Детская онкология - М. Д. Алиев

Глава 10 Опухоли центральной нервной системы

Общие сведения

Код по МКБ-1- С71

Опухоли ЦНС бывают первичными, возникающими в ней самой, и вторичными, метастатическими. Первичные опухоли происходят из нейроэпителиальной ткани (астроцитомы, олигодендроглиомы, эпендимомы, папилломы и др.), оболочек, корешков черепных и спинальных нервов (шванномы, нейрофибромы) и оболочек мозга (менингеомы, саркомы оболочек и др.), а также могут происходить из зародышевых клеток (герминомы, тератомы и др.). Отдельно выделяются опухоли турецкого седла — аденомы, карциномы и краниофарингеомы. Наконец, возможно прорастание опухолей из соседних тканей — хордомы и др. Представлено описание наиболее часто встречающихся опухолей головного мозга у детей, а именно — медуллобластом/ПНЭО, эпендимом, глиом, АТРС), карциномы хориоидного сплетения (КХС). В совокупности эти нозологические группы составляют около 70% всех опухолей ЦНС у детей.

Термином «опухоли ЦНС» называют гетерогенную группу различных по гистогенезу и степени злокачественности первичных новообразований ЦНС.

Эпидемиология. Первичные опухоли ЦНС формируют вторую по частоте после лекозов/лимфом группу опухолей в детской онкологии (рис. 10.1). Заболеваемость опухолями ЦНС составляет приблизительно 25 (от 13 до 33 по данным из разных стран) случаев в год на один миллион детского населения в возрасте до 15 лет. По сравнению со взрослым населением у детей пропорционально больше случаев нейроэктодермальных опухолей, эпендимом и доброкачественных астроцитарных глиом, в то время как злокачественные астроцитомы и менингиомы встречаются значительно реже (рис. 10.2).

Классификация опухолей ЦНС. В настоящее время в мире пользуются классификацией опухолей головного мозга, предложенной ВОЗ в 1993 г. (в 4-й модификации 2007 г.), в основе которой лежит тип клеток, из которых состоят опухоли (табл. 10.1). В клинической практике классификацию опухоли проводят патологи на основании гистологического исследования биоптата или удаленной опухоли. Надо отметить, что существуют и другие, менее распространенные, классификации.

Этиология и патогенез. Связь с наследственными факторами выявляется только у 2-4% детей с опухолями ЦНС:

■ нейрофиброматоз — глиомы зрительных путей, другие глиомы, менингиомы, шванномы;

■ туберозный склероз — глиальные опухоли и эпендимомы;

■ синдром вон Хиппель-Линдау (Von Hippel-Lindau) — гемангиобластома мозжечка, феохромоцитома, ретинобластома;

■ синдром Ли-Фраумени (Li-Fraumeni) — астроцитома;

■ синдром Горлина (gorlin) — медуллобластома;

■ атаксия-телангиэктазия — медуллобластома.

Клиническая картина. Несмотря на то что клинические проявления многих опухолей ЦНС имеют общие неспецифические черты, анатомически можно выделить три основные локализации с типичной клиникой: пинеальная область, супратенториальная и инфратенториальная локализации (включая ствол головного мозга).

Пинеальная область (3-8% интракраниальных опухолей у детей).

Типичные опухоли: герминогенные опухоли, ПНЭО и парапинеальные новообразования (глиомы).

Часто имеется водянка головного мозга вследствие обструкции водопровода мозга.

Синдром Парино (Parinaud) — вследствие давления на средний мозг и намет.

Расширенные зрачки, парез взора вверх, нарушения конвергенции, паралич VI пары черепно-мозговых нервов.

Эндокринопатия — вследствие врастания в III желудочек и давления на гипоталамус.

Повышенное ВЧД: головная боль, рвота (обычно по утрам), тошнота.

Личностные изменения, раздражительность, депрессия.

Нарушение сердечной и респираторной функции, кома (триада Кушинга: брадикардия, артериальная гипертензия, нарушения дыхания).

Супратенториальные опухоли: полушария головного мозга, базальные ганглии, таламус, гипоталамус и хиазма.

Типичные опухоли: супратенториальные глиомы (35% всех опухолей ЦНС), эпендимомы, ПНЭО, глиомы зрительных путей.

Повышенное ВЧД.

Судороги (локальные, продолжительный паралич после судорожного приступа, эпилептический статус в дебюте).

Таблица 10.1. Классификация опухолей центральной нервной системы ВОЗ, 2007 (У детей, с сокращениями)

Нейроэпителиальные опухоли

1. Астроцитарные опухоли

Астроцитома (фибриллярная, протоплазматическая, гемистоцитарная, пилоидная)

Анапластическая астроцитома

Плейоморфная ксантоастроцитома Субэпендимальная гигантоклеточная опухоль Гигантоклеточная глиобластома

Глиосаркома

Глиоматоз мозга

Мультиформная глиобластома

2. Олигодендроглиальные опухоли

Олигодендроглиома

Анапластическая олигодендроглиома

У Эпендимарные опухоли

Миксопапиллярная эпендимома

Субэпендимома

Эпендимома

Анапластическая эпендимома

4. Опухоли хориоидного сплетения

Папиллома

Аденома

Карцинома

5. Опухоли шишковидной железы

Пинеоцитома

Пинеобластома

6. Нейрональные и смешанные нейронально-глиальные опухоли

Ганглиоцитома

Ганглиоглиома

Анапластическая ганглиоглиома

Центральная нейроцитома

Дисэмбриопластическая нейроэпителиальная опухоль

Десмопластическая астроцитома/ганглиоглиома

7. Эмбриональные опухоли

Медуллобластома

ПНЭО

Атипичная тератоидная/рабдоидная опухоль (АТРО) Медуллоэпителиома

 

Шваннома (неврилеммома, невринома)

