Герминогенноклеточные опухоли
Герминогенноклеточные опухоли происходят из плюрипотентных зародышевых клеток. Нарушение дифференцировки этих клеток приводит к возникновению эмбриональной карциномы и тератомы (эмбриональная линия дифференцировки) или хориокарциномы и опухоли желточного мешка (экстраэмбриональный путь дифференцировки). Нарушение развития унипотентных примитивных зародышевых клеток приводит к развитию герминомы. Гистологическая структура этих опухолей обычно не характерна для той анатомической области, где они расположены. Герминогенноклеточные опухоли могут возникать как в половых органах, так и вне их. Внегонадные герминогенноклеточные опухоли локализованы по срединной линии, т.е. вдоль пути миграции примордиальных зародышевых клеток.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Гистологическая классификация герминогенноклеточных опухолей разработана ВОЗ в 1985 году.
• Опухоли одного гистологического типа.
❖ Герминома (дисгерминома, семинома).
❖ Сперматоцитная семинома.
❖ Эмбриональный рак.
❖ Опухоль желточного мешка (эндодермального синуса).
❖ Хориокарцинома.
❖ Тератома (зрелая, незрелая, со злокачественной трансформацией, с односторонней направленностью дифференцировки).
• Опухоли более чем одного гистологического типа.
Герминогенноклеточные опухоли составляют менее 3% всех злокачественных новообразований у детей. У подростков 15-19 лет их доля составляет 14%. Герминогенные опухоли в различных возрастных группах имеют свои биологические особенности.
Для детей младшего возраста характерны внегонадные герминогенные опухоли, большинство из которых представлено тератомами. Тератомы содержат элементы всех трёх зародышевых листков (эктодермы, эндодермы и мезодермы). Зрелая тератома состоит из хорошо дифференцированных тканей. Незрелую тератому подразделяют в зависимости от содержания незрелой нейроглиальной или бластемной ткани на три гистологических подтипа. Тератома — как зрелая, так и незрелая — может содержать элементы различных герминогенноклеточных опухолей, а в редких случаях — элементы других опухолей (нейробластомы, ретинобластомы). Наиболее часто тератомы локализованы в крестцово-копчиковой области.
У детей старшего возраста и подростков внегонадные герминогенноклеточные опухоли чаще всего расположены в средостении.
Часто герминогенноклеточные опухоли половых органов сочетаются с пороками развития (смешанная и чистая дисгенезии гонад, гермафродитизм, крипторхизм и др.).
Гистологически герминогенноклеточные опухоли яичка у детей представляют собой опухоли эндодермального синуса. Для подростков характерны семиномы. Герминогенноклеточные опухоли яичников чаще наблюдают у девочек в период полового созревания. Гистологически они могут быть представлены дисгермино- мой, тератомой разной степени зрелости, опухолью желточного мешка или включать несколько гистологических типов.
Цитогенетические аномалии
Характерная цитогенетическая аномалия — изохромосома короткого плеча хромосомы 12, обнаруживаемая в 80% случаев герминогенноклеточных опухолей. Для герминогенноклеточных опухолей яичка характерны хромосомные аномалии в виде делеции короткого плеча хромосомы 1, длинного плеча хромосомы 4 или 6, а также ди- или тетраплоидии. При семиномах часто обнаруживают анеуплоидию.
У детей с синдромом Кляйнфелтера (увеличение числа Х-хромосом) повышен риск возникновения герминогенноклеточных опухолей средостения.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клинические проявления герминогенноклеточных опухолей во многом зависят от локализации. При опухолях яичников доминирующим может стать болевой синдром, при этом значительно затруднена дифференциальная диагностика с хирургическими заболеваниями органов брюшной полости и малого таза. При поражении влагалища в ряде случаев отмечают кровянистые выделения. Опухоли яичек, как правило, безболезненны и часто обнаруживаются при внешнем осмотре. Клинические проявления внегонадных опухолей зависят от нарушения функций близлежащих органов. При локализации в средостении вероятно возникновение нарушений дыхания, кашля. Крестцово-копчиковые тератомы могут вызывать нарушения функций тазовых органов. При выявлении любых трудно объяснимых клинических проявлений необходимо помнить о возможности опухолевого заболевания.
ДИАГНОСТИКА Лабораторная диагностика
Характерная особенность герминогенноклеточных опухолей — секреторная активность. При опухоли желточного мешкав крови обнаруживаютповышение концентрации альфа-фетопротеина (АФП), при хориокарциноме — β-хорионического гонадотропина (β-ХГТ). Герминома также может продуцировать β-ХГТ. Эти субстанции используют в качестве маркёров для диагностики заболевания и динамической оценки опухолевого процесса. Большинство герминогенноклеточных опухолей у детей имеет в своем составе элементы опухоли желточного мешка, что служит причиной повышения концентрации АФП. Динамическое определение этого маркёра даёт возможность оценивать ответ опухоли на терапию. Важно помнить, что концентрация АФП у детей до 8 мес крайне изменчива, оценку показателя необходимо проводить с учётом возрастных изменений (табл. 69-1).
