Мукополисахаридозы (МПС) — наследственные заболевания обмена веществ, которые связаны с нарушением функции лизо- сомных ферментов, принимающих участие в деградации глико- заминогликанов (ГАГ) — важных структурных компонентов внутриклеточного матрикса. Накопление частично деградированных ГАГ в лизосомах приводит к постепенной гибели клеток и тканей и, следовательно, дисфункции органов. Согласно современной классификации, различают 10 типов наследственных МПС. Каждый из них обусловлен недостаточностью одного из лизо- сомных ферментов, принимающих участие в каскадных реакциях расщепления ГАГ.
Все МПС, кроме II типа, сцепленного с Х-хромосомой, наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Согласно фенотипическим проявлениям МПС разделяют на две большие группы: с Гурлер-подобным фенотипом (I, II, III, VI и VII) и Моркио- подобным фенотипом (IVA и IVВ). По клиническим проявлениям МПС из каждой группы очень схожи, и их не всегда можно правильно дифференцировать без дополнительных лабораторных исследований.
Синонимы: недостаточность фермента лизосомной
L- идуронидазы, синдромы Гурлер, Гурлер-Шейе и Шейе.
МПС, тип I — аутосомно-рецессивное заболевание, возникающее в результате снижения активности лизосомной α-L- идуронидазы.
• E76. Нарушения обмена гликозаминогликанов.
• E76.0. Мукополисахаридоз, тип I.
МПС I — панэтническое заболевание с частотой встречаемости в популяции в среднем 1 на 90 000 живых новорожденных.
В зависимости от степени выраженности клинических симптомов заболевания различают три формы МПС I: синдром Гурлер, Гурлер-Шейе и Шейе.
МПС I — аутосомно-рецессивное заболевание, возникающее в результате мутаций в структурном гене лизосомной
L- идуронидазы.
Ген α-L-идуронидазы — IDUA — расположен на коротком плече хромосомы 4 в локусе 4р16.3.
Фермент α-L-идуронидаза участвует в метаболизме двух ГАГ — дерматансульфата и гепарансульфата, которые накапливаются повсеместно: в хрящах, сухожилиях, надкостнице, эндокарде и сосудистой стенке, печени, селезенке и нервной ткани. Поражаются клетки коры большого мозга, таламуса, ствола, передних рогов. Отек мягкой мозговой оболочки вызывает частичную окклюзию субарахноидальных пространств, что приводит к прогрессирующей внутренней и наружной гидроцефалии. Тугоподвижность суставов — результат деформации метафизов, утолщение суставной капсулы вторично по отношению к отложению в ней ГАГ и фиброзу. Обструкция дыхательных путей — следствие сужения трахеи, утолщения голосовых связок, избыточности отечных тканей в верхних дыхательных путях.
Мукополисахаридоз, тип IH (синдром Гурлер)
У больных с синдромом Гурлер первые клинические признаки заболевания возникают на первом году жизни. В ряде случаев уже с рождения наблюдают незначительное увеличение печени, пупочные или пахово-мошоночные грыжи. Характерные изменения черт лица по типу гаргоилизма становятся очевидными к концу первого года жизни: большая голова, выступающие лобные бугры, широкая переносица, короткие носовые ходы с вывернутыми наружу ноздрями, полуоткрытый рот, большой язык, толстые губы, гиперплазия десен, нерегулярные зубы (рис. 52.1, см. цв. вклейку). Другие частые манифестные симптомы — ту- гоподвижность мелких и крупных суставов, кифоз поясничного отдела позвоночника (поясничный гибус), хронические отиты и частые инфекционные заболевания верхних дыхательных путей. Часто встречают гипертрихоз. Ведущие неврологические симптомы — снижение интеллекта, задержка речевого развития, изменения мышечного тонуса, сухожильных рефлексов, поражение черепных нервов, комбинированная кондуктивная и нейросенсорная тугоухость. Прогрессирующая вентрикуло- мегалия часто приводит к развитию сообщающейся гидроцефалии. К концу первого и в начале второго года жизни возникают шумы в сердце, позднее формируются приобретенные аортальные и митральные пороки сердца. К концу второго года жизни диагностируют гепатоспленомегалию и характерные скелетные нарушения по типу множественного дизостоза: короткую шею, задержку роста, тотальную платиспондилию, поясничный гибус, тугоподвижность мелких и крупных суставов, дисплазию тазобедренных суставов, вальгусную деформацию суставов, изменение со стороны кистей по типу «когтистой лапы» (рис. 52.2), деформацию грудной клетки в виде бочко- или колоколообразной. Часто наблюдают прогрессирующее помутнение роговицы, мегалокорнеа, глаукому, застойные диски зрительных нервов и/ или их частичную атрофию.