Нейрофиброма

Периневринома

Злокачественная опухоль периферических нервов

Опухоли из клеток оболочек мозга и родственных тканей

Менингиомы

Анапластическая менингиома

Папиллярная менингиома

Менингиома неклассифицируемая

Менингиальные саркоматозные опухоли

Менингиальная саркома

Рабдомиосаркома

Лейомиосаркома

Фибросаркома

Хондросаркома

Прочие опухоли

1 Первичные меланотические опухоли

 

Злокачественная меланома

Менингеальный меланоматоз

Прочие меланоцитарные опухоли

Первичные опухоли из гемопоэтической ткани

Сосудистые опухоли

Гемангиобластома

Гемангиоперицитома

Эпителиальная гемангиоэндотелиома

 

Герминогенные опухоли

 

Герминома

Эмбриональная карцинома

Хориокарцинома

Опухоль из эндодермального синуса

Незрелая тератома

Зрелая тератома

Тератокарцинома

 

Опухоли турецкого седла

 

Краниофарингиома

Гранулярно-клеточная опухоль

Питуицитома

Аденома гипофиза

 

Зрительные нарушения. Зрительный нерв: монокулярная потеря зрения. Хиазмальные опухоли: гемианопсия. Зрачок Маркуса—Ганна: расширение зрачка под действием света (опухоль зрительного нерва или хиазмы). Нарушения речи.

Гемипарез или гемиплегия, гиперрефлексия, сенсорные нарушения +/-. Изменения личности (лобные доли).

Диэнцефальный синдром (часто при опухолях гипоталамической области у младенцев).

Инфратенториальные опухоли (мозжечок и ствол мозга).

Симптомы, связанные с опухолями мозжечка: повышенное ВЧД, рвота (обычно по утрам, без тошноты), головная боль, интенционный тремор, расстройство походки (атаксия), неуклюжесть, скандированная речь.

Срединные опухоли (червь мозжечка): атаксия туловища и повышение ВЧД.

Латеральные опухоли (полушария мозжечка): дисметрия и нистагм.

Симптомы, связанные с опухолями ствола: повышенное ВЧД, судороги, эндокринные нарушения, нарушения зрения, головные боли, парезы/параличи, паралич VI пары черепно-мозговых нервов: диплопия, нарушения дыхания.

Диагностика

Инструментальные исследования. Благодаря своей доступности КТ является первым исследованием, выполняемым у детей с подозрением на объемное образование в ЦНС. Срезы делаются до и после внутривенного введения йод-содержащего контрастного вещества. На КТ, в отличие от МРТ, видны кальцинаты. Для более точной оценки распространения опухолевого процесса, планирования терапии и оценки эффекта от проведенного лечения у детей с опухолями ЦНС обычно проводится МРТ.

При МРТ в отличие от КТ лучевая нагрузка минимальна, снимки могут производиться в нескольких плоскостях, нет артефактов от костей. МРТ является более чувствительным методом в выявлении инфильтративных очагов (в первую очередь глиом), которые легко пропустить на КТ.

Контрастирование при МРТ позволяет повысить точность оценки объема и анатомического расположения опухоли (контрастное вещество проникает через поврежденный гематоэнцефалический барьер и избирательно накапливается в ткани опухоли).

При оценке распространения процесса по спинномозговому субарахноидальному пространству МРТ с контрастным усилением является методом выбора.

МРТ имеет и некоторые отрицательные моменты. Она более чувствительна к двигательным артефактам и требует большего времени для проведения сканирования, чем КТ. Кальцинаты хуже видны на МРТ.

ПЭТ — относительно новый вид обследования у больных с опухолями ЦНС. Проводится с использованием многих агентов, которые отражают метаболизм мозга. Данный метод может быть полезен при дифференциальном диагнозе между остаточной или рецидивной опухолью и лучевым некрозом. С этой же целью могут использоваться магнитно-резонансная спектроскопия и однофотонная эмиссионная томография (SPECT).

Медуллобластомы (рис. 10.3, 10.4). Более гомогенные по сравнению с другими опухолями на МРТ.

Изоинтенсивные на Т2-изображениях. МРТ спинного мозга необходима при первичном обследовании.

Астроцитарные глиомы (рис. 10.5-10.7). В задней черепной ямке обычно развиваются ювенильные пилоидные астроцитомы. В отличие от медуллобластом ювенильные пилоидные астроцитомы с большей вероятностью имеют кистозную структуру и сильнее накапливают контраст.

Ювенильные пилоидные астроцитомы гиперинтенсивные на Т2-изображениях.

В полушариях головного мозга обычно развиваются злокачественные астроцитомы (анапластическая астроцитома) — гетерогенные очаги с нечеткими контурами на МРТ, гиперинтенсивные на Т2-изображениях с очень яркой окружающей зоной отека.

Глиомы ствола (рис. 10.8). При МРТ диффузные глиомы ствола гипоинтенсивные на Т1- и гиперинтенсивные на Т2-изображениях, редко содержат кальцинаты.

Эпендимомы (рис. 10.9).

КТ: гиперинтенсивные, накапливающие контраст, могут содержать кальцинаты и кисты.

МРТ: гетерогенные, изо- или гиперинтенсивные на Т1, гиперинтенсивные наТ2.

При первичном обследовании необходимо проведение МРТ спинного мозга.

ПНЭО (рис. 10.10).

КТ: полушарные образования с кистами, могут содержать кальцинаты.

МРТ: кистозные, четко отграниченные полушарные образования.

При первичном обследовании необходимо проведение МРТ спинного мозга.

Лечение. Цель — достижение полной ремиссии и выздоровления ребенка.

Показания к госпитализации — проведение хирургического, химиолучевого лечения.

Хирургическое лечение — см. разделы по нозологиям.

Лучевая терапия — см. разделы по нозологиям.

Побочные эффекты лучевой терапии. Сомнолентный синдром — возникает на 4-8-й нед., особенно при облучении всего головного мозга.

