ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Опухоль Вильмса (нефробластома) — злокачественное эмбриональное новообразование почки. На нефробластому приходится около 6% всех злокачественных новообразований у детей, это наиболее частая опухоль почки, вторая по частоте экстракраниальная солидная опухоль детского возраста и вторая по частоте злокачественная опухоль забрюшинного пространства. Билатеральное поражение наблюдают в 5-6% случаев. Заболеваемость нефробластомой составляет 9 случаев на 1 000 000 детей. Девочки и мальчики заболевают с одинаковой частотой. Пик заболеваемости приходится на возраст 3-4 года. В 70% случаев опухоль Вильмса возникает у детей в возрасте 1-6 лет, в 2% — у новорождённых (чаще в доброкачественном варианте). Обычно наблюдают спорадические случаи нефробластомы, но у 1% больных выявляют семейную предрасположенность.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Связь с пороками развития стала ключом к раскрытию генетической природы опухоли Вильмса. В патогенезе нефробластомы важную роль играют рецессивные опухолевые гены (гены супрессоры). Цитогенетические исследования и методы молекулярного анализа позволили определить полиморфизм, гомозиготность или гетеро- зиготность генов. Потеря гетерозиготности приводит к активации опухолевого гена-супрессора и запускает развитие злокачественного процесса.
В клетках опухоли Вильмса идентифицирована делеция в коротком плече хромосомы 11 (11р13). Ген WT1 опухоли Вильмса кодирует фактор транскрипции, определяющий нормальное развитие почечной ткани и гонад. Патологическая линейная мутация с участием WT1-гена была идентифицирована у пациентов с синдромом WAGR и синдромом Денис-Драш, а также у больных с билатеральной нефробластомой. Специфическую мутацию WTl-гена обнаруживают у 10% больных спорадической опухолью Вильмса.
Второй ген опухоли Вильмса ( WT2) расположен в локусе 11р15.5, этот ген вызывает потерю клетками специфической гетерозиготности, что приводит к опухолевой прогрессии. Такую же хромосомную аномалию определяют у пациентов с синдромом Бекуита-
Видеманна и гемигипертрофией. Ген WT2 наследуется по женской линии, он образуется вследствие геномного импринтинга.
У 20% больных опухолью Вильмса выявляют аллельную потерю длинного плеча 16-й хромосомы. Предполагают существование гена семейной нефробласто- мы, однако локализация его пока не установлена.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Наиболее частое, а иногда и единственное, клиническое проявление опухоли Вильмса — пальпируемое или визуализируемое объёмное образование брюшной полости. В отличие от нейробластомы, лишь 20% пациентов с нефробластомой жалуются на боли в животе, как правило, связанные с кровоизлиянием в опухоль. В редких случаях первым проявлением болезни становится синдром «острого живота», который обусловлен разрывом опухоли. Гематурию обнаруживают у 15% больных, чаще при микроскопическом исследовании. Гипертензию выявляют приблизительно у 25% пациентов, она обусловлена преимущественно повышенной продукцией опухолевыми клетками ренина, в меньшей степени — сдавлением почечных сосудов. Иногда возникает полицитемия, при этом концентрация в крови эритропоэтина может быть повышенной или оставаться в пределах нормы. Полицитемию чаще наблюдают у мальчиков старшего возраста при низкой клинической стадии заболевания. Всех детей с полицитемией необходимо обследовать для исключения опухоли Вильмса.
Иногда у пациентов с опухолью Вильмса выявляют вторичную болезнь Виллебранда. Если она подтверждена клиническими и лабораторными исследованиями, в лечение необходимо внести коррективы. Приобретённая вторичная болезнь Виллебранда излечивается при адекватном лечении опухоли Вильмса.
ДИАГНОСТИКА Лабораторная диагностика
В табл. 67-1 представлен стандартный объём исследований, необходимый для установления диагноза опухоли Вильмса.
