Педиатрия - А. А. Баранов

Глава 15. Хронический гломерулонефрит

Хронический ГН (ХГН) — группа заболеваний почек с преимущественным поражением клубочков, имеющих различные этиологию, патогенез, клинико-морфологические проявления, течение и исход.

Основные клинические типы ГН (острый, хронический и быстропрогрессирующий — БПГН) — самостоятельные нозологические формы, но их характерные признаки могут встречаться и при многих системных заболеваниях.

ХГН — заболевание, как правило, с прогрессирующим течением, приводящим к развитию ХПН при большинстве морфологических вариантов уже в детском возрасте. В педиатрической нефрологии ХГН занимает 2-е место в структуре причин ХПН после группы врожденных и наследственных нефропатий.

Эпидемиология

Заболеваемость ГН в среднем составляет 33 на 10 000 детей. Наиболее часто ГН у детей выявляют в возрасте от 5 до 16 лет. Манифестация идиопатического НС в большинстве случаев происходит в 2-7 лет. Заболевание у мальчиков возникает в 2 раза чаще, чем у девочек.

Профилактика

Основа профилактики ХГН — своевременное выявление и устранение очагов инфекции в организме, регулярное исследование мочевого осадка после интеркуррентных заболеваний, что позволяет своевременно выявлять и лечить скрытые, латентно протекающие формы ХГН.

Классификация

В настоящее время не разработана единая клиническая классификация ГН, отражающая взгляд на заболевание как на единую клинико-морфологическую нозологическую единицу. В основу наиболее распространенной отечественной классификации ХГН заложены клинико-лабораторные синдромы.

• Формы ХГН.

— Нефротическая.

— Смешанная.

— Гематурическая.

• Активность почечного процесса.

— Период обострения.

— Период частичной ремиссии.

— Период полной клинико-лабораторной ремиссии.

• Состояние функций почек.

— Без нарушения.

— С нарушением.

— ХПН.

В настоящее время широко используют морфологическую классификацию ХГН, выделяющую 7 основных морфологических вариантов.

• Минимальные изменения.

• Мембранозный ГН.

• Мембранопролиферативный ГН (МПГН).

• Мезангиопролиферативный ГН (МзПГН).

• Фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС).

• Фибропластический ГН.

• БПГН (экстракапиллярный с полулуниями).

По течению выделяют 4 формы ХГН.

• Рецидивирующий (периодически возникают спонтанные или лекарственные ремиссии).

• Персистирующий (наблюдают постоянную активность ГН с длительным сохранением нормальной функции почек).

• Прогрессирующий (активность ГН постоянная, но с постепенным снижением СКФ и формированием ХПН).

• БПГН (формирование ХПН происходит в течение нескольких месяцев).

В зависимости от чувствительности к ГК выделяют следующие варианты НС.

• Стероид-чувствительный НС (СЧНС) характеризуется развитием полной клинико-лабораторной ремиссии заболевания на фоне приема преднизолона внутрь в дозе 2 мг/кг в сутки (≤60 мг/сут) в течение 6-8 нед.

• Стероид-резистентный НС (СРНС) — протеинурия сохраняется после курса преднизолона внутрь в дозе 2 мг/кг в сутки (≤60 мг/сут) в течение 6-8 нед и последующих 3 внутривенных введений метилпреднизолона в дозе 20-30 мг/кг, но не более 1 г на введение.

• Часто рецидивирующий НС (ЧРНС) характеризуется возникновением рецидивов заболевания чаще чем 4 раза в год или более 2 раз за 6 мес (при условии проведения курса глюкокортикоидной терапии с применением рекомендованных доз и сроков лечения).

• Стероид-зависимый НС (СЗНС) характеризуется развитием рецидивов заболевания при снижении дозы преднизолона или в течение 2 нед после его отмены (при условии проведения рекомендованного курса глюкокортикоидной терапии).

Этиология

Этиологический фактор устанавливают у 80-90% пациентов с острым ГН и лишь в 5-10% случаев ХГН. У 30% взрослых, больных мембранозной нефропатией, можно выявить связь заболевания с антигенами вируса гепатита B, лекарственными антигенами. Выделяют 4 основные группы этиологических факторов, инициирующих развитие ХГН.

