Педиатрия - А. А. Баранов

Глава 11. Системная красная волчанка

СКВ — системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, в основе которого лежит генетически обусловленное нарушение иммунной регуляции, определяющее образование органонеспецифических АТ к антигенам ядер клеток с развитием иммунного воспаления в тканях многих органов.

Код по МКБ-10

• М32.1. Системная красная волчанка.

Эпидемиология

Распространенность СКВ у детей в возрасте от 1 до 9 лет составляет 1,0-6,2 случаев, а в возрасте 10-19 лет — 4,4-31,1 случаев на 100 000 человек детского населения, а заболеваемость — в среднем 0,4-0,9 случаев на 100 000 человек детского населения в год.

Соотношение больных девочек и мальчиков в возрасте до 15 лет составляет в среднем 4,5:1.

Профилактика

Первичная профилактика не разработана. Для предотвращения обострений заболевания следует избегать инсоляции и применения ультрафиолетового облучения (УФО). Введение гамма- глобулина можно осуществлять только при наличии абсолютных показаний.

Классификация

Классификация по течению (В.А. Насонова, 1972-1986). Характер течения. Выделяют 3 варианта течения СКВ:

• острый — с внезапным началом, быстрой генерализацией и формированием полисиндромной клинической картины, включающей поражение почек и/или ЦНС, высокой иммунологической активностью и нередко неблагоприятным исходом при отсутствии лечения;

• подострый — с постепенным началом, более поздней генерализацией, волнообразностью с возможным развитием ремиссий и более благоприятным прогнозом;

• первично-хронический — с моносиндромным началом, поздней и клинически малосимптомной генерализацией и относительно благоприятным прогнозом.

У детей в большинстве случаев отмечают острое и подострое течение СКВ.

Выделяют следующие клинико-иммунологические варианты болезни.

Подострая кожная волчанка (subacute lupus erythematosus) — субтип СКВ, характеризующийся распространенными папулосквамозными и/или анулярными полициклическими кожными высыпаниями и фоточувствительностью при относительной редкости развития тяжелого нефрита или поражения ЦНС. Серологический маркер этого заболевания — антитела (АТ) к Ro/ SSA.

Неонатальная волчанка (neonatal lupus) — синдромокомплекс, включающий эритематозные высыпания, полную поперечную блокаду сердца и/или другие системные проявления, которые могут быть отмечены у новорожденных от матерей, страдающих СКВ, болезнью Шегрена, другими ревматическими заболеваниями, или клинически асимптомных матерей, в сыворотке крови которых содержатся АТ (IgG) к ядерным рибонуклеопротеидам (Ro/SSA или Lа/SSB). Поражение сердца может быть выявлено уже при рождении ребенка.

Лекарственный волчаночноподобный синдром (drug- induced lupus) развивается у больных на фоне лечения лекарственными препаратами: антиаритмическими (прокаинамидом, хинидином), антигипертензивными (гидралазином, метилдопой, каптоприлом, эналаприлом, атенололом, лабеталолом, празозином и др.), психотропными (хлорпромазином, перфеназином, хлорпротиксеном, карбонатом лития), антиконвульсантами (кар- бамазепином, фенитоином и др.), антибиотиками (изониазидом, миноциклином), противовоспалительными (пеницилламином, сульфасалазином и др.), диуретиками (гидрохлоротиазидом, хлорталидоном), гиполипидемическими (ловастатином, симвастатином) и др.

Паранеопластический волчаночноподобный синдром может развиваться у больных со злокачественными новообразованиями.

Этиология

Этиология СКВ остается неясной. Предполагают, что на развитие заболевания оказывают влияние различные эндо- и экзогенные факторы.

Генетическая предрасположенность. О роли наследственности свидетельствуют:

• высокая частота развития СКВ в семьях больных (7-12% случаев у родственников I и II степени родства);

• более высокая конкордантность (частота поражения обоих партнеров близнецовой пары) среди монозиготных близнецов (58-69%) по сравнению с дизиготными (2-5%);

• обнаружение у клинически асимптомных родственников больных антинуклеарных АТ, гипергамма-глобулинемии, ложноположительной реакции Вассермана и др.

Генетические исследования выявили множество генов (до 2050) значимо ассоциированных с развитием СКВ. Разные комбинации дефектных аллелей этих независимо сегрегирующих генов, имеющих отношение к регуляции различных аспектов иммунного ответа, клиренса ИК, апоптоза, воспаления и др., обусловливают риск развития СКВ у их носителей.