Таблица 69-1. Средняя концентрация альфа-фетопротеина в сыворотке крови в зависимости от возраста
|
Возраст |
Средняя концентрация (істандартное отклонение), нг/мл |
|
Недоношенные новорождённые |
134,73±41,44 |
|
Доношенные новорождённые |
48,41±34,72 |
|
До 2 нед |
33,11 ±32,5 |
|
2 нед-1 мес |
9,45±12,61 |
|
2 мес |
323±278 |
|
3 мес |
88±87 |
|
4 мес |
74±56 |
|
5 мес |
46,5±19 |
|
6 мес |
12,5±9,8 |
|
7 мес |
9,7±7,1 |
|
8 мес |
8,5+5,5 |
СТАДИРОВАНИЕ
Стадию заболевания определяют распространённость опухолевого процесса и полнота хирургического иссечения.
• Стадия I. Ограниченная опухоль, иссечённая в пределах здоровых тканей.
• Стадия II. Микроскопически не полностью удалённая опухоль; опухоль, прорастающая капсулу, или наличие микрометастазов в регионарных лимфатических узлах.
• Стадия III. Макроскопически не полностью удалённая опухоль, вовлечение регионарных лимфатических узлов (более 2 см в диаметре), опухолевые клетки в асцитической или плевральной жидкости.
• Стадия IV. Отдалённые метастазы.
При опухолях яичников широко используют разделение по стадиям Международной федерации гинекологов-онкологов (FIGO).
• Стадия I. Опухоль ограничена яичниками:
❖ 1а — поражение одного яичника, капсула интактна, нет асцита;
❖ lb - поражение обоих яичников, капсула интактна, нет асцита;
❖ 1с — нарушение целостности капсулы, опухолевые клетки в перитонеальных смывах, опухолевый асцит.
• Стадия II. Опухоль яичников, ограниченная областью малого таза:
❖ На - распространение только на матку или маточные трубы;
❖ Нb - распространение на другие органы малого таза (мочевой пузырь, прямая кишка, влагалище);
❖ Нс — распространение на органы малого таза в сочетании с признаками, описанными для стадии Iс.
• Стадия III. Опухоль выходит за пределы малого таза или есть поражение лимфатических узлов:
❖ ІІІа — микроскопические опухолевые отсевы вне малого таза;
❖ ІІІb - опухолевые узлы менее 2 см;
❖ ІІІс — опухолевые узлы более 2 см или поражение лимфатических узлов.
• Стадия IV. Отдалённое поражение органов, включая печень и/или плевру.
ЛЕЧЕНИЕ
Результаты лечения злокачественных герминогенноклеточных опухолей до разработки эффективных схем полихимиотерапии были крайне неудовлетворительными. Общая трёхлетняя выживаемость больных при использовании только хирургического или лучевого лечения составляла 15-20%. Введение химиотерапии привело к повышению 5-летней выживаемости до 60-90%. Стандартные препараты для лечении герминогенноклеточных опухолей — цисплатин, этопозид и блеомицин (схема РЕВ). У детей младше 16 лет используют схему JEB, где цисплатин заменён на карбоплатин, что обеспечивает равную эффективность при меньшей нефро- и ототоксичности (прямого сравнения эффективности схем JEB и РЕВ в рандомизированных исследованиях не проводилось). Ифосфамид также эффективен в лечении герминогенноклеточных опухолей и широко используется в современных схемах химиотерапии.
ПРОГНОЗ
Прогноз при герминогенноклеточных опухолях зависит от локализации новообразования и стадии процесса, а также от возраста пациента (чем моложе больной, тем прогноз благоприятнее) и гистологического варианта (при семиномах прогноз благоприятнее).
Опухоли печени
Первичные опухоли печени составляют 1-2% всех злокачественных новообразований детского возраста. В табл. 69-2 представлены наиболее распространённые виды опухолей печени у детей.
Таблица 69-2. Опухоли печени у детей
|
Злокачественные |
Доброкачественные |
|
Гепатобластома |
Гемангиома |
|
Гепатоцеллюлярная карцинома |
Гамартома |
|
Рабдомиосаркома |
Гемангиоэндотелиома |
|
Ангиосаркома |
Кисты (простые) |
|
Мезенхимальная саркома |
Аденома |
Среди злокачественных опухолей чаще всего встречаются гепатобластома и гепатоцеллюлярная карцинома. Известно несколько врождённых аномалий, при которых отмечено повышение риска возникновения опухолей печени: гемигипертрофия, врождённая агенезия почек или надпочечников, синдром Видеманна- Бекуита (органомегалия, омфалоцеле, макроглоссия, гемигипертрофия), меккелев дивертикул. Ниже перечислены заболевания, при которых также повышен риск возникновения опухолей печени.