• Инфекционные факторы:

— микробные (β-гемолитический стрептококк группы A, стафилококк, возбудители туберкулеза, малярии, сифилиса);

— вирусные (вирусы гепатитов B и C, цитомегаловирус, ВИЧ, герпес-вирусы и др.).

• Механические и физические воздействия:

— травма;

— инсоляция;

— переохлаждение.

• Аллергические и токсические воздействия:

— пищевые продукты (облигатные аллергены, глютен и др.);

— химические вещества (соли тяжелых металлов, препараты золота);

— лекарственные средства;

— наркотические вещества.

• Вакцинации.

Патогенез

В зависимости от патогенетических механизмов развития ХГН выделяют несколько его форм.

• ГН, связанный с нарушением заряда гломерулярной базальной мембраны (ГБМ) у детей с минимальными изменениями.

• Иммунокомплексный ГН (составляющий в структуре всех ГН до 80-90%), обусловленный повышенным образованием патогенных циркулирующих иммунных комплексов, образованием иммунных комплексов insitu, снижением фагоцитоза.

• Антительная форма ГН, обусловленная появлением антител к ГБМ (синдром Гудпасчера, некоторые варианты БПГН).

Клиническая картина

ХГН чаще всего имеет первично хроническое течение, реже возникает как следствие острого ГН. Для ГН характерна триада синдромов: мочевой, отечный (нефритического или нефротического типа) и АГ. В зависимости от сочетания этих 3 основных синдромов выделяют следующие клинические формы ХГН: гематурическую, нефротическую и смешанную.

НС — симптомокомплекс, для которого характерны:

• протеинурия более 3 г/сут (50 мг/кг в сутки);

• гипоальбуминемия менее 25 г/л;

• диспротеинемия (уменьшение уровня y-глобулинов, увеличение уровня α-глобулинов);

• гиперхолестеринемия и гиперлипидемия;

• отеки.

Особенности клинической картины и течения различных морфологических вариантов хронического гломерулонефрита

Минимальные изменения — самая частая причина НС у детей (у мальчиков в 2 раза чаще, чем у девочек). Заболевание нередко возникает после инфекции верхних дыхательных путей, аллергических реакций, сочетается с атопическими заболеваниями. При этом характерно развитие СЧНС и отсутствие АГ, гематурии. Функции почек длительно остаются сохранными.

ФСГС, как правило, характеризуется развитием СРНС более чем у 80% пациентов. Менее чем у 1/3 больных заболевание сопровождается микрогематурией и АГ.

Мембранозная нефропатия у большинства больных проявляется НС, реже персистирующей протеинурией, микрогематурией и АГ.

МПГН у детей, в отличие от взрослых, как правило, бывает первичным. Клинические проявления МПГН включают развитие нефритического синдрома в дебюте заболевания с последующим развитием НС, нередко с гематурией и АГ. Характерно снижение концентрации С3 и С4 фракций комплемента в крови.

МзПГн проявляется персистирующей гематурией, усиливающейся до степени макрогематурии на фоне ОРВИ, характеризуется медленно прогрессирующим течением.

IgA-нефропатия. Ее клинические проявления могут широко варьировать от асимптоматической торпидной изолированной микрогематурии (в большинстве случаев) до развития БПГН с формированием ХПН (крайне редко).

БПГН. Ведущий синдром — быстрое снижение почечных функций (удвоение исходного уровня креатинина крови в сроки от нескольких недель до 3 мес), сопровождаемое НС и/или протеинурией, гематурией и АГ. Нередко БПГН — проявление системной патологии (СКВ, системные васкулиты, эссенциальная смешанная криоглобулинемия и др.). В спектре форм БПГН выделяют ГН, связанный с антителами к ГБМ (синдром Гудпасчера — с развитием геморрагического альвеолита с легочным кровотечением и дыхательной недостаточностью) и с антинейтрофильным цитоплазматическим антителом (гранулематоз Вегенера, узелковый периартериит, микроскопический полиангиит и другие васкулиты).