Лучевой некроз — может развиться через 3 мес. и до 3 лет после облучения. Клинически проявляется очаговой симптоматикой, судорогами.

Поскольку миелинизация головного мозга заканчивается примерно к трем годам жизни ребенка, отдаленные нейропсихологические побочные эффекты ЛТ особенно выражены при ее проведении у детей младше 3 лет.

Снижение интеллекта у выживших больных — результат облучения больших полушарий головного мозга. Умственная отсталость имеет тенденцию нарастать со временем, прошедшим после облучения.

Эндокринные расстройства в отдаленном периоде:

■ Дефицит гормона роста.

■ Гипотиреоз.

Развитие вторых опухолей.

Химиотерапия опухолей ЦНС. Основные принципы. На проникновение химиопрепаратов в опухоли ЦНС оказывает влияние существование гематоэнцефалического барьера — сосудистого эндотелия с плотными межклеточными соединениями и отсутствием фенестраций, помогающего поддержать гомеостаз в пределах ЦНС и задерживающего крупные гидрофильные молекулы.

Так как большинство противоопухолевых лекарственных препаратов, таких как винкристин, карбоплатин, цисплатин, метотрексат и др., обладают гидрофильными свойствами, гематоэнцефалический барьер представляет серьезное препятствие для их проникновения в ЦНС. Напротив, липофильная природа таких химиопрепаратов, как этопозид, CCNU, BCNU, бусульфан, тиотепа и др., облегчает их проникновение через гематоэнцефалический барьер. Отмечено, что целостность гематоэнцефалического барьера нарушается при росте опухоли и/или метастазов, следствием чего является то, что концентрации многих гидрофильных химиопрепаратов достигают цитотоксических уровней в паренхиме опухолей ЦНС.

В табл. 10.2 указаны концентрации в ликворе по отношению к концентрациям в плазме основных химиопрепаратов, использующихся при лечении опухолей ЦНС.

Рис. 10.1. Распределение 549 первичных больных по нозологическим формам, обратившихся в 2003-2004 гг. в Центр детской онкологии Хьюстона, Техас

Рис. 10.2. Сравнительная нозологическая структура опухолей центральной нервной системы у взрослых (вверху) и детей (внизу)

Рис. 10.3. Медуллобластома, КТ

Рис. 10.4. Медуллобластома, МРТ

Рис. 10.5. Анапластическая астроцитома правого полушария, МРТ

Рис. 10.6. Пилоидная астроцитома мозжечка, MPT

Рис. 10.7. MPT. Глиома гипоталамо-хиазмальной области

Рис. 10.8. МРТ. Диффузная глиома ствола

Рис. 10.9. МРТ. Эпендимома, сдавливающая III желудочек

Рис. 10.10. МРТ Примитивная нейроэктодермальная опухоль правого полушария головного мозга

Таблица 10.2. Концентрация химиопрепаратов в ликворе

І Препарат

Спинномозговая жидкость: плазма (%)

Циклофосфамид

50

Ифосфамид

30

Кармустин

>90

Цисплатин

< 10

Карбоплатин

20-30

Темозоламид

30

Винкристин

5

Этопозид

<5

Метотрексат

2-3

Иринотекан

15

Бусульфан

130

Тиотепа

100

Необходимо помнить, что непосредственные эффекты XT в виде сокращения опухоли не всегда выражаются в улучшении выживаемости.

Доказано, что XT улучшает результаты лечения у детей с медуллобластомой и ПНЭО, герминогенными опухолями ЦНС. Однако роль XT при таких заболеваниях, как эпендимома, злокачественные глиомы, остается недоказанной.

Побочные отдаленные последствия химиотерапии:

■ нарушения слуха — цисплатин;

■ бесплодие — циклофосфан;

■ вторичные опухоли — этопозид.

Наиболее частые опухоли центральной невриой системы у детей

Медуллобластома/примитивные нейроэктодермальные опухоли

Медуллобластомы — это злокачественные опухоли мозжечка, которые составляют 30-40% всех опухолей задней черепной ямки и 20% всех опухолей головного мозга у детей. Гистологически ПНЭО являются опухолями, схожими с медуллобластомой, однако локализующимися супратенториально, чаще всего в полушариях головного мозга (ПНЭО) и шишковидном теле (пинеобластомы). Медуллобластомы и ПНЭО также являются наиболее часто мета- стазирующими опухолями головного мозга с частотой субарахноидальных метастазов от 11 до 43 % и частотой распространения вне ЦНС до 4 %.

Эпидемиология. Медуллобластомы вместе с ПНЭО является наиболее частой злокачественной опухолью ЦНС у детей (30-40%). Заболеваемость составляет 0,5 на 100 000 детей ежегодно. Пик заболеваемости — 7 лет. В соответствии с классификацией ВОЗ 2007 г. Медуллобластомы и ПНЭО входят в одну группу с другими эмбриональными опухолями.

Клиническая картина. Для медуллобластомы характерна та же симптоматика, что и для других опухолей задней черепной ямки. Отличительной особенностью является короткий анамнез заболевания — чаще всего от 3 мес. до полугода. Как правило, заболевание манифестирует головной болью, тошнотой, появлением мозжечковой и стволовой симптоматики, застойными дисками зрительных нервов. Гидроцефалию различной степени выраженности диагностируют в большинстве случаев.

Стадии опухоли. В настоящее время общепринятой считается классификация по Chang (табл. 10.3).

Диагностика (см. разд. 10.1). Типично: 3-5-летний ребенок, начало с атаксии и общемозговых симптомов (опухоли, расположенные по средней линии) или дисметрии и нистагма (латеральная локализация).

Лабораторные и инструментальные исследования. Специфические лабораторные маркеры отсутствуют. Гистологически выделяется 5 гистологических вариантов медуллобластом: три прогностически благоприятных варианта (классический, десмопластический и узловой), и два прогностически неблагоприятных (крупноклеточный и анапластический варианты). Основными методами диагностики являются КТ и МРТ.

