использованием адаптивной иммунотерапии.

Показания к консультации других специалистов: при появлении кардиомиопатии, обусловленной антрациклинами, показана консультация кардиолога, при эндокринных нарушениях (аменорея, азооспермия, гипотиреоидизм), возникающих после облучения, необходима консультация эндокринолога.

Примерные сроки нетрудоспособности: 4-8 мес. интенсивной терапии.

Дальнейшее ведение. Наблюдение врачом-онкогематологом один раз в 2 мес. в течение 2 лет, затем один раз в 4 мес. (3 года), далее один раз в 6 мес. (5 лет). Необходимое обследование: общий и биохимический анализ крови, рентгенография грудной клетки, УЗИ лимфатических узлов, радиоизотопное исследование (РИИ) лимфоузлов.

Информация для пациента. Охранительный режим (ограничивать физические нагрузки, избегать проведение физиотерапии, избыточной инсоляции).

Прогноз. Благоприятный. При применении интенсивных режимов XT у больных с III—IV стадиями заболевания бессобытийная выживаемость составляет 90-95 %.

В заключение подчеркнем, что ЛХ у детей является заболеванием, при котором выздоровление является правилом, а не исключением, и, следовательно, риск-адаптированная терапия, основанная на современной диагностике и знаниях, накопленных за десятилетия, должна способствовать не только излечению максимального количества пациентов, но и уменьшению нежелательных последствий терапии.

Гистиоцитарные опухоли

В настоящее время в эту гетерогенную группу неоплазий, согласно классификации ВОЗ (2008 г.), входят лангергансоклеточный гистиоцитоз (ЛКГ), гистиоцитарная саркома, интердигитирующая саркома из дендритных клеток, фолликулярная саркома из дендритных клеток и ювенильная ксантогранулема. Данные заболевания объединены в одну группу на основании общего происхождения из клеток гистиоцитарного ряда и антиген-презентирующих дендритных клеток. Ниже будут представлены заболевания этой группы, которые встречаются в детском возрасте.

Лангергансоклеточный гистиоцитоз

Синонимы: гистиоцитоз из клеток Лангерганса, гистиоцитоз X, эозинофильная гранулема (при солитарном поражении), синдром Хэнда—Шуллера—Крисчена (при множественном поражении костей), болезнь Абта—Летте- рера—Зиве (при диссеминированном висцеральном поражении).

Эпидемиология: ЛКГ может возникать в любом возрасте — от неонатального периода до старшего возраста. Пик заболеваемости приходится на 1-3 года, частота составляет 4-6 больных на 1 млн детского населения, несколько чаще болеют мальчики белой расы.

Этиология: неизвестна.

Патогенез. В настоящее время, несмотря на изучение и выявление особенностей морфологии клеток при ЛКГ и их иммунологических функций, остается неясным участие этих клеток в пролиферативном процессе. Не до конца понятно, связана ли их пролиферация с генными нарушениями или с избыточной выработкой цитокинов и ростовых факторов. На текущий момент нет убедительных данных в пользу изменений иммунной системы, синтеза интерферона, цитокинов, кроме указания на дефицит Т-супрессорных клеток, увеличение уровня IgM и СD4+-клеток. Гистиоциты и клетки Лангерганса продуцируют цитокины, и можно предположить, что в патогенезе ЛКГ продукция цитокинов гистиоцитами и патологическими клетками играет существенную роль.

Нарушение клеточного иммунитета имеет большое значение в патогенезе ЛКГ. Возможно, эти нарушения способствуют пролиферации клеток Лангерганса после воздействия вируса или других агентов. Дисфункция иммунитета представлена нарушением уровней иммуноглобулинов, Т-супрессоров, ответов на митогены. Вероятно, вирус активирует гистиоциты за счет нарушения иммунной регуляции и иммунного ответа, но по результатам ряда исследований считается, что это не основная роль в пролиферативном процессе при ЛКГ.

Было доказано, что гистиоцитарные элементы в очагах поражения состоят из клональных гистиоцитов. В связи с этим можно думать, что ЛКГ является клональным опухолевым заболеванием с различным течением и клиническими проявлениями болезни. Высокая выживаемость при ЛКГ, случаи спонтанной регрессии, необычное клиническое течение указывают на определенные особенности опухолевой пролиферации и степень опухолевой прогрессии. При этом необходимы дальнейшие исследования в подтверждение опухолевой природы ЛКГ с выявлением соматических или наследуемых генетических мутаций.