Мукополисахаридоз, тип I-H/S (синдром Гурлер-Шейе)
Клинический фенотип синдрома Гурлер-Шейе занимает промежуточное положение между синдромами Гурлер и Шейе. Для него характерны медленно прогрессирующие нарушения со стороны внутренних органов, костной системы, легкое снижение интеллекта или отсутствие такового. Заболевание обычно дебютирует в возрасте 2-4 лет. Основные клинические нарушения — поражение сердца и развитие обструктивного синдрома верхних дыхательных путей. У некоторых пациентов наблюдают тотальный спондилолистез, что может приводить к компрессии спинного мозга. Большинство пациентов доживают до 30-летнего возраста. Основная причина летального исхода — острая сердечнососудистая и легочная недостаточность.
Мукополисахаридоз, тип IS (синдром Шейе)
Синдром Шейе — наиболее мягкий по течению заболевания среди других форм МПС I. Для него характерны тугоподвиж- ность суставов, аортальные пороки сердца, помутнение роговицы и признаки множественного костного дизостоза. Первые признаки обычно манифестируют в возрасте от 5 до 15 лет. Ведущие клинические симптомы — скелетные нарушения в виде тугопод- вижности суставов с развитием карпального туннельного синдрома. Офтальмологические расстройства включают помутнение роговицы, глаукому и пигментную дегенерацию сетчатки. Нейросенсорная тугоухость — позднее осложнение заболевания. Обструктивный синдром верхних дыхательных путей часто приводит к возникновению апноэ во время сна, что в некоторых случаях требует установления трахеостомы. Миелопатию шейного отдела спинного мозга встречают реже, чем при синдроме Гурлер-Шейе.
Рис. 52.2. Признаки заболевания при синдроме Гурлер: а — по типу «когтистой лапы»; б — рентгенограмма кисти; в — деформация ребер по типу «весельных»
Часто отмечают стеноз аорты с недостаточностью кровообращения и гепатоспленомегалию. Интеллект при данном синдроме не страдает или наблюдают легкие когнитивные нарушения.
Подтверждающая биохимическая диагностика МПС I заключается в определении уровня экскреции гликозаминогликанов мочи и измерении активности лизосомной α-L-идуронидазы. Суммарная экскреция ГАГ в моче возрастает, происходит гиперэкскреция дерматансульфата и гепарансульфата. Пренатальная диагностика возможна путем измерения активности
L- идуронидазы в биоптате ворсин хориона на 9-11-й неделе беременности. Для семей с известным генотипом возможно проведение ДНК-диагностики.
При рентгенографии у пациентов с синдромом Гурлер обнаруживают типичные признаки множественного костного дизостоза. При МРТ обнаруживают множественные кисты в перивентрику- лярных областях белого вещества головного мозга, мозолистого тела, реже базальных ганглиев, признаки гидроцефалии; в редких случаях — пороки головного мозга в виде лиссэнцефалии, мальформации Денди-Уокера.
Дифференциальную диагностику проводят как внутри группы мукополисахаридозов, так и с другими лизосомными болезнями накопления: муколипидозами, галактосиалидозом, сиалидозом, маннозидозом, фукозидозом, GMl-ганглиозидозом.