Лечение. Лечение больных с медуллобластомами в настоящее время состоит из трех этапов: хирургическое удаление опухоли с восстановлением нормальной ликвороциркуляции, ЛТ и XT.

Хирургическое лечение. Комплексную терапию начинают с удаления опухоли.

Шунтирующие операции. У большинства больных с медуллобластомой развивается окклюзионная гидроцефалия. Наилучшим способом ее устранения является удаление опухоли. В случае выраженного гипертензионного синдрома, угрожающего жизни больного, оптимальным решением является наложение наружного вентрикулярного дренажа на несколько дней до основной операции. В некоторых клиниках в этих случаях выполняют эндоскопическую перфорацию дна III желудочка. В настоящее время нет убедительных доказательств того, что шунт (в особенности вентрикулоперитонеальный) способствует распространению опухоли экстракраниально. В послеоперационном периоде шунтирующую систему приходится устанавливать в 10-30% случаев.

Таблица 10.3. Классификация медуллобластом по Chang

Т-стадия

Т1 Опухоль менее 3 см в диаметре: в крыше IV желудочка, черве или в гемисфере мозжечка

Опухоль более 3 см в диаметре, поражает одну близлежащую структуру или частично заполняет IV желудочек

Поражает две прилежащие структуры или IV желудочек с распространением па водопровод мозга или отверстия Можанди/Люшка

ТЗЬ Прорастает дно IV желудочка и заполняет весь IV желудочек

Т4 Распространяется далее через водопровод мозга и поражает средний мозг и III желудочек

М-стадия

МО Признаков субарахноидальных и гематогенных метастазов нет

Ml Клетки опухоли в ликворе

Метастатические узлы в мозжечке или в субарахноидальном пространстве головного мозга/Ш желудочке/боковых желудочках

М3 Метастатические узлы в спинальном субарахноидальном пространстве

М4 Метастазы вне ЦНС

Удаление опухоли. Целью операции является как можно более полное удаление опухоли и восстановление нормального оттока ликвора. Совершенствование хирургической техники (использование микроскопа, ультразвукового отсоса), улучшение анестезиологического пособия в значительной степени сказалось на снижении операционной смертности, а также на повышении радикальности оперативного вмешательства. Как правило, первым этапом операции является установка наружного вентрикулярного дренажа, если он не был установлен ранее.

Лучевая терапия. Медуллобластома является относительно радиочувствительной опухолью у детей. Так как у больных с медуллобластомой существует высокий риск диссеминации опухолевых клеток по субарахноидальному пространству, облучение всего краниоспинального пространства является обязательным элементом терапии у детей старше 3 лет. Неполное или неадекватное краниоспинальное облучение, даже в сочетании с XT, приводит к повышенному риску рецидивирования.

Наилучший местный эффект и большая продолжительность выживания получена при использовании СОД более 50 Гр. Оптимальная же СОД, подводимая к задней черепной ямке в режиме стандартного фракционирования разовыми очаговыми дозами 1,8 Гр, составляет 54-56 Гр. Что касается радикально удаленных медуллобластом без первичного метастатического распространения (стадия М0), то в настоящее время считается доказанным, что необходимую дозу «профилактического» облучения на спинной мозг и супратенториальное пространство (краниоспинальное облучение) можно уменьшить с СОД 36 Гр до 23,4 Гр, если к лечению добавляется адекватная адъювантная XT. Относительно распространенных или не полностью резецированных опухолей современное лечение предусматривает краниоспинальное облучение в СОД 36 Гр. При проведении краниоспинального облучения голова и верхний отдел спинного мозга (до уровня С57) облучаются с двух боковых противолежащих фигурных полей с экранированием лицевого скелета свинцовыми блоками. Нижняя граница спинального поля проходит по нижнему краю Sили по нижнему уровню оболочечного мешка, определяемого при МРТ. У детей младшего возраста можно использовать одно спинальное поле, а у более старших детей необходимо применять два поля с подвижной зоной стыковки полей для уменьшения вероятности недооблучения либо переоблучения указанной области стыковки. Зазор между краниальным и спинальным полями должен быть не более 0,5-1 см. Дополнительное локальное облучение задней черепной ямки осуществляется параллельными боковыми полями либо методиками конформного облучения. Опасность ошибки при выполнении краниоспинального облучения, особенно в зонах стыковки полей, велика и может привести как к развитию необратимых миелитов в случае переоблучения, так и к рецидивам опухоли — при недооблучении.

Лучевое лечение супратенториальных ПНЭО проводится аналогично вышеуказанной методике краниоспинального облучения. Дозы краниоспинального облучения 35-36 Гр с дополнительным прицельным облучением уменьшенными полями до СОД 54-55 Гр.

Химиотерапия. Медуллобластомы и ПНЭО, несомненно, являются чувствительными к XT опухолями. Основные химиопрепараты, проявившие активность в исследованиях второй фазы: алкилирующие препараты — CCNU (ломустин), BCNU (кармустин), циклофосфан, цисплатин и карбоплатин. В настоящее время роль адъювантной XT в улучшении выживаемости доказана как для больных с М+, так и для больных с локализованными стадиями опухоли.

Наилучшие опубликованные результаты для больных группы стандартного риска — 90% пятилетняя безрецидивная выживаемость. В данной группе больные после операции получали стандартную ЛТ и длительную 48-недельную XT с включением цисплатина, ломустина и винкристина.

Использование более интенсивной и менее длительной XT после облучения ЦНС (программа SJude Children’s Research Hospital, 4 курса с винкрис- тином, цисплатином и высокими дозами циклофосфана с поддержкой ГСК после каждого курса, длительность XT — 12 нед.) привело к великолепным результатам, в том числе у больных из группы высокого риска (70 % — у больных с остаточными опухолями и/или метастазами).

Показано, что проведение XT на первом этапе — перед ЛТ — отрицательно сказывается на отдаленных результатах лечения.