• Цирроз печени:
❖ семейный холестатический цирроз детского возраста:
❖ билиарный цирроз вследствие атрезии жёлчных протоков:
❖ цирроз при гигантоклеточном гепатите.
• Метаболические нарушения:
❖ наследственная тирозинемия;
❖ болезнь Гирке;
❖ врождённая цистинурия в сочетании с гемигипертрофией:
❖ недостаточность α1-антитрипсина.
• Воздействие лекарственных препаратов:
❖ андрогены:
❖ метотрексат.
• Инфекционные заболевания:
❖ хронические вирусные гепатиты В и С.
• Другие заболевания и состояния:
❖ семейный аденоматозный полипоз.
Всем пациентам проводят оценку печёночных функций (определение активности трансаминаз, концентрации маркёров холестаза, определение показателей белоксинтетической функции, параметров свёртываемости крови). Кровь исследуют на маркёры вирусных гепатитов (в первую очередь В и С).
СТАДИРОВАНИЕ
Классификация по стадиям учитывает остаточный объём опухоли после хирургического иссечения.
• Стадия I. Полностью удалённая опухоль при отсутствии метастазов.
• Стадия II. Микроскопически не полностью удалённая опухоль, отсутствие метастазов; разрыв опухоли во время операции.
• Стадия III. Макроскопически не полностью удалённая опухоль или вовлечение регионарных лимфатических узлов; отсутствие метастазов.
• Стадия IV. Наличие отдалённых метастазов.
ЛЕЧЕНИЕ
Хирургическое удаление опухоли печени — неотъемлемая часть эффективного лечения. Помимо резекции самой опухоли, эффективно хирургическое иссечение единичных метастатических очагов в лёгких и головном мозге.
Предоперационная химиотерапия может привести к уменьшению размеров опухоли, что способствует более полному её иссечению. Кроме того, химиотерапия снижает риск интраоперационных осложнений. Адъювантную химиотерапию при гепатобластоме проводят после полного иссечения опухоли в объёме четырёх курсов с использованием цисплатина, винкристина и доксорубицина. При полностью удалённой гепатоцеллюлярной карциноме рекомендации носят общий характер — проведение повторных курсов химиотерапии цисплатином и доксорубицином. Есть сообщения об успешном использовании химиотерапии при наличии метастатических очагов в лёгких. Химиотерапию можно применять и с паллиативной целью. Гепатобластома более чувствительна к химиотерапии, чем гепатоцеллюлярная карцинома.
Наиболее часто используют схемы химиотерапии, включающие доксорубицин, цисплатин, винкристин и фторурацил. В III—IV стадиях и при неполной резекции опухоли возможно использование высокодозного цисплатина в сочетании с этопозидом. Альтернативная терапия в этих случаях — хемоэмболизация опухоли через печёночную артерию или ортотопическая трансплантация печени.
Роль лучевой терапии ограничена случаями неполного удаления опухоли. Как правило, эффективная доза облучения превышает лучевую толерантность печёночной ткани. Облучение, проведённое непосредственно после операции, значительно замедляет регенераторные процессы в печени.
Трансплантация печени - высокоэффективный метод лечения опухолей. В настоящее время 5-летняя посттрансплантационная выживаемость при гепатобластоме составляет более 80%, а при гепатоцеллюлярной карциноме — около 65%. К факторам риска развития рецидива в посттрансплантационный период относят размер опухоли, вовлечение лимфатических узлов, наличие отдалённых метастазов, прорастание опухоли в сосуды, мужской пол. При наследственной тирозинемии и семейном холестатическом циррозе трансплантацию печени следует проводить в максимально ранние сроки до развития тяжёлых органных нарушений и возникновения опухоли.
Лечение рецидивов гепатобластомы успешно при условии их радикального удаления. Вопрос о тактике лечения зависит от многих факторов и решается индивидуально. При рецидиве гепатоцеллюлярного рака прогноз крайне неблагоприятный.
ПРОГНОЗ
Прогноз при опухолях печени определяется радикальностью хирургического лечения и гистологическим вариантом.
Общая 2-летняя выживаемость при І-Il стадиях гепатобластомы составляет 90%, при III стадии — 60%, при IV стадии — 20%. Прогноз гепатоцеллюлярной карциномы III—IV стадиях крайне неблагоприятный.
К благоприятным гистологически вариантам опухолей печени относят гепато- бластому с фетальной гистологической структурой и фиброламеллярную карциному; к неблагоприятным — гепатобластому с эмбриональной гистологической структурой и гепатоцеллюлярную карциному.