Носительство HLA-DR2 или HLA-DR3 независимо повышает риск развития СКВ в 2-3 раза, обнаружены ассоциации некоторых аллелей генов DQ-локуса с наличием специфических АТ, в частности АТ к ДНК, АТ к Sm-антигену, АТ к Ro- и La-антигенам и др.

Отмечена связь развития СКВ с генетически обусловленным дефицитом различных компонентов комплемента (C1q, C2, С4), что сопряжено с нарушением клиренса иммунных комплексов. Наличие «С4А нулевой аллели» в большинстве случаев ассоциировано с делецией сегмента региона HLA класса III, включающего гены С4А и СУР21А. Полное отсутствие С4 (результат гомозиготности в обоих локусах) определяет 17-кратное повышение риска развития СКВ.

Отмечена ассоциация СКВ с определенными аллелями генов цитокинов, в частности ФНО-а и ФНО-р, ИЛ-10 и др., значимых для иммунологической толерантности и апоптоза.

Показано, что определенные аллели генов FcyRIIa- и FcyRIIIA- рецепторов, связывающих подклассы IgG, ассоциированы с нарушением клиренса и развитием опосредованных иммунными комплексами проявлений СКВ, в частности волчаночного нефрита.

Гормональные факторы. Роль половых гормонов в этиологии СКВ обусловлена их воздействием на иммунный ответ: эстрогены способствуют иммунологической гиперреактивности благодаря поликлональной активации В-клеток и повышению синтеза АТ, а андрогены, напротив, оказывают иммуносупрессивное действие, снижая образование АТ и подавляя клеточные реакции. С этим связано преобладание женщин среди больных СКВ, связь начала заболевания с наступлением менархе у девочек-подростков, повышение активности заболевания во время беременности и после родов.

У женщин репродуктивного возраста с СКВ наблюдают пониженные уровни тестостерона, прогестерона и высокие уровни эстрогенов, у больных обоего пола — повышенный уровень пролактина и низкий уровень дегидроэпиандростерона.

Факторы внешней среды. Первостепенное значение имеет инсоляция. УФО приводит к деградации ДНК в клетках кожи, которая начинает проявлять антигенную детерминированность, стимулирует апоптоз кератиноцитов, сопровождающийся экспрессией рибонуклеопротеинов на их поверхности, нарушает метаболиизм фосфолипидов клеточной мембраны, стимулируя В-клетки и вызывая аутоиммунные реакции у предрасположенных индивидуумов. УФО усиливает высвобождение ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6 и ФНО-α, способствуя развитию локального воспаления, а также повышает общий уровень иммунного ответа.

Инфекция. Предполагается возможная роль в качестве триггеров СКВ различных вирусов (Эпштейна-Барр, ретровирусы и др.).

Патогенез

В основе патогенеза СКВ лежат нарушения иммунной регуляции, сопровождающиеся утратой иммунологической толерантности к собственным антигенам и развитием аутоиммунного ответа с синтезом широкого спектра АТ, в первую очередь к хроматину (нуклеосоме) и его отдельным компонентам, нативной ДНК и гистонам.

В основе аутоиммунных нарушений при СКВ лежат 2 взаимосвязанных процесса: поликлональная активация В-лимфоцитов в ранней фазе заболевания и антигенспецифическая Т-зависимая стимуляция синтеза аутоантител. У больных СКВ отмечают увеличение количества В-клеток, коррелирующее с наличием гипер- гамма-глобулинемии; антигенспецифическую пролиферацию или врожденный дефект их определенных подтипов, синтезирующих органонеспецифические аутоантитела; уменьшение количества естественных киллеров и супрессорных Т-клеток; увеличение популяции CD4+ Т-клеток (хелперов); нарушение сигнальных функций иммунных клеток; гиперпродукцию Th2-цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10); повышенный фетальный микрохимеризм.

Установлено, что активацию и дифференцировку В-клеток регулирует стимулятор В-лимфоцитов (B-lymphcyte stimulator — BlyS). Полагают, что взаимодействие BlyS и соответствующего рецептора, относящегося к суперсемейству ФНО, играет важную роль в патогенезе СКВ, что продемонстрировано в эксперименте (у трансгенных мышей с гиперэкспрессией BlyS развивается волчаночноподобный синдром, напоминающий СКВ у человека).

Важное звено в патогенезе СКВ — генетически детерминированные или индуцированные дефекты апоптоза (программированной гибели клеток). Нарушение клиренса апоптозных клеток (часто с экспрессированными на их поверхности ядерными антигенами) и их фрагментов определяет накопление клеточных антигенов в крови и тканях-мишенях, что способствует инициации иммунного ответа.

Развитие многих клинических проявлений СКВ связано с повреждением тканей, обусловленным образованием АТ и формированием иммунных комплексов.