Проведение XT у больных из группы стандартного риска позволяет снизить дозу краниоспинального облучения до 23,4 Гр без негативного влияния на выживаемость.

К сожалению, стратегия полного отказа от ЛТ или переноса ее проведения на более поздние сроки с помощью длительной XT после удаления опухоли, проводившаяся в последние 20 лет у детей младшей возрастной группы, не привела к удовлетворительным результатам. Выживаемость после большинства подобных программ значительно уступает таковой при проведении ЛТ и XT. Программа немецкой группы детских онкологов (GPOH), одним из компонентов которой являются многократные внутрижелудочковые введения метотрексата, привела к неплохим результатам (табл. 10.4), однако у большинства детей отмечалось развитие лейкоэнцефалопатии в поздние сроки после терапии.

Прогноз. В прогностическом отношении больные с медуллобластомой могут быть разделены на 2 группы: стандартного риска и высокого риска.

Благоприятный прогноз (стандартный риск): возраст старше 3 лет, стадия М0, остаточная опухоль менее 1,5 см2.

Неблагоприятный прогноз (высокий риск): возраст младше 3 лет, стадия М+, остаточная опухоль более 1,5 см2.

Эпендимомы

Эпендимомы — это злокачественные опухоли из нейроэпителиальной выстилки желудочков головного мозга или центрального капала спинного мозга, которые чаще всего встречаются у детей младше 5 лет и распространяются, в основном, путем локальной инвазии.

Эпидемиология. Эпендимома занимает третье по частоте место среди опухолей головного мозга у детей (6-12% от всех детских опухолей ЦНС). В соответствии с классификацией ВОЗ эпендимомы входят в группу нейроэпителиальных опухолей и подразделяются на собственно эпендимому, анапластическую эпендимому и миксопапиллярную эпендимому.

Этиология и патогенез. Клиническая картина. Диагностика. См. разд. «Общие сведения».

Лабораторные и инструментальные исследования. Специфические лабораторные маркеры отсутствуют. Гистологически у детей, в основном, встречаются эпендимомы II степени злокачественности (табл. L0.5). Характерно наличие кальцинатов, периваскулярных псевдорозеток и эпендимальных розеток. При проведении ИГХ-исследования опухолевые клетки дают позитивную реакцию при окраске антителами к GFAP, белку S100 и виментину.

Таблица 10.5. Классификация эпендимальных опухолей по ВОЗ, 2007

Степень

Название

I

Миксопапиллярная эпендимома

I

Субэпендимома

II

Эпендимома

III

Анапластическая эпендимома

Лечение. Краеугольным камнем терапии эпендимом является хирургическое удаление опухоли. ЛТ достоверно увеличивает выживаемость и является единственным эффективным методом адъювантного лечения, который позволил увеличить бессобытийную и общую выживаемость пациентов. XT имеет вспомогательное значение, к тому же ее роль в улучшении выживаемости (особенно у больных с полностью удаленной опухолью) до сих пор не ясна.

Хирургическое лечение. Большинство принципов хирургического удаления опухоли, описанных ниже, может быть применено и к хирургии эпендимом задней черепной ямки.

Шунтирующие операции. У многих детей с эпендимомой имеется повышенное ВЧД за счет окклюзионной гидроцефалии. Наилучшим способом ее устранения является удаление опухоли. Терапия повышенного ВЧД зависит от индивидуальных особенностей каждого больного: в некоторых случаях удается достичь улучшения назначением дексаметазона, в других, когда развивается выраженный гипертензионный синдром, требуется наложение наружного вентрикулярного дренажа, эндоскопическая перфорация дна третьего желудочка или комбинация этих методик.

Удаление опухоли. Целью операции является как можно более полное удаление опухоли. Риск возникновения транзиторных или необратимых неврологических осложнений при проведении агрессивного хирургического удаления опухоли может лимитировать полноту резекции. Локализация опухоли и ее распространенность также могут повлиять на полноту резекции: вероятность полной резекции супратенториальных эпендимом выше по сравнению с опухолями задней черепной ямки. На послеоперационных МРТ/КТ выявляют признаки остаточной опухоли приблизительно в 50% случаев при эпендимомах задней черепной ямки по сравнению с 30% — при полушарных локализациях.

Повторные операции. В связи с доказанным влиянием полноты удаления опухоли на выживаемость некоторые нейрохирурги и онкологи рекомендуют повторные операции в случаях, когда послеоперационные МРТ/КТ демонстрируют наличие остаточной опухоли. Имеются сообщения о том, что проведение XT перед повторным вмешательством улучшает резектабельность, и сами повторные операции не ведут к дополнительным послеоперационным осложнениям. Так, в современном протоколе (ACNS0121) лечения локализованных эпендимом Children’s Oncology Group (COG, USA) плановые повторные операции проводятся у всех больных с рентгенологическими признаками остаточной опухоли после проведения первичной операции и двух курсов XT.

Лучевая терапия. Многие клинические исследования продемонстрировали улучшение выживаемости после проведения послеоперационной ЛТ, однако большинство этих исследований являются нерандомизированными, и противоречия в отношении необходимости проведения, объема и доз ЛТ остаются до сих пор. Практически послеоперационное облучение почти всегда проводится при первичном лечении эпендимом, за исключением детей самого младшего возраста. Наилучшие показатели выживаемости при всех внутричерепных эпендимомах достигнуты при дозах более 45 Гр, но установлено, что величина дозы не является независимым фактором прогноза. Выбор объема облучения при эпендимомах является сложным и неоднозначным вопросом, тем не менее в последнее время отмечается тенденция к его уменьшению. Подавляющее большинство рецидивов эпендимомы развивается локально, субарахноидальные метастазы развиваются обычно в поздние сроки у терминальных больных. Появились убедительные данные, свидетельствующие о том, что краниоспинальное облучение у больных с локализованной эпендимомой не приводит к улучшению выживаемости и не предотвращает метастатическое распространение опухоли. В настоящее время большинство терапевтических протоколов включает только локальное послеоперационное облучение. Стандартом является подведение ЛТ в СОД 54 Гр.