Таблица 67-1. Объём необходимых исследований при подозрении на опухоль Вильмса
|
Анамнез |
Семейный онкологический анамнез, врождённые дефекты |
|
Медицинский осмотр |
Выявление врождённых аномалий (аниридия, гемигипертрофия, урогенитальные аномалии), измерение АД |
|
Общий анализ крови |
Наличие или отсутствие полицитемии |
|
Общий анализ мочи |
Наличие или отсутствие микрогематурии |
|
Биохимический анализ крови |
Концентрация мочевины, креатинина, мочевой кислоты, активность глютами- ноксалоацетаткиназы, глутаминпируваткиназы, лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы в сыворотке крови |
|
Оценка гемостаза |
Протромбиновое время, тромбопластиновое время, концентрация фибриногена, время кровотечения (если повышено, определяют концентрацию фактора VIII, антигена фактора Виллебранда) |
|
Оценка сердечной деятельности |
Электрокардиография и эхокардиография показаны всем больным, получающим антрациклины (эхокардиография, кроме того, позволяет выявить опухолевый тромб в правом предсердии) |
|
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости |
- |
|
КТ органов брюшной полости с прицельным исследованием |
Позволяет уточнить наличие и функцию контрлатеральной почки, исключить билатеральное поражение почек, вовлечение в опухолевый процесс магистральных сосудов и лимфатических узлов, определить опухолевую инфильтрацию печени |
|
Рентгенография органов грудной полости (в трёх проекциях) |
|
|
КТ органов грудной полости |
Позволяет выявить малые метастазы, которые могут быть скрыты рёбрами или диафрагмой и пропущены при рентгенографическом исследовании органов грудной полости |
|
Радиоизотопное исследование скелета |
Исследование показано только в случае светлоклеточной саркомы почки, которая может метастазировать в кости |
|
КТ или МРТ головного мозга |
Исследование показано в случае рабдоидных опухолей, часто ассоциированных с опухолями ЦНС. и светлоклеточной саркомы почки, которая может метастазировать в головной мозг |
|
Хромосомный анализ клеток периферической крови |
Исследование показано при врождённых аномалиях (аниридия, синдром Бекуита-Видеманна, гемигипертрофия) |
|
ЦНС - центральная нервна |
я система. |
На дооперационном этапе необходимо исследовать функцию непоражённой контрлатеральной почки, исключить метастазы в лёгких, наличие опухолевых тромбов в нижней полой вене.
СТАДИРОВАНИЕ
В табл. 67-2 представлена клинико-патологическая система стадирования, рекомендуемая национальной исследовательской группой по изучению опухоли Вильмса (NWTS).
Таблица 67-2. Клинико-патологическое стадирование*
|
Стадия |
Характеристика опухоли |
|
1 |
Опухоль ограничена почкой и полностью удалена, почечная капсула интактна. Разрыва опухоли до операции и во время удаления нет. Опухоль удалена радикально, маргинально опухолевая ткань не определяется |
|
II |
Опухоль прорастает капсулу почки, но полностью удалена, выявлено региональное распространение опухоли (то есть прорастание опухоли в мягкие ткани, окружающие почку). Мочеточники не вовлечены в опухолевый процесс, отсутствует инвазия почечной лоханки. После операции признаков опухоли нет |
|
III |
Ограниченная брюшной полостью остаточная опухоль без гематогенных метастазов, а также наличие любого из нижеперечисленных факторов. A. Морфологически подтверждённое вовлечение в опухолевый процесс лимфатических узлов за пределами парааортальной зоны**. Б. Диффузная перитонеальная контаминация опухолевыми клетками с ипсипатерапьным распространением до или во время операции или с распространением опухолевых клеток по брюшине в связи с разрывом опухоли до или во время операции. B. Перитонеальные имплантаты опухоли. Г. Послеоперационно макроскопически или микроскопически определяют остаточную опухоль. Д. Опухоль полностью не удалена из-за инфильтрации жизненно важных структур |
|
IV |
Гематогенные метастазы: метастазы в лёгкие, печень, кости, головной мозг |
|
V |
Билатеральная опухоль на момент установления диагноза: необходимо исследование с каждой стороны, согласно критериям установления диагноза на дооперационном этапе. Данную стадию разделяют на ряд подстадий. А. Поражение одного из полюсов обоих почек. Б. Поражение одной почки с вовлечением в опухолевый процесс ворот органа (тотальное или субтотальное) и одного из полюсов второй почки. С. Поражение обеих почек с вовлечением ворот (тотальное или субтотальное) |
* В каждом случае необходимо установить гистологическую форму опухоли (благоприятная или неблагоприятная).
** Вовлечение лимфатических узлов грудной клетки или других экстраабдоминальных локализаций рассматривают как стадию IV.
ПАТОЛОГО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Опухоль Вильмса происходит из клеток примитивной метанефрической бластемы и характеризуется многообразием гистологической картины. Классический вариант опухоли Вильмса представлен бластемными клетками и дисплазированными эпителиальными канальцами, содержит мезенхиму или строму. Определение в опухолевой ткани эпителиальных зародышевых клеток и клеток стромы привело к появлению термина «трёхфазная гистологическая картина», характеризующего классический вариант опухоли Вильмса. Каждый тип клеток опухоли Вильмса может дифференцироваться в различных направлениях, повторяя стадии почечного эмбриогенеза. Соотношение клеточных типов в опухолевой ткани у разных пациентов может существенно отличаться.