Клиническая картина

Клиническая картина СКВ характеризуется выраженным полиморфизмом, однако почти у 20% детей наблюдают моноорганные варианты дебюта заболевания. СКВ у детей отличается более острым началом и течением болезни, более ранней и бурной генерализацией и менее благоприятным исходом, чем у взрослых.

Общие проявления

Первыми симптомами начала заболевания или его обострения у большинства детей бывают лихорадка (обычно интермиттирующая), нарастающая слабость, недомогание, снижение аппетита, уменьшение массы тела, усиленное выпадение волос.

Поражение кожи и ее придатков

Кожный синдром, отмечаемый у детей с СКВ, отличается большим разнообразием.

Волчаночная «бабочка» — наиболее характерное проявление СКВ, которое отмечают у 80% больных, из них у 40% — в дебюте заболевания. «Бабочка» представляет собой симметричные эритематозные высыпания на коже лица, располагающиеся в скуловой области и области переносья, по форме напоминающие фигуру бабочки с раскрытыми крыльями; высыпания могут распространяться за пределы скуловой области на кожу лба, подбородка, свободного края ушной раковины и ее мочки (рис. 11.1, см. цв. вклейку).

Волчаночная «бабочка» может быть в виде:

• эритемы, проявляющейся гиперемией кожи с четко очерченными границами, инфильтрацией, фолликулярным гиперкератозом с последующей рубцовой атрофией;

• яркого рожистого воспаления с инфильтрацией, гиперемией, мелкими некрозами, покрытыми корочками, и отеком лица;

• центробежной эритемы, стойких эритематозно-отечных пятен с нерезким фолликулярным гиперкератозом, располагающихся в центре лица;

• васкулитной «бабочки» — нестойкого разлитого покраснения с цианотичным оттенком в средней зоне лица, усиливающегося при волнении, воздействии инсоляции и др.

Эритематозные высыпания также могут отмечаться на открытых участках кожи: верхней трети груди и спины (область «декольте»), над локтевыми и коленными суставами.

Дискоидные очаги — эритематозные высыпания с гиперемированными краями и депигментацией в центре, инфильтрацией, фолликулярным гиперкератозом и последующей рубцовой атрофией. Локализуются преимущественно на коже волосистой части головы, лица, шеи, верхних конечностей. У детей такие высыпания наблюдают обычно при хроническом течении СКВ.

Фото сенсибилизация — повышение чувствительности кожи к воздействию солнечного излучения, типично для больных СКВ.

Характерные эритематозные высыпания на коже обычно появляются у детей в весенне-летний период, их яркость увеличивается после пребывания на солнце или лечения УФО.

Капиллярит — отечная эритема с телеангиэктазиями и атрофией на подушечках пальцев, ладонях (рис. 11.2, см. цв. вклейку) и подошвенной поверхности стоп, наблюдаемая у большинства детей в остром периоде заболевания.

Геморрагические высыпания в виде петехиальных или пурпурозных элементов, располагающихся обычно симметрично на коже дистальных отделов конечностей, в первую очередь нижних, нередко отмечают у детей в остром периоде СКВ.

Сетчатое ливедо (синевато-фиолетовые пятна, образующие сетку, на коже нижних, реже верхних конечностей и туловища) и подногтевые микроинфаркты (тромбоваскулит капилляров ногтевого ложа).

Неспецифические кожные высыпания часто наблюдают у больных при высокой активности СКВ; они могут быть представлены всеми основными морфологическими видами кожных элементов: от пятнисто-папулезных до буллезных.

Синдром Рейно (периодически развивающаяся ишемия пальцев, обусловленная вазоспазмом и структурными поражениями сосудов) наблюдают у детей значительно реже, чем у взрослых.

Алопеция очень характерна для больных СКВ. В активном периоде заболевания у больных отмечают истончение и повышенное выпадение волос, что приводит к гнездному или диффузному облысению.

Поражение слизистых оболочек

Поражение слизистых оболочек полости рта, отмечаемое более чем у 30% детей преимущественно в активном периоде заболевания, включает:

• волчаночную энантему (эритематозно-отечные пятна с четкими границами и иногда с эрозивным центром, располагающиеся в области твердого неба);

• афтозный стоматит (безболезненные эрозивные или, реже, более глубокие язвенные очаги с кератотическим ободком и интенсивной эритемой);

• хейлит — поражение красной каймы губ, чаще нижней (подчеркнутость ободка по краю губы, отечность, гиперемия, формирование трещинок, в некоторых случаях эрозии и язвочки с последующим развитием рубцовой атрофии).