При синдроме Гурлер показана трансплантация костного мозга, которая может кардинально изменить течение заболевания и улучшить его прогноз. Однако эта процедура имеет много осложнений, ее проводят на ранних стадиях заболевания, преимущественно в возрасте до 1,5 лет. В настоящее время создан препарат для ферментозаместительной терапии МПС I — ларонидаза (альдуразим*). Его применяют для лечения экстраневральных нарушений при МПС I. Препарат показан для коррекции мягких форм МПС I (синдроме Гурлер-Шейе и Шейе). Препарат вводят еженедельно внутривенно капельно, медленно в дозе І00 ЕД/кг. Для лечения синдрома Гурлер с выраженными неврологическими осложнениями препарат менее эффективен, поскольку фермент не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Синонимы: недостаточность фермента лизосомной идуронат-2- сульфатазы (α-L-идуроносульфатсульфатазы), синдром Гунтера.
• E76. Нарушения обмена гликозаминогликанов.
• E76.1. Мукополисахаридоз, тип II.
МПС II — панэтническое заболевание со средней частотой встречаемости в мире до 1 на 75 000 живых новорожденных мальчиков.
Развитие МПС II обусловлено мутациями в структурном гене лизосомной идуронат-2-сульфатазы — IDS, расположенном на длинном плече Х-хромосомы в локусе Xq28.
Мутации в гене лизосомной идуронат-2-сульфатазы приводят к нарушению структуры и/или функции фермента и накоплению в лизосомах ГАГ — дерматансульфата и гепарансульфата. Патогенез синдрома Гунтера и Гурлер сходен.
Клинический фенотип исключительно гетерогенен, представляя на самом деле континуум различаемых по степени тяжести клинических фенотипов. Его довольно условно подразделяют на тяжелую и легкую форму. У пациентов с тяжелой формой МПС II наблюдают сходные с синдромом Гурлер клинические симптомы, но при синдроме Гунтера не встречают помутнение роговицы, а прогрессирование заболевания более медленное. Обычно тяжелая форма синдрома Гунтера манифестирует в возрасте от 1 до 3 лет. У таких больных ко второму году жизни происходит изменение черт лица по типу гарголоилизма, задержка роста, возникают признаки множественного костного дизостоза, снижение интеллекта (рис. 52.3, см. цв. вклейку). Часто обнаруживают «монголоидные пятна» в пояснично-крестцовой области, гирсутизм, огрубление и утолщение кожи.
У некоторых больных отмечают локальные изменения на коже в виде образований, напоминающих морскую гальку, которые располагаются обычно между лопатками, в области грудины, шеи и симметрично по задней подмышечной линии. Такие кожные изменения специфичны для данного типа МПС. У большинства пациентов наблюдают гастроэнтерологические нарушения в виде хронической диареи. Среди неврологических нарушений часто встречают симптомы прогрессирующей сообщающейся гидроцефалии, спастическую параплегию в результате компрессии спинного мозга и прогрессирующую тугоухость. Отмечают гепа- тоспленомегалию, тугоподвижность крупных и мелких суставов, сердечно-легочные расстройства.
Легкая форма имеет большое сходство с синдромом Шейе (МПС IS). Для нее характерен нормальный интеллект, медленно прогрессирующие соматическая патология и множественный костный дизостоз. Заболевание манифестирует в возрасте 3-8 лет или (в случае доброкачественных форм) 10-15 лет. Основные клинические признаки данной формы болезни — обструктивный синдром верхних дыхательных путей, приобретенные пороки сердца, снижение слуха, тугоподвижность суставов. Продолжительность жизни варьирует в очень широких пределах и зависит от степени тяжести соматической патологии.
Для подтверждения болезни Гунтера проводят определение уровня экскреции ГАГ с мочой и измерение активности лизосом- ной идуронат-2-сульфатазы. В моче возрастает суммарная экскреция ГАГ и происходит гиперэкскреция дерматансульфата и гепарансульфата.
Пренатальная диагностика возможна путем измерения активности идуронат-2-сульфатазы в биоптате ворсин хориона на 9-11-й неделе беременности. Для семей с известным генотипом возможно проведение ДНК-диагностики на ранних сроках беременности.