Диагностика

Клинический диагноз ставят на основании типичной клинической картины (НС, протеинурии, гематурии, АГ), данных лабораторных исследований, позволяющих установить активность ГН и оценить функциональное состояние почек. Только проведение гистологического исследования почечной ткани позволяет установить морфологический вариант ГН.

Лабораторная диагностика

Содержание IgA в крови не обладает высоким диагностическим значением, так как повышен у 30-50% взрослых больных и только у 8-16% детей. Титр антистрептолизина О в крови увеличен лишь у небольшого количества больных. Концентрация С3-фракции комплемента в крови не снижена.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику проводят с заболеваниями, протекающими с торпидной гематурией.

• Наследственный нефрит (синдром Альпорта) проявляется персистирующей гематурией различной степени выраженности, нередко в сочетании с протеинурией. Характерен семейный характер патологии почек, ХПН у родственников, нередко отмечают нейросенсорную тугоухость. Наиболее частый тип наследования — X-сцепленный доминантный, редко встречаются аутосомно-рецессивный и аутосомно-доминантный.

• Болезнь тонких базальных мембран. Наряду с торпидной гематурией, часто семейного характера, отмечают диффузное равномерное истончение ГБМ (<200-250 нм более чем в 50% гломерулярных капилляров). Отсутствуют свойственные IgA-нефропатии отложения депозитов IgA в мезангии и расширение мезангиального матрикса.

• Нефрит при геморрагическом васкулите (болезни Шенлейна-Геноха), в отличие от IgA-нефропатии, сопровождают экстраренальные клинические проявления в виде симметричной геморрагической сыпи преимущественно на голенях, нередко в сочетании с абдоминальным и суставным синдромами. Гистопатологические изменения в нефробиоптатах в виде фиксированных депозитов IgA в мезангии клубочков идентичны таковым при IgA-нефропатии.

Нередко возникает необходимость исключать поражение почек при системных заболеваниях соединительной ткани: при СКВ, узелковом периартериите, микроскопическом полиангиите, синдроме Вегенера и др. Для уточнения диагноза необходимо определять в крови маркеры системной патологии: антинуклеарный фактор, антитела к ДНК, антинейтрофильные цитоплазматическые антитела (перинуклеарные и цитоплазматические), ревматоидный фактор, концентрацию фракций комплемента, LE- клетки, криопреципитины в крови. Исследование на антитела к ГБМ и антинейтрофильные цитоплазматическые антитела проводят для уточнения природы БПГН и обоснования терапии.

Манифестация волчаночного нефрита по клинической картине может быть сходна с IgA-нефропатией, однако в дальнейшем, как правило, присоединяются системные экстраренальные клинические проявления, отмечают повышение титра антител к ДНК и снижение концентрации компонентов системы комплемента в крови, обнаруживают волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипинам М и G, реже выявляют LE-клетки.

Лечение

Цели лечения

Терапевтическая тактика при ХГН у детей включает патогенетическое лечение с использованием ГК и, по показаниям, иммуносупрессантов, а также проведение симптоматической терапии с применением диуретиков, гипотензивных средств, коррекцию осложнений заболевания.

Показания к госпитализации

При ХГН у детей госпитализация целесообразна в следующих случаях:

• при ЧРНС или СЗНС для назначения иммуносупрессивной терапии в целях отмены преднизолона и коррекции токсических осложнений;

• при СРНС в целях проведения нефробиопсии для установления морфологического варианта ХГН, а также для проведения патогенетической иммуносупрессивной терапии с индивидуальным подбором дозы препарата;

• при неконтролируемом характере АГ, требующей проведения суточного мониторирования АД с индивидуальным подбором комбинированной гипотензивной терапии;

• при снижении функционального состояния почек для дифференциальной диагностики с различными вариантами ХГН, проведения нефропротективной терапии;

• для мониторирования активности ХГН и функционального состояния почек при использовании иммуносупрессивной терапии в целях оценки эффективности и безопасности лечения.

Немедикаментозное лечение

При наличии нефритического или НС больные ХГН должны соблюдать постельный режим до нормализации АД, исчезновения или значительного уменьшения отечного синдрома. При улучшении самочувствия, снижении АД и исчезновении отеков режим постепенно расширяют.