Поражение суставов

Суставной синдром имеет мигрирующий характер поражения, редко приводит к формированию стойких деформаций, за исключением симметричных веретенообразных деформаций проксимальных межфаланговых суставов II-IV пальцев кистей без нарушения их функции.

Артралгии характерны для активного периода заболевания. Они локализуются в крупных и мелких суставах конечностей, чаще всего коленных, голеностопных, локтевых и проксимальных межфаланговых суставах пальцев кистей, реже — в плечевых, локтевых, лучезапястных, иногда в тазобедренных суставах и шейном отделе позвоночника.

Артрит. Острый артрит при СКВ обычно протекает с множественным, чаще симметричным поражением суставов (в первую очередь проксимальных межфаланговых пальцев рук, коленных, голеностопных, локтевых), сопровождается выраженными пери- артикулярными реакциями, болевыми контрактурами, но быстро исчезает после начала лечения ГК. Подострый и хронический полиартрит характеризуется более длительным, волнообразным и нередко прогрессирующим течением, болезненностью, умеренной экссудацией, сопровождается ограничением функции пораженных суставов, жалобами на непродолжительную утреннюю скованность. При рентгенологическом исследовании обнаруживают умеренные изменения в виде эпифизарного остеопороза (I стадия по Штейнброккеру).

Костные изменения

Асептические некрозы, характеризующиеся костно-хрящевой секвестрацией с вторичным остеосклерозом, у детей формируются значительно реже, чем у взрослых. Обычно они локализуются в области эпифиза головки бедра (редко в других костях), приводя к нарушению функции пораженной конечности и инвалидизации больного.

Поражение мышц

Поражение мышц — миалгии или полимиозит с вовлечением симметрично расположенных, чаще проксимальных мышц конечностей. Полимиозит характеризуется болезненностью при пальпации, снижением мышечной силы, умеренным повышением активности ферментов мышечного распада (креатинфосфо- киназы — КФК, альдолазы). Волчаночный полимиозит следует дифференцировать от стероидной миопатии, развивающейся у больных на фоне лечения ГК.

Поражение серозных оболочек

Полисерозит — характерное проявление СКВ, наблюдается у 30-50% детей.

Плеврит обычно симметричный, сухой, реже выпотной, редко имеет яркую клиническую манифестацию. Клинически развитие плеврита может проявляться кашлем, появлением боли в грудной клетке, усиливающейся при глубоком дыхании, шумом трения плевры при аускультации. На рентгенограммах отмечают утолщение костальной, междолевой или медиастинальной плевры, а также плевро-перикардиальные спайки. В отдельных случаях отмечается массивное скопление экссудата в плевральных полостях.

Перикардит у детей наблюдают чаще, чем у взрослых. Типичные клинические симптомы перикардита включают тахикардию, одышку, шум трения, но в большинстве случаев перикардит протекает клинически малосимптомно, его обнаруживают только с помощью ЭхоКГ: заметны утолщение и сепарация листков эпи- и перикарда. При высокой активности заболевания перикардит обычно сопровождается скоплением экссудата. Редко при возникновении массивного выпота может возникнуть угроза тампонады сердца. При редко встречающемся констриктивном перикардите формируются спайки в полости перикарда вплоть до ее облитерации.

В отдельных случаях у больных наблюдают картину асептического перитонита.

Поражение дыхательной системы

Наблюдают у 10-30% детей с СКВ на разных этапах заболевания.

Острый волчаночный пневмонит проявляется симптомами, характерными для пневмонии (кашель, одышка, акроцианоз, ослабление дыхания и хрипы в легких при аускультации и т.д.). На рентгенограмме в этих случаях выявляют обычно симметрично расположенные инфильтративные тени в легких, дисковидные ателектазы.

Хроническое диффузное интерстициальное поражение легких формируется при относительно длительном течении СКВ. Физикальные признаки при этом скудные или отсутствуют. С помощью методов функциональной диагностики выявляют снижение функции легких, нарушения легочного кровотока, на рентгенограмме отмечают усиление и деформацию сосудисто-интерстициального рисунка с потерей четкости его очертаний и расширением просвета сосудов.

Легочные (альвеолярные) геморрагии, обнаруживаемые у детей очень редко, могут привести к летальному исходу. У больных при этом отмечают признаки острого респираторного дистресс-синдрома с быстрым снижением показателей гемоглобина и гематокрита и развитием выраженной гипоксемии.

Легочную гипертензию у детей наблюдают очень редко, она формируется обычно при антифосфолипидном синдроме (АФС).

Характерно высокое стояние диафрагмы вследствие диафрагматита, плевродиафрагмальных спаек и сращений, снижения тонуса мышц диафрагмы.