Следует отметить, что светлоклеточная саркома почки и рабдоидная опухоль почки не являются вариантами опухоли Вильмса.
Анапластическая опухоль Вильмса
Наличие клеточной анаплазии при опухоли Вильмса - единственный критерий «неблагоприятной» гистологической картины. Фокальную анаплазию от диффузной отличает степень распределения в опухолевой ткани. В первом случае анаплазированные ядра фокусно ограничены одним или несколькими участками без анаплазии. Для установления морфологического диагноза диффузной анаплазии необходимо наличие анаплазированных клеток в любой экстраренальной локализации (мочеточники, экстракапсулярный инфильтрат, регионарные или отдалённые метастазы), анаплазия в биоптате опухоли (более чем в одном срезе).
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение опухоли Вильмса зависит от стадии и гистологической структуры (табл. 67-3). Нефробластома — одна из первых опухолей, в лечении которой был применён комплексный подход.
Таблица 67-3. Лечение опухоли Вильмса (протокол Национальной исследовательской группы по изучению опухоли Вильмса)
|
Стадия |
Лечебные мероприятия |
|
Стадия 1 (благоприятная гистологическая структура) |
Операция, лучевую терапию не проводят, химиотерапия — дакти- номицин + винкристин |
|
Стадия 1 анаплазия (неблагоприятная гистологическая структура) |
Операция, лучевую терапию не проводят, химиотерапия (дактино- мицин + винкристин) в течение 6 мес |
|
Стадия II (благоприятная гистологическая структура) |
Операция, лучевую терапию не проводят, химиотерапия в режиме 1 (дактиномицин + винкристин) |
|
Стадия III (благоприятная гистологическая структура) |
Операция, лучевая терапия на ложе опухоли в суммарной очаговой дозе 10,8 Гр, химиотерапия — дактиномицин + винкристин + доксорубицин |
|
Стадия IV (благоприятная гистологическая структура) |
Операция, лучевая терапия на ложе опухоли в суммарной очаговой дозе 10,8 Гр, химиотерапия — дактиномицин + винкристин + доксорубицин |
|
Стадия II-IV (неблагоприятная гистологическая структура) |
К дактиномицину, винкристину и доксорубицину добавляют циклофосфамид |
Детям моложе 12 мес рекомендовано снижение дозы всех химиопрепаратов на 50%. Химиотерапевтическое лечение полными дозами препаратов проводят детям старше 12 мес.
Хирургическое лечение заключено в удалении опухоли, установлении её гистологического вида и стадии заболевания. Лучевую терапию при нефробластоме применяют в некоторых случаях в III и IV стадиях заболевания. Режим химиотерапии при нефробластоме зависит от стадии заболевания и включает применение дактиномицина, винкристина и доксорубицина. Предоперационную химиотерапию в США используют редко, однако в Европе (в том числе и в России) она обязательна. Одна из проблем предоперационной химиотерапии — ошибочность доопе- рационного диагноза опухоли Вильмса в 6% случаев. Исследовательская группа SIOP аргументирует необходимость предоперационной химиотерапии тем, что большинство ошибочных диагнозов представлено нейробластомой. Исследования SIOP показали, что предоперационная химиотерапия уменьшает частоту разрывов опухоли во время операции с 32 до 4%, а также снижает стадию заболевания - у 80% пациентов после 4-недельной предоперационной химиотерапии винкристи- ном и дактиномицином на момент хирургического вмешательства обнаруживали нефробластому в I—II стадии. В США предоперационную химиотерапию применяют только у пациентов с диссеминированным поражением или с неоперабельной опухолью, а также при двусторонней нефробластоме.
ПРОГНОЗ
Прогноз у больных с нефробластомой зависит от ряда факторов.
Неблагоприятные прогностические факторы:
❖ III—V стадия:
❖ метастазы в парааортальные лимфатические узлы:
❖ анапластическая или саркоматозная гистологическая структура:
❖ разрыв опухоли до или во время операции;
❖ метастазы в печени (метастазирование в лёгкие благоприятнее, чем метастазирование в печень).
В табл. 67-4 представлена выживаемость больных с нефробластомой в зависимости от стадии заболевания и гистологической структуры опухоли.
Таблица 67-4. Результаты лечения опухоли Вильмса
|
Стадия (благоприятная гистологическая структура) |
Безрецидивная двухлетняя выживаемость, % |
Общая четырёхлетняя выживаемость, % |
|
I |
89 |
95,6 |
|
II |
87,4 |
91,1 |
|
III |
82 |
90,9 |
|
IV |
79 |
80,9 |