Клиническая картина. Возможны локализованные и распространенные варианты течения заболевания, с поражением одной или нескольких систем органов. Одним из наиболее важных симптомов заболевания при ЛКГ является деструкция костной ткани с наиболее частой локализацией в костях черепа, таза и длинных трубчатых костях. Кисти и стопы поражаются редко. Деструктивные изменения в костях являются следствием пролиферации гистиоцитарных клеток Лангерганса с образованием гранулем и деструкцией костной ткани. Репарация очагов происходит в течение нескольких месяцев, а иногда и лет. Рентгенологически периферический склероз является начальным признаком репарации костной ткани. При остеолитическом процессе возможны осложнения. Так, при поражении сосцевидной кости картина напоминает мастоидит и отит, поражение костей орбиты приводит к выпячиванию глазного яблока (экзофтальм), а в случае вовлечения в процесс позвоночника могут возникнуть симптомы компрессии спинного мозга.

Поражение кожи наблюдается у 80% больных с диссеминированными формами и у 30% детей с менее распространенным процессом. Возможно и изолированное поражение кожи. Чаще всего в процесс вовлекается кожа в области головы и шеи, реже — туловища и конечностей. Поражение легких при ЛКГ может быть изолированным, но наиболее часто сочетается с другими изменениями у больных с диссеминированным процессом. Выделяют органы риска (печень, селезенка, костный мозг и легкие), поражение которых является фактором неблагоприятного прогноза в терапии ЛКГ. Кроме того, при поражении ЦНС, костей лицевого скелета, передней или средней черепной ямки повышается риск рецидива заболевания. Изолированное поражение легких встречается обычно у курящих взрослых больных. При ЛКГ может поражаться ЦНС (чаще всего — гипоталамо-гипофизарная зона) и эндокринная система. Больные жалуются на головные боли, припадки, связанные с объемным образованием. При поражении мозжечка, варолиева моста могут наблюдаться нарушения рефлексов, атаксия, изменение интеллекта, тремор и т. д.

Несахарный диабет может либо предшествовать диагнозу ЛКГ, либо развиваться в течение 3 лет после его установления.

Редко встречаются врожденные формы ЛКГ. У новорожденных течение заболевания агрессивное, с быстрой диссеминацией и поражением жизненноважных органов и систем. Крайне редко встречаются семейные случаи ЛКГ.

Классификация. Клиническая классификация CCLGHistiocytosesGroup, 2010 г.

Группа 1 — множественные поражения, включая «органы риска» (изменения в периферической крови: уровень гемоглобина ниже 100 г/л; количество лейкоцитов ниже 4 /умножить/ 109/л; гепато- и спленомегалия; доказанные поражения вещества головного мозга).

Группа 2 — множественные поражения органов и систем, включая «органы риска».

Группа 3 — множественные поражения костей, вовлечение «особых зон» (позвоночного столба, одонтогенных структур). Выделение данных локализаций в отдельную группу продиктовано высоким риском для жизни пациента в случаях прогрессирования заболевания или проведения локальной терапии. Как правило, при поражении «особых зон» необходима системная терапия. Кроме того к группе 3 относятся больные с высоким риском поражения ЦНС в случаях распространения ЛКГ с костей черепа на вещество головного мозга.

Диагностика. Важным в диагностике является морфоиммунологическое исследование пораженной ткани. Цитологически опухолевый субстрат представлен овальными клетками с обильной слабо базофильной цитоплазмой и различными ядрами (складчатыми, дольчатыми), с нежным хроматином и едва заметными ядрышками. Для диагностики ЛКГ важное значение имеют электронная микроскопия и ИГХ. Отличительной чертой клеток Лангерганса является наличие в них гранул Бирбека. Очаг пролиферации при ЛКГ состоит из скопления лангергансовых клеток, макрофагов, реактивных Т-лимфоцитов, многоядерных гистиоцитов, эозинофилов, плазматических клеток и гранулоцитов.