Таблица 10.4. Результаты исследований послеоперационной химиотерапии у детей младше 3 лет

Исследование

Режим химиотерапии

5-летияя безрецидивная выживаемость по стадиям

BabyPOG 8633/8634 2&3

VCR/CPM, CDDP/VP-16

МБ -32% ПНЭО - 19%

SFOP, п = 79,

возраст 0-5 лет

CARBO/PROCARB, VP-16/CDDP, VCR/CPM

МО - 29%,

но остаточная опухоль и МО — 6% или М+ — 13% все стадии — 22%

GP0G, и = 43,

возраст 0-3 года

VCR/CPM, VCR/МТХ, CARBO/VP-I6 I/Vcntr МТХ х 36 введений

МО-68%,

но остаточная опухоль и МО-50% или М+ — 33%, все стадии — 58%

Head Start I & II, n = 20,

возраст 0-3 года

VCR/CPM/VP-16/CDDP + высокие дозы THIOTEPA/CARBO

МБМ0- 52%, ПНЭО - 39%,

М+ — 49% (3 года)

VCR — винкристин; СРМ — циклофосфан; CDDP — цисплатин; VP-16 — этопозид; CARBO — карбоплатин; PROCARB — прокарбазин; МТХ — метотрексат; I/Ventr МТХ — внутрижелудочковый метотрексат; THIOTEPA — тиотепа.

Химиотерапия. В настоящее время не существует убедительных доказательств того, что XT улучшает выживаемость больных с эпендимомой. Непосредственная эффективность различных химиопрепаратов в монорежиме при проведении испытаний II фазы оставляет желать лучшего. Наилучшую активность продемонстрировали цисплатин и карбоплатин, при использовании которых сокращение опухоли наблюдали в 40% случаев. Имеются сообщения об эффективности этопозида в режиме длительного (21 день) ежедневного приема внутрь низких (50 мг/м2) доз препарата.

Комбинации химиопрепаратов. Опубликованные схемы ПХТ, использовавшиеся у больных с эпендимомой, включали такие препараты, как винкристин, карбоплатин/цисплатин, циклофосфан, ифосфамид, ломустин, прокарбазин и этопозид. Ни одна из использовавшихся комбинаций не привела к достоверному улучшению выживаемости детей с эпендимомой. Отсутствие доказанной эффективности XT ставит под сомнение концепцию использования послеоперационной XT с целью отказа от ЛТ у детей младшего возраста. В табл. 10.6 приведены результаты основных подобных протоколов (выделено исследование госпиталя SJude, где использовалась только конформная ЛТ). Наилучшие результаты — 5-летняя 42% безрецидивная выживаемость без проведения ЛТ — уступают результатам, полученным после проведения только локальной конформной ЛТ (исследование SJCRH). Результаты применения интенсивной терапии и ВДХТ (Head Start) оказались крайне неудачными. Исследователи из SJude Children’s Research Hospital (SJCRH) также показали, что конформная ЛТ на область первичной опухоли не приводит к снижению интеллекта и другим нейрокогнитивным побочным эффектам. В результате текущий протокол Children’s Oncology Group (USA) включает проведение только локальной конформной ЛТ у детей старше 12 мес. с полностью удаленной эпендимомой.

Таблица 10.6. Результаты клинических исследований послеоперационной химиотерапии у детей младшего возраста

Исследование

Режим терапии

Безрецидивная выживаемость, годы

Baby P0G 2 & 3 (1998)

VCR/CPM, CDDP/VP-hT-

27% (5 лет)

SFOP, n = 73 (2001)

CARBO/PROCARB, VP-16/CDDP, VCR/CPM

22 % (4 года)

SJCRH, n = 43 (2004)

Только локальная конформная ЛТ

69% (3 года)

Head Start 1 & 2, n = 29 (2007)

VCR/CPM/VP- 16/CDDP HD THIO/VP-16/CARBO

12% (5 лет)

UKCCSG/SIOP, n = 89 (2007)

VCR/CARBO, VCR/МТХ, VCR/CPM, CDDP

42 % (5 лет)

VCR — винкристин; СРМ — циклофосфан; CDDP — цисплатин; VP-16 — этопозид; CARBO — карбоплатин; PROCARB — прокарбазин; МТХ — метотрексат.

Прогноз. Прогностическое значение имеют следующие факторы. Полнота хирургического удаления опухоли является главным прогностическим фактором при эпендимоме.

Наличие метастазов при первичной диагностике. В целом, частота лептоменингеального распространения у первичных больных варьирует от 5 до 18%.

Неблагоприятный прогноз (высокий риск): возраст младше 3 лет, стадия М+, остаточная опухоль более 1,5 см2.

Доброкачественные астроцитарные глиомы

Глиомы — опухоли ЦНС, происходящие из клеток глиального ростка. Хотя формально эпендимомы тоже попадают в эту категорию, практически термин «глиомы» используется взаимозаменяемо с «астроцитомами» и обозначает гетерогенную группу опухолей разной степени злокачественности, происходящих из астроцитов и олигодендроцитов.

Эпидемиология. Астроцитарные глиомы являются наиболее частыми опухолями ЦНС у детей, в основном, за счет доброкачественных глиом (low- grade или глиом низкой степени злокачественности), которые составляют приблизительно одну треть всех детских опухолей ЦНС. Злокачественные глиомы (high-grade или глиомы высокой степени злокачественности) встречаются реже и составляют 7-11 % всех злокачественных опухолей ЦНС у детей. Согласно классификации ВОЗ наиболее частый гистологический вариант — ювенильная пилоидная астроцитома — I степени злокачественности (рис. 10.11). Следующий по частоте вариант — фибриллярная астроцитома — II степени злокачественности, имеет тенденцию к более инфильтративному росту. Мономорфный пи- ломиксоидный вариант, ассоциированный с менее благоприятным прогнозом, был недавно описан у детей младшего возраста.