Поражение сердца

Поражение сердца у детей с СКВ наблюдают в 50% случаев.

Миокардит при тяжелом течении характеризуется расширением границ сердца, изменениями звучности тонов, нарушениями сердечного ритма и проводимости, снижением сократительной способности миокарда, появлением признаков сердечной недостаточности. При высокой активности заболевания миокардит обычно сочетается с перикардитом. В большинстве случаев миокардит имеет скудные клинические признаки, его диагностируют только при комплексном инструментальном исследовании.

Эндокардит. При СКВ может быть поражен клапанный или пристеночный эндокард. В большинстве случаев наблюдают вальвулит митрального, реже аортального или трехстворчатого клапанов или его последствия в виде уплотнения створок, не вызывающие нарушений гемодинамики и не создающие условий для возникновения органических шумов. Формирование пороков сердца вследствие эндокардита при СКВ не характерно и встречается крайне редко.

Для СКВ характерен атипичный бородавчатый эндокардит Либмана-Сакса с образованием бородавчатых наложений диаметром 1-4 мм в участках мелких изъязвлений эндокарда и возможным появлением мелких перфораций створок клапанов и разрывом хорд.

Коронарит (васкулит коронарных артерий), обусловливающий нарушение перфузии миокарда, может сопровождаться болью за грудиной или в области сердца, но обычно протекает клинически асимптомно. Отмечены единичные случаи развития у подростков инфаркта миокарда.

Поражение почек

Нефрит клинически диагностируют у 70-86% детей с СКВ, у большинства из них он развивается в течение первых 2 лет с момента начала заболевания, а примерно у трети — уже в дебюте. От характера поражения почек во многом зависят прогноз и исход заболевания в целом.

При морфологическом исследовании почек отмечают признаки иммунокомплексного ГН различного типа (табл. 11.1).

Классификация волчаночного нефрита у детей (Карташева В.И., 1982):

• нефрит выраженной формы с НС (характеризуется диффузными отеками, массивной протеинурией, гипопротеинемией, гиперхолестеринемией, выраженной гематурией в большинстве случаев со стойкой АГ и гиперазотемией);

• нефрит выраженной формы без НС (характеризуется протеинурией с потерей белка в пределах 1,5-3 г/сут, значительной эритроцитурией, нередко макрогематурией, умеренной АГ и азотемией);

• нефрит латентной формы (характеризуется умеренно выраженным мочевым синдромом: протеинурия <1,5 г/сут, гематурия <20 эритроцитов в п/зр).

Наиболее неблагоприятный прогноз вероятен при быстропрогрессирующем волчаночном нефрите, характеризующемся наличием НС, выраженной (иногда злокачественной) АГ и быстрым развитием почечной недостаточности, приводящей к неблагоприятному исходу в течение нескольких недель или месяцев.

Таблица 11.1. Классификация поражения почек при системной красной волчанке (ВОЗ, 1982-1985)

Тип

Описание

Клинико-лабораторные признаки

I

Отсутствие изменений по данным световой, иммунофлюоресцентной и электронной микроскопии

Отсутствуют.

Прогноз благоприятный, но возможна трансформация в более тяжелый тип нефрита

IIA

Мезангиальный ГН с минимальными изменениями (отсутствие светооптических изменений в биоптате при наличии отложений иммунных комплексов в мезангиуме по данным иммунофлюоресцентной и электронной микроскопии)

Отсутствуют.

Прогноз благоприятный, но возможна трансформация в более тяжелый тип нефрита

IIB

Мезангиальный ГН (различная степень мезангиальной гиперклеточности с наличием иммунных депозитов в мезангии)

Протеинурия <1 г/сут, эритроциты 5-15 в п/зр.

Прогноз благоприятный, но возможна трансформация в более тяжелый тип нефрита

III

Очаговый пролиферативный ГН (активное или хроническое, сегментарное или тотальное, эндо- или экстракапиллярное повреждение с вовлечением менее 50% клубочков)

Протеинурия >1 г/сут (в 20-30% случаев развивается НС), изменения мочевого осадка умеренного характера.

Течение характеризуется неуклонным прогрессированием, высокий риск развития хронической почечной недостаточности (ХПН), возможна резистентность к иммуносупрессивной терапии.

Прогноз относительно благоприятный при адекватной терапии

IV

Диффузный пролиферативный ГН (те же изменения, что в классе III с вовлечением более 50% клубочков)

Протеинурия >2 г/сут, выраженная гематурия и цилиндрурия.