Клетки Лангерганса берут свое начало от общего миелоидпого предшественника (CD14-, CD11C+, CDla+CLA+). По мере дифференцировки на клетках остается CDla и появляются S100 и langerin, которые имеют важное диагностическое значение.

Анамнез: лихорадка, боль, повышенная возбудимость, раздражительность, нарушение самочувствия, потеря аппетита, диарея, полидипсия, полиурия, рецидивирующий отит, кожная сыпь, уровень активности ребенка, изменение поведения, неврологическая симптоматика.

Физикальное обследование: измерение температуры тела, роста, веса, окружности головы, оценка половой зрелости; кожная сыпь (в том числе кожа головы), пурпура, кровоточивость; желтушность, бледность; гноетечение из ушей; патология области орбит; поражение десен, неба, зубов; опухоль мягких тканей, лимфаденопатия; нарушение дыхания (одышка), раздвигание межреберных промежутков; размеры печени, селезенки, асцит, отеки; исследование неврологического статуса (включая пальцевые вдавлення, нарушение черепномозговых нервов, мозжечковую дисфункцию).

Лабораторные и лучевые методы исследования

Обязательный минимум для всех пациентов: гемоглобин и/или гематокрит; ферритин, железо, трансферрин; лейкоциты и формула; тромбоциты; СОЭ; функция почек (включая клиренс креатинина); печеночные ферменты и функциональные тесты (АлАТ, АсАТ, ГГТ, щелочная фосфатаза, билирубин, общий белок, альбумин); коагулограмма (протромбин, протромбиновый индекс, фибриноген); R-графия грудной клетки (прямая и боковая проекции); R-графия скелета (сканирование костей менее чувствительно, чем R-графия скелета у большинства пациентов). По показаниям назначается РКТ и МРТ, а также сцинтиграфия костей скелета с ⁹⁹Тс.

Дифференциальная диагностика: с другими гистиоцитарными заболеваниями, инфекциями, различной патологией костной и эндокринной систем.

Пример формулировки диагноза: гистиоцитоз из клеток Лангерганса, локализованный процесс с поражением теменной кости слева, затылочной.

Цель лечения: излечение пациента.

Показания к госпитализации: не абсолютные, возможно лечение в амбулаторных условиях на базе специализированного учреждения.

Лечение. Недостаточные знания патогенеза ЛКГ создают трудности в разработке эффективных программ лечения. Особые сложности возникают при лечении больных с симптомами несахарного диабета и поражением гипофиза, легких, печени и рецидивирующим течением болезни. Гистиоцитар- ное общество разработало программу лечения детей с учетом клинико-лабораторных данных. Терапия проводится в зависимости от очагов поражения, нарушений функции органов и возраста ребенка.

Немедикаментозное лечение: показаниями к ЛТ являются симптомы компрессии (за счет опухолевой пролиферации) зрительного нерва, спинного и головного мозга — при обязательном проведении КТ и МРТ для топической диагностики; СОД не должна превышать 8-10 Гр.

Медикаментозное лечение: основным методом лечения является XT по протоколам DAL-HX-90, LCH I, II и III. Обсуждается вопрос о целесообразности применения иммунокорригирующих препаратов. Появляются сообщения об эффективности кладрибина в терапии ЛКГ у детей. В лечении тяжелых форм ЛКГ, особенно у маленьких детей, может быть применена ВДХТ (бусульфан, этопозид и др.) с последующей трансплантацей костного мозга или стволовых клеток. Однако показания для этого пока не отработаны. Основными препаратами в терапии ЛКГ являются винбластин, 6-меркапто- пурин, преднизолон. В протоколе LCH III лечение проводится в зависимости от групп риска, в которые попадает больной. Так, поражение «органов риска» (печени, селезенки, легких или костного мозга) относит больного в первую группу риска; вовлечение других органов (не входящих в «органы риска») — во вторую; а при наличии очагов поражения в 2 и более костях, а также интракраниального распространения ЛКГ и/или специфического поражения позвонков с интраспинальным мягкотканным компонентом — в третью группу риска. При диссеминированном процессе с вовлечением «органов риска» и ЦНС в лечение включают метотрексат в дозе 500 мг/м². После оценки ответа на лечение больные продолжают получать поддерживание лечение от 6 до 12 мес. предпизолоном и винбластином.