При МРТ головного мозга у пациентов с МПС II обнаруживают повышение интенсивности сигнала в проекции белого вещества, вентрикуломегалию, расширение периваскулярных и субарахноидальных пространств.
См. МПС I.
Препарат идурсульфаза (элапраза*) зарегистрирован для лечения МПС, тип ІІ (болезнь Гунтера). Препарат показан для коррекции легких и средних по тяжести форм заболевания и экстраневральных осложнений при тяжелой форме.
Синонимы: синдром Санфилиппо, недостаточность лизо- сомной
N-ацетилглюкозаминидазы — МПС ІІІА, ацетил- КоА-α-глюкозаминид-N-ацетилтрансферазы — МПС IIIВ, N-ацетилглюкозамин-6-сульфатазы — МПС ШС, сульфамида- зы — МПС IIID.
Мукополисахаридоз, тип III — генетически гетерогенная группа заболеваний, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу. Выделяют четыре нозологические формы, различаемые по степени выраженности клинических проявлений и первичному биохимическому дефекту.
• E76. Нарушения обмена гликозаминогликанов.
• E76.2. Другие мукополисахаридозы.
Частота встречаемости синдрома Санфилиппо в популяции составляет 1 на 70 000 живых новорожденных.
К заболеванию приводят мутации четырех разных генов: лизо- сомной α-N-ацетилглюкозаминидазы (МПС ША), ацетил-КоА-α-глюкозаминид-ацетилтрансферазы (МПС ШВ), лизосомной N-ацетилглюкозамин-6-сульфатазы (МПС ШС), сульфамидазы (МПС IIID). Все ферменты участвуют в метаболизме гепаран- сульфата. Ген гепаран-N-сульфатазы (SGSH) картирован на локусе 17q25.3.
Ген α-N-ацетил-глюкозаминидазы (NAGLU) картирован на локусе 17q21. Ген ацетил-KoA-α-глюкозаминид-N-ацетилтранс- феразы (HGSNAT) картирован на локусе 8р11.1. Ген N-ацетил- глюкозамин-6-сульфатазы (GNS) картирован на локусе 12q14. При всех подтипах МПС III происходит нарушение деградации гепарансульфата, входящего в структуру клеточных мембран, в том числе мембран нейронов.
Характерны медленное прогрессирование заболевания, тяжелые неврологические нарушения с негрубыми симптомами со стороны внутренних органов и других систем. Первые симптомы заболевания обычно манифестируют в возрасте от 2-6 лет у детей с предшествующим нормальным развитием. Манифестные симптомы включают регресс психомоторного и речевого развития, психиатрические расстройства в виде развития синдрома гиперактивности, аутического или агрессивного поведения, нарушения сна. Другие часто встречаемые симптомы — гирсутизм, жесткие волосы, умеренная гепатоспленомегалия, вальгусная деформация конечностей. Формирование грубых черт лица по типу гаргоилизма и скелетных деформаций по типу множественного дизостоза слабо выражено при МПС III по сравнению с другими его типами. Рост, как правило, соответствует возрасту, а туго- подвижность суставов редко вызывает нарушение их функций. Грубые психоневрологические расстройства чаще всего наблюдают к 6-10-летнему возрасту. Прогрессирующая нейросенсорная тугоухость присуща всем больным с тяжелой и умеренной формами заболевания. Судороги наблюдают почти у всех больных по мере прогрессирования заболевания. Течение заболевания быстро прогрессирующее, большинство пациентов не доживают до 20-летнего возраста.
Диагноз МПС III подтверждают определением уровня экскреции ГАГ мочи и измерением активности ферментов. В случае МПС III возрастает суммарная экскреция ГАГ в моче, а также наблюдают гиперэкскрецию гепарансульфата. Пренатальная диагностика возможна путем измерения активности ферментов в биоптате ворсин хориона на 9-11-й неделе беременности. Для семей с известным генотипом возможно проведение ДНК- диагностики на ранних сроках беременности.
См. МПС I.