Высокая частота АГ и почечной недостаточности различной степени выраженности, низкий уровень комплемента. Прогноз при неадекватной терапии неблагоприятный

V

Мембранозный ГН (равномерное утолщение базальной мембраны клубочков вследствие субэпителиального и внутримембранного отложения иммунных комплексов)

Протеинурия >3,5 г/сут, НС, нередко скудный мочевой осадок. Почечная недостаточность и АГ относительно редки, иммунологические нарушения выражены умеренно.

Прогноз благоприятный для больных с умеренной протеинурией, более серьезный при НС (особенно длительно сохраняющемся)

VI

Хронический гломерулосклероз (диффузный и сегментарный гломерулосклероз, атрофия канальцев, интерстициальный фиброз, артериолосклероз)

Клинико-лабораторные признаки ХПН различной степени выраженности. Прогноз неблагоприятный

Кроме ГН, спектр почечной патологии при СКВ включает тубулоинтерстициальное поражение, а также тромботическое поражение сосудов различного калибра в рамках АФС.

Поражение ЖКТ

Поражение ЖКТ отмечают при СКВ у 30-40% больных. В остром периоде обычно отмечают снижение аппетита, диспепсические расстройства. При эндоскопическом исследовании нередко диагностируют воспалительное поражение слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, иногда с образованием эрозий и даже язв.

Поражение кишечника встречается редко и часто обусловлено поражением сосудов брыжейки. Васкулит мезентериальных артерий с последующим развитием тромбоза может приводить к возникновению геморрагий, инфарктов и некрозов с последующей перфорацией и развитием кишечного кровотечения или фибринозно-гнойного перитонита. Возможен симптомокомплекс злокачественно текущей БК (терминального илеита).

Поражение печени. Гепатомегалию разной степени, чаще реактивного характера, диагностируют у большинства больных СКВ. У 10-12% пациентов наряду с гепатомегалией отмечают умеренное повышение уровня печеночных ферментов (обычно в 23 раза), обусловленное тромботической микроангиопатией.

В отдельных случаях возможно развитие гепатита, инфарктов печени, тромбоза печеночных вен (синдром Бадда-Киари).

Поражение поджелудочной железы. Панкреатит может быть следствием патологического процесса в рамках СКВ или обусловлен воздействием больших доз ГК.

Поражение нервной системы

Поражение ЦНС наблюдается у 30-50% детей.

Органический мозговой синдром обусловлен тромботической васкулопатией или диффузным поражением, опосредованным антинейрональными АТ; сопровождается ухудшением когнитивных функций (памяти, внимания, мышления), что может приводить к заметному снижению интеллекта, и появлением эмоциональноличностных расстройств (эмоциональной лабильности, раздражительности, апатии, депрессии).

Психические нарушения при СКВ у детей отличаются клиническим полиморфизмом, тенденцией к рецидивированию, их выраженность обычно коррелирует с тяжестью соматических нарушений. При высокой активности возможно развитие острого психоза с появлением продуктивной симптоматики в виде зрительных и слуховых галлюцинаций, шизофреноподобных расстройств, аффективных синдромов (маниакального и депрессивного), двигательного беспокойства, нарушения сна и др.

Головные боли, в том числе мигренозного характера, обычно интенсивные, наблюдают в активном периоде заболевания чаще у больных СКВ с АФС.

Судорожный синдром, проявляющийся обычно генерализованными эпилептиформными припадками, характерен для высокоактивной СКВ.

Хорея, аналогичная малой хорее при ревматизме, может быть односторонней или генерализованной.

Транзиторные нарушения мозгового кровообращения, характеризующиеся общемозговой, очаговой или смешанной симптоматикой, сохраняющейся не более 24 ч, и ишемический инсульт наблюдают у детей значительно реже, чем у взрослых. Их возникновение обусловлено тромбозом или тромбоэмболией внутримозговых артерий при наличии антифосфолипидных антител.

Внутримозговые кровоизлияния могут быть вызваны АГ или тромбоцитопенией, субарахноидальное кровоизлияние и субдуральная гематома — цереброваскулитом.

Поражение спинного мозга обусловлено ишемическим некрозом и демиелинизацией волокон. Оно может сопровождаться симметричным поражением грудного отдела спинного мозга. При этом диагностируют нижний парапарез, нарушение чувствительности в нижней половине туловища, тазовые расстройства, выраженные боли в спине. Прогноз при «поперечном миелите» неблагоприятен.

Поражение черепно-мозговых нервов (глазодвигательных, тройничного, лицевого или зрительного) может быть изолированным или сочетаться с другими стволовыми симптомами.