На этот же период времени в диете ограничивают жидкость и поваренную соль в целях уменьшения отечного синдрома и АГ. Жидкость назначают по диурезу предыдущего дня с учетом экстраренальных потерь (примерно 500 мл для детей школьного возраста).

Медикаментозное лечение

Терапия ХГН зависит от особенностей клинического течения, чувствительности к ГК при наличии НС, морфологического варианта патологии и степени нарушения функций почек.

При манифестации НС назначают преднизолон внутрь по 2 мг/кг в сутки или по 60 мг/м2 (≤80 мг/сут) ежедневно в 3-4 приема (2/3 дозы в утренние часы) в течение 8 нед; затем переводят на альтернирующий курс приема ГК из расчета 1,5 мг/кг через день — 6 нед; после — постепенное снижение дозы до полной отмены в течение 1-2 мес. При уменьшении длительности лечения ГК у большинства детей с манифестацией СЧНС возникают рецидивы заболевания в ближайшие 6 мес после отмены ГК, что указывает на высокую вероятность развития ЧРНС в последующие 3 года.

Лечение рецидивирующего СЧНС заключается в назначении преднизолона внутрь в дозе 2 мг/кг в сутки или по 60 мг/м2 (≤80 мг/сут), ежедневно в 3-4 приема (2/3 дозы в утренние часы) до исчезновения протеинурии в 3 последовательных анализах мочи. Затем переводят на альтернирующий курс приема преднизолона из расчета 1,5 мг/кг в 2 сут в течение 4 нед с последующим постепенным снижением дозы до полной отмены в течение 2-4 нед.

Больным с ЧРНС и СЗНС, имеющим в большинстве случаев выраженные стероид-токсические осложнения, при достижении ремиссии с использованием ГК на фоне альтернирующего курса преднизолона назначают иммуносупрессивные препараты, которые способствуют удлинению ремиссии заболевания. В последующем дозу преднизолона постепенно снижают до полной отмены в течение 2-4 нед.

Хлорбутин* используют внутрь из расчета 0,15-0,2 мг/кг в сутки в течение 8-10 нед под контролем клинического анализа крови для исключения цитопенического эффекта.

Циклофосфан* назначают внутрь в дозе 2,5-3 мг/кг в сутки в течение 8-10 нед под контролем концентрации эритроцитов крови.

Циклоспорин применяют внутрь из расчета 5 мг/кг в сутки в 2 приема под контролем концентрации препарата в крови (целевой уровень — 80-160 нг/мл) при переходе на альтернирующий прием преднизолона в течение 3 мес. Затем дозу циклоспорина постепенно снижают до 2,5 мг/кг в сутки и продолжают терапию до 9 мес (иногда дольше). Отмену препарата производят постепенно, снижая его дозу по 0,1 мг/кг в неделю.

Микофенолата мофетил используют внутрь из расчета 12 г/сут в 2 приема в течение 6 мес, при эффективности лечение продолжают до 12 мес. По сравнению с другими иммуносупрессантами спектр побочных токсических эффектов микофенолата мофетила наименьший.

В качестве препарата выбора у детей с ЧРНС и СЗНС, у которых обострения НС спровоцированы ОРВИ, используют левами- зол в дозе 2,5 мг/кг в 2 сут в течение 6-12 мес. Применение данного препарата позволяет снизить частоту рецидивов и отменить ГК примерно у половины больных.

Выбор иммуносупрессивной терапии у пациентов со СРНС зависит как от функционального состояния почек, так и от морфологического варианта ГН, выраженности тубуло-интерстици- ального и фибропластического компонентов в почечной ткани. Все иммуносупрессивные препараты, используемые при СРНС, назначают, как правило, на фоне альтернирующего курса преднизолона внутрь в дозе 1 мг/кг в 2 сут (<60 мг в 2 сут) в течение 6-12 мес с постепенным снижением дозы до полной отмены.

Ниже приведены часто применяемые режимы патогенетической терапии СРНС.