В настоящее время эффективных методов лечения МПС III не разработано. Показано проведение симптоматической терапии.
Синонимы: недостаточность галактозо-6-сульфатазы, недостаточность a-галактозидазы, синдром Моркио, МПС IVA, МПС IVB.
• E76. Нарушения обмена гликозаминогликанов.
• E76.2. Другие мукополисахаридозы.
Заболевание регистрируют во всем мире, средняя частота его в популяции составляет 1 на 40 000 живых новорожденных.
Известно два подтипа МПС IV: A и В, которые различают по первичному биохимическому дефекту.
МПС IV — аутосомно-рецессивное заболевание, возникающее в результате мутаций в генах, кодирующих галактозо-6- сульфатазу (N-ацетилгалактозамин-6-сульфатазу). Фермент участвует в метаболизме кератансульфата и хондроитинсульфата или в гене β-галактозидазы (данная форма служит аллельным вариантом Gm1-ганглиозидоза), приводящих к манифестации МПС IVA и МПС ГУВ соответственно. Ген ацетил-галактозамин-6- сульфатазы (GALNS) картирован на локусе 16q24.3. Ген р-га- лактозидазы (GBS) картирован на локусе 3р21.
При обоих подтипах синдрома Моркио наблюдают задержку роста, помутнение роговицы, скелетные нарушения (кифосколиоз, килевидную деформацию грудной клетки, подвывихи тазобедренных суставов), недостаточность аортального клапана и сохранный интеллект (рис. 52.4, см. цв. вклейку). Обычно МПС IVA протекает более тяжело, чем МПС IVB. Вальгусная деформация суставов, кифоз, задержка роста с укорочением туловища и шеи и нарушения ходьбы — первые симптомы, характерные для синдрома Моркио. Другие часто встречаемые при этом заболевании нарушения — легкое помутнение роговицы, глаукома, мелкие зубы с нарушением структуры эмали, множественный кариес, гепатомегалия, приобретенные пороки сердца с преимущественным поражением аортального клапана. Одонтоидная гипоплазия в сочетании со слабостью связочного аппарата может приводить к атлантоаксиальному подвывиху и миелопатии шейного отдела позвоночника.
Для подтверждения диагноза МПС IV проводят определение уровня экскреции ГАГ в моче и измерение активности лизосом- ной ^ацетил-галактозамин-6-сульфатазы и р-галактозидазы. В случае МПС IV, как правило, возрастает суммарная экскреция ГАГ в моче и происходит гиперэкскреция кератансульфата. Однако известны случаи без гиперэкскреции кератансульфата. Пренатальная диагностика возможна путем измерения активности ферментов в биоптате ворсин хориона на 9-11-й неделе беременности. Для семей с известным генотипом возможно проведение ДНК-диагностики на ранних сроках беременности.
См. МПС I.
Эффективных методов не разработано. Проводят симптоматическое лечение. Препарат для ферментозаместительной терапии разрабатывают, он проходит II стадию клинических испытаний.
Синонимы: недостаточность лизосомной N-ацетилгалакто- замин-4-сульфатазы, недостаточность арилсульфатазы В, синдром Марото-Лами.
• E76. Нарушения обмена гликозаминогликанов.
• E76.2. Другие мукополисахаридозы.
Редкое заболевание, средняя частота составляет 1 на 320 000 живых новорожденных.
МПС VI — аутосомно-рецессивное прогрессирующее заболевание, обусловленное мутациями в структурном гене лизосомной N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы (арилсульфатазы В) — фермента, принимающего участие в деградации дерматансульфата. Ген арилсульфатазы В — ARSB картирован на локусе 5q11-q13.
Выделяют три клинические формы, различаемые по степени выраженности клинических проявлений: тяжелую, легкую и промежуточную.