Хирургическое лечение: применяется только с диагностической целью (биопсия патологической ткани) или для коррекции осложнений заболевания (ортопедические операции).

Показания к консультации других специалистов: в зависимости от локализации поражения и симптоматики необходимы консультации ортопеда, невропатолога, эндокринолога, оториноларинголога, лучевого терапевта.

Дальнейшее ведение: динамическое наблюдение с периодическим контрольным обследованием в течение 5 лет.

Прогноз заболевания зависит от локализации поражения и от функционального состояния пораженных органов. Локализованные формы имеют лучший прогноз по сравнению с распространенным процессом. Особенно тяжелый прогноз отмечен у детей младшего возраста при наличии диссеминированного процесса с вовлечением многих органов и нарушением их функций.

Гистиоцитарная саркома

Гистиоцитарная саркома представляет собой редкую злокачественную опухоль детского возраста, морфологическим субстратом которой являются зрелые тканевые гистиоциты. В мировой литературе описано всего несколько случаев заболевания у новорожденных и среди детей более старшей возрастной группы.

Этиология гистиоцитарной саркомы не известна, но в ряде случаев заболевание возникает у детей с НХЛ, лейкозами и герминогенными опухолями.

Клиническая картина: отмечается поражение экстранодальных органов (ЖКТ, кожи и мягких тканей), реже гистиоцитарная саркома локализуется в лимфатических узлах. По мере диссеминации опухоли происходит вовлечение многих органов и систем организма. Общие симптомы, такие как лихорадка и снижение массы тела, встречаются часто. Поражение кожи может широко варьировать и быть представлено как единичными уплотнениями, так и множественными опухолевыми узлами, локализующимися на коже конечностей и туловища. При поражении органов ЖКТ в клинической картине возможна кишечная непроходимость. Локализация гистиоцитарной саркомы в костях рентгенологически проявляется литическими очагами костной ткани.

Морфологическая картина: обращает внимание диффузное разрастание мономорфных или полиморфных крупных опухолевых клеток с распространением на синусовые структуры при поражении лимфатического узла и селезенки. Отдельные клетки могут быть круглыми или овальными, с выраженной эозинофильной цитоплазмой, редко с вакуолями. Ядрышки, как правило, крупные, округлые или овальные, но встречаются нуклеолы неправильной формы, эксцентрично расположенные. Ядерный хроматин везикулярный, реже отмечены явления ядерной атипии. Реактивное микроокружение представлено малыми лимфоцитами, плазматическими клетками, эозинофилами и нормальными гистиоцитами. Иногда опухолевые клетки располагаются среди воспалительного инфильтрата, который представлен нейтрофилами, что особенно характерно при распространении гистиоцитарной саркомы на органы ЦНС.

Морфологическая картина может быть очень сходной с крупноклеточной лимфомой и только ИГХ-исследование позволяет установить правильный диагноз.

При электронной микроскопии обращает на себя внимание выраженная цитоплазма опухолевых клеток с большим количеством лизосом. Гранулы Бирбека и межклеточные контакты не обнаруживаются.

Иммуногистохимически удается определить гранулярную цитоплазматическую реакцию в опухолевых клетках с CD163 и лизоцимом, тогда как CD168 обнаруживается на мембране и/или в цитоплазме. Характерные для ЛКГ CDla и langerin отсутствуют. Кроме того, на опухолевых клетках не обнаруживаются маркеры фолликулярных дендритных клеток CD21, CD35, а также миелоидных клеток CD33, CD13 и миелопероксидаза. Реакция с антителом к CD15 может быть слабой. Кроме того, опухолевые клетки позитивны в реакции с CD45, CD45RO, CD4 и HLA-DR. Описаны случаи слабой экспрессии S100.

Специфические цитогенетические аберрации не отмечены.

Лечение: применяются программы терапии ЛКГ, но прогноз, как правило, плохой, что обусловлено быстрой диссеминацией опухоли. Несколько лучшие результаты показаны при использовании циклофосфана, антрациклиновых антибиотиков, кладрибина и ЛТ. При локальных вариантах гистиоцитарной саркомы общая выживаемость детей выше.