Рис. 10.11. Пилоидная астроцитома мозжечка, КТ

Этиология и патогенез. См. разд. «Общие сведения».

Клиника. Клиническая картина зависит от локализации опухоли. По данным SJCRH, доброкачественные астроцитарные глиомы у детей локализуются в полушариях головного мозга (в 20% случаев), полушариях мозжечка (35%), гипоталамусе (12%), таламусе (12%), стволе мозга (12 %), спинном мозге (4%) и в зрительных нервах/хиазме (3%). Опухоли задней черепной ямки манифестируют симптомами повышенного ВЧД вследствие окклюзионной гидроцефалии: застойные диски зрительных нервов, головная боль, утренняя рвота и атаксия. Опухоли хиазмы или гипоталамуса могут манифестировать нарушениями зрения (выпадение полей и/или потеря остроты зрения). Также см. разд. «Общие сведения».

Диагностика. См. разд. «Общие сведения».

Лабораторные исследования. Специфические лабораторные маркеры отсутствуют.

Инструментальные исследования. См. разд. «Общие сведения».

Лечение. Доброкачественные глиомы крайне редко метастазируют в пределах ЦНС. Риск злокачественного перерождения у детей очень невелик. Хирургическое удаление опухоли является основным методом лечения ас- троцитарных глиом полушарий головного мозга и мозжечка. ЛТ и XT используются в случае рецидивов или прогрессирования заболевания.

Хирургическое лечение. Общая пятилетняя выживаемость после радикального удаления доброкачественных астроцитом мозжечка достигает 90100%. Безрецидивная выживаемость несколько хуже, составляет 40-50% к 10 годам. Полное удаление опухоли обычно невозможно в случае глиом зрительных путей и гипоталамуса. В этих случаях показаниями к хирургическому вмешательству служат необходимость уменьшения массы опухоли для облегчения симптомов, необходимость устранения обструкции на уровне отверстия Монро или необходимость биопсии опухоли.

Лучевая терапия. Роль ЛТ при глиомах низкой степени злокачественности остается под вопросом. Показано улучшение 10-летней выживаемости для больных с дифференцированными астроцитомами, которым после частичного удаления проводилось облучение (35%), в сравнении только с хирургическим лечением (11%). Высокоэффективно использование ЛТ и при ювенильных пилоидных астроцитомах — около 70% детей выживают более 10 лет. Объем мишени при глиомах низкой степени злокачественности должен соответствовать размеру опухоли. При ювенильных пилоидных астроцитомах и обычных астроцитомах 95%-изодоза проходит в 1,5-2 см от краев опухоли. При центрально и в большинстве периферийно расположенных опухолях полушарий предпочтение отдается многопольной методике с использованием клиновидных фильтров для того, чтобы ограничить объем, подвергающийся облучению высокой дозой. При диффузно-инфильтрирующих или плохо ограниченных астроцитомах от краев опухоли отступают на 2-3 см. У детей до двух лет СОД составляет 45-50 Гр, с 2 до 5 лет — 50-55 Гр, а в более старшем возрасте — 54-55 Гр фракциями 1,8 Гр.

Химиотерапия. Большинство клинических исследований XT проводилось у больных с глиомами зрительных путей. Комбинация винкристина и карбоплатина принята в качестве «золотого стандарта» во многих европейских, российских и североамериканских программах. Существуют различные подходы к схеме XT: фракционированное введение карбоплатина по 175 мг/м2 еженедельно либо ежемесячное введение по 560 мг/м2. Развитие аллергических реакций на карбоплатин отмечено чаще при ежемесячной схеме введения. Объективное сокращение опухоли наблюдается у 42-56% больных. Проведение XT позволяет отдалить использование ЛТ у 50-60% больных детей.

Атипичная тератоидно-рабдоидная опухоль

АТРО — относительно недавно появившаяся нозология, впервые описана в 1987 г. До выделения в отдельную нозологию эта опухоль описывалась как медуллобластома, ПНЭО, эпендимома или КХС. Только в 1993 г. ВОЗ начала классифицировать ее как эмбриональную опухоль.

Эпидемиология. АТРО преимущественно встречается у детей младше трех лет. Среди них она составляет около 15% от всех злокачественных опухолей.

Клиническая картина АТРО неспецифична. Набор симптомов зависит от локализации опухоли.

Диагностика АТРО труднаMPT-картина неспецифична, характеризуется гетерогенным накоплением контрастного вещества, высокой интенсивностью сигнала при исследовании в режиме FLAIR. По картине па МРТ АТРО может быть сходна с ПНЭО ЦНС, что затрудняет дифференциальную диагностику этих нозологий. Диссеминация опухоли по спинному мозгу встречается у 24% пациентов. Большое место в диагностике этой опухоли занимает ИГХ-исследование. Отсутствие окрашивания INI 1 позволяет дифференцировать АТРО от других опухолей, однако в редких случаях встречаются АТРО без мутации 22q11, которые окрашиваются INI1.

Лечение. Долгое время не было специальных клинических исследований, посвященных АТРО, но в последние несколько лет в Западной Европе и США началась целая серия исследований по лечению этого заболевания. В настоящее время проводятся три крупных исследования (два — в США и одно — в Германии), которые будут завершены в ближайшие пять лет. Опубликованы данные лишь одного исследования из клиники Дана-Фарбер, в котором использовалась стратегия лечения сарком мягких тканей с применением антра- циклинов и интратекалыюй XT, а также облучения нервной системы (краниоспинальное или локальное облучение). Получены хорошие результаты, но только в группе больных с полностью удаленной опухолью без метастазов (2-летняя бессобытийная выживаемость составила 52%). Другой подход к лечению выбрали исследователи из группы COG и Head Start — эскалация доз химиопрепаратов и ТПСК крови. В исследовании Head Start есть длительно живущие пациенты, но только те, кому удалось выполнить полную резекцию опухоли и не было метастазов. Больные из высокой группы риска (с наличием метастазов и/или не полностью удаленной опухолью) должны, по возможности, входить в исследования новых препаратов, так как современными средствами добиться излечения у них очень проблематично.