• Циклофосфан* вводят в/в капельно или струйно медленно по 10-12 мг/кг 1 раз в 2 нед (повторять двукратно), затем по 15 мг/кг 1 раз в 3-4 нед в течение 6-12 мес (суммарная курсовая доза — до 200 мг/кг).

• Циклофосфан* применяют внутрь по 2-2,5 мг/кг в сутки в течение 12 нед.

• Циклоспорин используют внутрь по 5 мг/кг в сутки в 2 приема под контролем концентрации препарата в крови (целевой уровень в точке С0 — 80-1б0 нг/мл) в течение 3 мес на фоне альтернирующего приема преднизолона, затем по 2,5 мг/кг в сутки в течение 9 мес и более с постепенным снижением дозы препарата по 0,1 мг/кг в неделю до полной отмены или длительно применяют дозу 2,5 мг/кг в сутки.

• Микофенолата мофетил назначают внутрь по 1-2 г/сут в 2 приема на фоне альтернирующего приема преднизолона в течение не менее 6 мес, при эффективности лечение продолжают до 12-18 мес.

• Такролимус (програф*) применяют внутрь в дозе 0,1 мг/кг в сутки на фоне альтернирующего приема преднизолона с последующим возможным увеличением дозы под контролем концентрации препарата в крови (целевая концентрация составляет 5-10 нг/мл).

При неэффективности иммуносупрессивной терапии у пациентов со СРНС с нефропротективной целью длительно назначают ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в виде монотерапии или в комбинации с блокаторами рецепторов ангиотензина II (у детей старшего возраста и подростков). Эти препараты способствуют уменьшению выраженности АГ и протеинурии даже у нормотензивных больных, снижая темпы прогрессирования заболевания.

Хирургическое лечение

Проведение тонзиллэктомии необходимо только при четкой связи обострений хронического тонзиллита или ангин с активизацией ХГН, появлением макрогематурии, нарастанием титра антистрептолизина О в крови в динамике заболевания, наличием патогенной микрофлоры в мазке из зева. Тонзиллэктомия может приводить к снижению частоты эпизодов макрогематурии, уменьшению выраженности гематурии без значимого влияния на функциональное состояние почек.

Показания к консультации других специалистов

При стойкой АГ целесообразна консультация офтальмолога для исследования глазного дна в целях исключения ангиопатии сосудов сетчатки. Консультация ЛОР-врача необходима при подозрении на хронический тонзиллит, аденоидит для решения вопроса о характере проводимой терапии (консервативная, хирургическая). При наличии у ребенка кариозных зубов необходима консультация стоматолога в целях санации ротовой полости.

Прогноз

У детей с ХГН прогноз зависит от клинической формы заболевания, морфологического варианта патологии, функционального состояния почек и эффективности проводимой патогенетической терапии. У детей с ХГН, протекающим с изолированной гематурией в виде МзПГН, или с СЧНС без нарушения функций почек и без АГ, прогноз благоприятный. Для ХГН со СРНС характерно прогрессирующее течение заболевания с развитием ХПН в течение 5-10 лет более чем у половины больных.

Факторы неблагоприятного прогноза МзПГН — выраженная протеинурия, развитие НС и АГ.

Течение МПГН прогрессирующее, приблизительно у 50% детей ХПН развивается в течение 10 лет, только у 20% детей функции почек остаются сохранными на протяжении 20 лет. Рецидивы заболевания наблюдают достаточно часто в трансплантированной почке.

Прогноз мембранозного ГН относительно благоприятный, возможны спонтанные ремиссии (до 30%).

У больных с ФСГС в среднем период от появления протеинурии до развития ХПН составляет 6-8 лет. Более чем у 50% больных с ФСГС развивается рецидив заболевания в течение 2 лет после трансплантации почки.

Для IgA-нефропатии характерно медленное прогрессирование заболевания: через 5 лет от начала заболевания ХпН развивается у 5% детей, через 10 — у 6%, через 15 — у 11%. Факторами, указывающими на неблагоприятный прогноз заболевания, считают АГ, выраженную протеинурию, семейный характер заболевания и снижение функций почек при первых проявлениях заболевания.