Поражение периферической нервной системы протекает по типу симметричной дистальной, преимущественно сенсорной полиневропатии, редко — множественной мононевропатии. В отдельных случаях развивается синдром Гийена-Барре (острая воспалительная полирадикулоневропатия).

Поражение нервной системы при СКВ может иметь вторичный характер и быть обусловлено АГ, уремией, гипоксемией, инфекционными заболеваниями, приемом ГК (приводят к стероидным психозам) и др. Уточнение генеза поражения нервной системы необходимо для проведения патогенетически обоснованного лечения.

Диагностика

Диагноз СКВ ставят на основании совокупности имеющихся у больного клинических, инструментальных, лабораторных и морфологических признаков, что требует проведения комплексного обследования.

Лабораторная диагностика

Клинический анализ крови. Для активного периода СКВ характерно увеличение СОЭ, развитие лейкопении с лимфопенией, реже обнаруживают гемолитическую анемию с положительной реакцией Кумбса. Гипохромная анемия может быть следствием хронического воспалительного процесса и интоксикации, скрытых кровотечений и др.

Тромбоцитопению (чаще умеренную) обычно диагностируют у пациентов со вторичным АФС. В отдельных случаях развивается аутоиммунная тромбоцитопения, обусловленная появлением АТ к тромбоцитам.

Общий анализ мочи. Выявляют протеинурию, гематурию, лейкоцитурию, цилиндрурию различных степеней выраженности, коррелирующих с типом и активностью волчаночного нефрита.

Биохимический анализ крови. Изменения биохимических показателей неспецифичны, их исследование проводят для оценки функций различных органов и систем. Повышение уровня С-реактивного белка для СКВ не характерно, его обычно отмечают при присоединении вторичной инфекции.

Иммунологические исследования

АНФ (антинуклеарные АТ) — гетерогенная группа АТ, реагирующих с различными компонентами ядра. Чувствительность этого теста очень значительна (95% больных СКВ), но специфичность невелика (нередко его определяют у больных с другими ревматическими и неревматическими заболеваниями).

АТ к двуспиральной ДНК регистрируют у 20-70% больных СКВ. Высокоспецифичны для СКВ, их уровень обычно коррелирует с активностью заболевания, особенно при наличии волчаночного нефрита.

АТ к гистонам более характерны для лекарственного волчаночноподобного синдрома, при СКВ ассоциированы с развитием артрита.

АТ к Sm-антигену высокоспецифичны для СКВ, однако их определяют лишь у 20-30% больных.

Регистрируемые низкие титры АТ к малым ядерным рибонуклеопротеидам при СКВ обычно ассоциированы с синдромом Рейно и лейкопенией; их высокие титры обнаруживают у больных со смешанным заболеванием соединительной ткани.

АТ к SS-A/Ro-антигену, SS-B/La-антигену менее характерны для СКВ, ассоциированы с лимфопенией, тромбоцитопенией, фотодерматитом и легочным фиброзом. Их обнаруживают у 6080% больных с синдромом Шегрена, эти антитела более характерны для подострой кожной и лекарственной волчанки.

АТ к кардиолипину (АКЛ), АТ к β2-гликопротеину 1, волчаночный антикоагулянт определяют в среднем у 60% детей с СКВ. Это маркеры АФС.

Ревматоидный фактор (аутоантитела класса IgM, реагирующие с Fc-фрагментом IgG) нередко отмечают у детей с СКВ, имеющих выраженный суставной синдром.

LE-клетки — полиморфноядерные нейтрофилы (реже эозинофилы или базофилы) с фагоцитированным ядром клетки или отдельными его фрагментами, образуются при наличии антител к комплексу «ДНК-гистон». Эти клетки обнаруживают в среднем у 70% детей с СКВ.

Снижение общей гемолитической активности комплемента (CH50) и его компонентов (С3, С4) обычно коррелирует с активностью волчаночного нефрита, в отдельных случаях может быть следствием генетически детерминированного дефицита.

Инструментальные методы

Опорно-двигательный аппарат: рентгенография костей и суставов, УЗИ суставов и мягких тканей, магнитно-резонансная томография (МРТ; при наличии показаний), денситометрия.

Дыхательная система: рентгенография органов грудной клетки (не реже одного раза в год), КТ органов грудной клетки (при наличии показаний), ЭхоКГ (для выявления легочной гипертензии).

Сердечно-сосудистая система: ЭКГ, ЭхоКГ, мониторирование ЭКГ по Холтеру (при наличии показаний).

ЖКТ: УЗИ органов брюшной полости, эзофагогастродуоденоскопия, КТ и МРТ (при наличии показаний).

Нервная система: при наличии показаний — электроэнцефалография, КТ, МРТ.