Прогноз при АТРО крайне неблагоприятный: пациенты с неполностью удаленной опухолью и метастазами редко живут более года от постановки диагноза. Пациенты с полностью удаленной опухолью без метастазов имеют неплохой шанс на выздоровление — около 40%.

Карцинома паутинного сплетения

Карцинома паутинного сплетения (КХС) состоит из эпителия паутинного сплетения. Как правило, эти опухоли растут внутри желудочков. Среди опухолей паутинного сплетения выделяют карциному и папиллому.

Эпидемиология. Среди детей опухоли паутинного сплетения встречаются чаще, чем у взрослых и составляют 1-4% детских опухолей мозга, а среди опухолей головного мозга у детей первого года жизни — 10-20%.

Клиническая картина. Типичным проявлением КХС является картина обструкции оттока ликвора и повышения ВЧД. Нарастание гидроцефалии также обусловлено гиперсекрецией ликвора с нарушением резорбции. У маленьких детей это может быть выбухание родничков, задержка развития, увеличение окружности головы, страбизм; у детей более старшего возраста может быть головная боль, рвота, судороги, очаговая симптоматика, сонливость, изменения поведения.

Диагностика. На МРТ обычно визуализируется гиперинтенсивный очаг, хорошо накапливающий контраст и располагающийся, как правило, в желудочке мозга. Данная картина сопровождается гидроцефалией и иногда кровоизлияниями. КХС может метастазировать по ликворопроводящим путям.

Папиллома паутинного сплетения характеризуется I стадией злокачественности по классификации ВОЗ. Отличие папилломы от обычной ткани паутинного сплетения заключается в удлиненной форме эпителиальных клеток и их некоторой скученности. При папилломе отсутствуют инвазия ткани мозга и некрозы. Иногда папиллома имеет некоторые признаки злокачественности (единичные некрозы и митозы) и тогда она называется «атипичная папиллома паутинного сплетения», однако четких критериев этого диагноза нет. КХС характеризуется четкими признаками злокачественности: клеточным полиморфизмом, большим количеством митозов (более пяти в 10 полях зрения при большом увеличении), некрозами. Как правило, присутствует инвазия ткани мозга. Нормальная папиллярная структура сплетения стирается, отмечается высокая пролиферативная активность клеток (КІ67 в среднем, 13% при КХС и 1,9% при папилломе хориоидного сплетения). Имеются единичные наблюдения о перерождении папилломы в КХС, но это крайне редкое явление. Паутинное сплетение могут затрагивать целый ряд других патологий, которые необходимо дифференцировать с КХС и папилломой хориоидного сплетения. Встречается гипертрофия ворсин хориоидного сплетения, вызывающая доброкачественную пролиферацию хориоидного сплетения в боковых желудочках, однако микроскопически сплетение выглядит нормально и пролиферативные индексы низкие (К1б7). С КХС надо иногда дифференцировать эпендимому, особенно папиллярный вариант, который в отличие от КХС характеризуется эпендимальными и псевдоваскулярными розетками. Папиллярная гемангиома (III степень злокачественности по ВОЗ) — редкая опухоль, но может затрагивать паутинное сплетение, особенно у детей. Также в паутинном сплетении может образовываться АТРО, морфология которой может напоминать КХС. В этом случае помогает окраска на INI1, позволяющая дифференцировать эти две опухоли. Метастазы солидных опухолей в паутинное сплетение встречаются в крайне редких случаях (0,14% всех метастазов в головном мозге) и наиболее часто встречаются у взрослых при почечно-клеточном раке. Иммуногистохимически КХС характеризуется положительной окраской на цитокератины; окраска другими маркерами очень непостоянная, среди наиболее стабильных маркеров можно выделить виментин, S100, иногда СЕА и GFAP. В целом, ИГХ-исследование при КХС не обладает достаточной специфичностью и редко может помочь в дифференциальной диагностике этой опухоли. Опубликовано исследование, в котором образцы КХС были проанализированы при помощи микрочипов, в результате чего было выделено несколько генов, экспрессирующихся избирательно в КХС и папилломе хориоидного сплетения: антитела к станнинокальцину.

Лечение. По причине своей редкости серьезные рандомизированные исследования терапии этого заболевания отсутствуют, и современные рекомендации базируются на небольших исследованиях. Выяснено, что более чем в 2/з случаев опухоли метастазируют по ликворопроводящим путям. Наиболее важным прогностическим фактором является полнота хирургического удаления, которая, впрочем, достигается не более, чем в половине случаев. Удаление КХС сложно из-за повышенного риска неконтролируемого обширного одномоментного кровотечения из стромы, восполнить которую у маленьких детей очень сложно. Известны попытки использования предоперационной XT с целью уменьшения васкуляризации опухоли, однико они нстали стандартным подходом. Послеоперационная XT, по некоторым данным, уменьшает частоту рецидивов. Проведенный мета-анализ показал, что одним из наиболее эффективных препаратов при КХС является этопозид, который должен быть включен во все схемы XT, применяемые при данной опухоли. Несмотря на то, что в исследованиях показана польза ЛТ, она часто не может быть применена вследствие маленького возраста пациентов, хотя и является стандартом лечения взрослых больных. При неполном удалении опухоли повторная операция может быть эффективна. Стандартной терапии рецидивов не существует.

Прогноз. КХС — быстро растущая опухоль, и пятилетняя выживаемость обычно не превышает 40%. Прогноз заболевания зависит от радикальности удаления опухоли и наличия метастазов на этапе первичной диагностики.