Интердигитирующая саркома из дендритных клеток

В мировой литературе описано около 35 случаев этого заболевания у детей. Несколько чаще болеют мальчики.

Клиническая картина: проявления заболевания достаточно вариабельные, характеризуются поражением лимфатических узлов, кожи, мягких тканей, печени и селезенки. Возможна лихорадка, ночная потливость, тошнота.

Морфологическая картина: опухолевый субстрат представлен клетками различной формы (веретенообразные, овальные), с выраженной слабо базофильной цитоплазмой, одним или несколькими ядрами с ячеистым хроматином и четко выраженными ядрышками. Инфильтраты саркомных клеток присутствуют в паракортикальных зонах, формируя очаги. Индекс пролиферативной активности достаточно низкий. Среди инфильтрата встречаются реактивные лимфоциты и плазматические клетки. Морфологическая картина очень сходна с таковой при фолликулярной саркоме из дендритных клеток, и только исследование иммунофенотипа опухолевых клеток позволяет установить правильный диагноз.

Ультрамикроскопически определяются рассеянные лизосомы в опухолевых клетках, но оформленные десмосомы и гранулы Бирбека отсутствуют.

Иммунологически клетки интердигитирующей саркомы из дендритных клеток S100+, vimentin+, fascin+, р53+, лизоцим+/-, CD45+/-, CD68+/-, CDla-, langerin-. Маркеры фолликулярных дендритных клеток на опухоли не определяются (CD21-, CD23-, CD35-). Отрицательные маркеры Т- и В-клеток, миелопероксидаза, CD30-, CD34-, Ki-67 = 10-20%.

Лечение до конца не разработано. Прогноз плохой при поздних стадиях и генерализации саркомы.

Фолликулярная саркома из дендритных клеток

В мировой литературе описано всего несколько случаев данного заболевания у детей. С одинаковой частотой болеют мальчики и девочки в возрасте 9-11 лет. Этиология фолликулярной саркомы из дендритных клеток до конца не установлена, но в ряде работ сообщается о роли ВЭБ в развитии фолликулярной саркомы из дендритных клеток. При некоторых случаях болезни Кастлемана отмечается пролиферация фолликулярных дендритных клеток.

Клиническая картина: обращает на себя внимание увеличение периферических лимфатических узлов (чаще подчелюстной и шейной областей) с последующим распространением процесса на миндалины, органы ЖКТ, кожу, мягкие ткани, печень, селезенку.

Морфологическая картина: субстратом заболевания являются веретеновидные или овальные фолликулярные дендритные клетки, формирующие очаги и пласты опухолевого роста. Эозинофильная цитоплазма выражена умеренно. Ядра опухолевых клеток вытянутые или овальные с везикулярным или гранулярным нежно-сетчатым хроматином.

Ювенильная ксантогранулема

Ювенильная ксантогранулема представляет собой редкое заболевание, которое поражает детей всех возрастных групп и может сочетаться с нейрофиброматозом 1-го типа, ювенильным миеломоноцитарным лейкозом и ЛКГ.

Клиническая картина: преобладают варианты заболевания с солитарным очагом поражения на коже (размеры очагов 1-2 мм) головы, шеи, туловища. По мере развития заболевания происходит вовлечение мягких тканей, слизистых оболочек верхних отделов дыхательной и пищеварительной систем, ЦНС, мозговых оболочек, органа зрения (с развитием клинической картины глаукомы), печени, костной системы, почек, легких, костного мозга, лимфатических узлов, гонад. Возможны врожденные случаи заболевания с множественным поражением и вовлечением плаценты.

Морфологическая картина: клетки ювенильной ксантогранулемы мелкие или средние, реже веретенообразные, с округло-овальными ядрами без борозд. Клетки Тутона чаще встречаются при локализации процесса в коже.

Иммунофенотип опухолевых клеток: CD14+, CD68+, vimentin+, fascin+, CD163, S100-/+, CDla-, langerin.

Специфические цитогенетические и молекулярно-биологические маркеры не найдены.

Течение заболевания достаточно доброкачественное. Однако у новорожденных заболевание характеризуется тарпидным течением с неблагоприятным прогнозом. Случаи мультисистемного поражения требуют программ терапии ЛКГ, в ряде случаев эффективен кладрибин.

Страница