Обычно у пациентов с тяжелой формой синдрома Марото- Лами первые симптомы заболевания возникают в возрасте 2 лет и становятся очевидными к 6-8-му году жизни. Основные симптомы — помутнение роговицы, черты гаргоилизма, короткая шея, макроцефалия, полуоткрытый рот, тугоподвижность крупных и мелких суставов, приобретенные пороки сердца, сообщающаяся гидроцефалия и симптомы множественного дизостоза. Легкая и промежуточная форма синдрома Марото-Лами и Шейе сходны. Самый частый симптом при данном заболевании — миелопатия шейного отдела позвоночника в результате одонтоидной гипоплазии. У большинства пациентов наблюдают мягкую деформацию грудной клетки и деформацию кистей по типу «когтистой лапы». Часто встречают гепатоспленомегалию, реже — изолированную спленомегалию. Как правило, интеллект у пациентов не страдает. В большинстве случаев отмечают ухудшение зрения и слуха, нарушения структуры эмали зубов, кистоидное расширение зубных мешочков, аномалию прикуса, мыщелковые дефекты и гиперплазию десен.
Для подтверждения диагноза МПС VI проводят определение уровня экскреции ГАГ мочи и измерение активности арилсульфа- тазы В. Суммарная экскреция ГАГ в моче возрастает; наблюдают гиперэкскрецию дерматансульфата.
Пренатальная диагностика возможна путем измерения активности арилсульфатазы В в биоптате ворсин хориона на 9-11-й неделе беременности. Для семей с известным генотипом возможно проведение ДНК-диагностики на ранних сроках беременности.
См. МПС I.
Препарат галсульфаза (наглазим*) зарегистрирован для лечения МПС, тип VI (синдром Марото-Лами). Клинические испытания продемонстрировали улучшение многих показателей при этом заболевании.
Синонимы: синдром Слая, недостаточность лизосомной β-D- глюкуронидазы.
• E76. Нарушения обмена гликозаминогликанов.
• E76.2. Другие мукополисахаридозы.
МПС, тип VII — крайне редкое заболевание, в опубликованных данных имеется описание нескольких десятков больных.
МПС VII — аутосомно-рецессивное прогрессирующее заболевание, возникающее в результате снижения активности ли- зосомной β-D-глюкуронидазы, участвующей в метаболизме дерматансульфата, гепарансульфата и хондроитинсульфата. Ген β-глюкуронидазы — GUSB — картирован на локусе 7q21.11.
Большинство тяжелых форм данного синдрома манифестируют с рождения так называемым фатальным неиммунным отеком плода. Признаки могут быть обнаружены внутриутробно при проведении УЗИ. У других пациентов основные клинические симптомы возникают с рождения в виде гепатоспленомегалии, признаков множественного дизостоза и уплотнения кожного покрова. В менее тяжелых случаях болезни дебютные симптомы возникают на первом году жизни и сходны с таковыми при синдроме Гурлер или тяжелой форме синдрома Гунтера. С рождения у больных наблюдают пупочные или паховые грыжи, пациенты часто болеют респираторными вирусными инфекциями и отитами. Постепенно формируются грубые черты лица по типу гаргоилизма, скелетные нарушения и возникает гепатоспленомегалия и помутнение роговицы. Часто отмечают задержку роста, кифоз позвоночника и деформацию грудной клетки по типу килевидной.
По мере течения заболевания происходит задержка психоречевого развития, которая достигает степени умственной отсталости. В большинстве случаев наблюдают нестабильность шейного отдела позвоночника с высоким риском развития компрессии спинного мозга. У пациентов с манифестацией заболевания в возрасте старше 4-х лет ведущие симптомы — скелетные нарушения.
Для подтверждения диагноза МПС VII проводят определение уровня экскреции ГАГ мочи и измерение активности β-глюкуронидазы. В случае МПС VII возрастает суммарная экскреция ГАГ в моче и происходит гиперэкскреция дерматансульфата и гепарансульфата.
Пренатальная диагностика возможна путем измерения активности p-глюкуронидазы в биоптате ворсин хориона на 9-11й неделе беременности. Для семей с известным генотипом возможно проведение ДНК-диагностики на ранних сроках беременности.
См. МПС I.
Эффективных методов не разработано. Проводят симптоматическое лечение.