Для установления диагноза СКВ наиболее широко используют классификационные критерии Американской ревматологической ассоциации (табл. 11.2).

При наличии у больного 4 или более признаков в любом сочетании диагноз СКВ считают достоверным, при наличии 3 признаков — вероятным.

Чувствительность данных критериев составляет 78-96%, а специфичность — 89-96%.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику проводят с заболеваниями, имеющими полисиндромную клиническую картину:

• ревматическими системными формами юношеского ревматоидного артрита, юношеским дерматомиозитом, острой ревматической лихорадкой, болезнью Шенлейна-Геноха, первичным АФС, узелковым полиартериитом, микроскопическим полиартериитом и др.;

• гематологическими заболеваниями: гемолитической анемией, ИТП;

• лимфопролиферативными заболеваниями: лимфогранулематозом, лимфомой;

Таблица 11.2. Критерии Американской ревматологической ассоциации для диагностики СКВ (1997)

Критерии

Определение

Высыпания в скуловой области

Фиксированная эритема плоская или приподнимающаяся на скуловых дугах с тенденцией к распространению на назолабиальные складки

Дискоидные

высыпания

Эритематозные приподнимающиеся бляшки с кератотическим нарушением и фолликулярными пробками; на старых очагах могут быть атрофические рубчики

Фотосенсиби

лизация

Кожные высыпания как результат необычной реакции на инсоляцию по данным анамнеза или наблюдениям врача

Язвы полости рта

Язвы во рту или носоглоточной области, обычно безболезненные, наблюдаемые врачом

Артрит

Неэрозивный артрит 2 или более периферических суставов, характеризующийся болезненностью, припухлостью или выпотом

Серозит

а) Плеврит (плевральные боли в анамнезе, шум трения плевры при аускультации, плевральный выпот);

б) перикардит (шум трения перикарда, выпот в перикарде, ЭКГ- признаки)

Поражение почек

а) Стойкая протеинурия >0,5 г/сут;

б) цилиндрурия (эритроцитарные, гемоглобиновые, зернистые, смешанные цилиндры)

Неврологические

нарушения

Судороги или психоз, не связанные с приемом лекарств или метаболическими нарушениями вследствие уремии, кетоацидоза, электролитного дисбаланса

Гематологические

нарушения

а) Гемолитическая анемия с ретикулоцитозом;

б) лейкопения (<4х109/л) при 2 или более определениях;

в) лимфопения (<1,5х109/л) при 2 или более исследованиях;

г) тромбоцитопения (<100х109/л), не связанная с приемом лекарств

Иммунные

нарушения

а) АТ к нативной ДНК в повышенных титрах;

б) наличие АТ к Sm-антигену;

в) наличие АФА:

- повышенный титр АКЛ (IgM или IgG);

- выявление волчаночного антикоагулянта стандартным методом;

- ложноположительная реакция Вассермана в течение не менее 6 мес при отсутствии сифилиса, подтвержденном с помощью реакции иммобилизации бледной трепонемы или в тесте абсорбции флюоресцирующих антитрепонемных антител

АНФ

(антинуклеарные

АТ)

Повышение титра АНФ в тесте иммунофлюоресценции или в другом сходном, не связанное с приемом лекарств, способных вызывать лекарственную волчанку

• инфекционными болезнями: боррелиозом (лаймской болезнью), гепатитами В и С с внепеченочными проявлениями, туберкулезом, сифилисом, иерсиниозом, ВИЧ-инфекцией и др.;

• воспалительными заболеваниями кишечника: язвенным колитом с системными проявлениями, БК;

• болезнями почек: ГН и др.;

• инфекционным эндокардитом;

• лекарственной волчанкой и паранеопластическим волчаночноподобным синдромом.

Пример формулировки диагноза

При формулировке диагноза следует указать вариант течения и степень активности (см. далее) СКВ, клинические признаки и изменения лабораторных показателей, отмеченные у больного. Кроме того, указывают осложнения и сопутствующие заболевания.

Например: СКВ подострого течения, активность III степени, нефротический нефрит (диффузный пролиферативный, IV типа), почечная недостаточность активного периода, АГ, дерматит на лице «бабочка», ладонный капиллярит, артралгии, лейкопения, нормохромная анемия.

Степени активности СКВ

Активность СКВ определяют на основании тяжести состояния больного с учетом совокупности и степени выраженности имеющихся клинических и лабораторных признаков заболевания.

Выделяют 3 степени активности СКВ.

При высокой активности (III степени) отмечают высокую лихорадку, выраженные изменения со стороны внутренних органов (нефрит с НС, эндомиокардит, перикардит с выпотом и/или экссудативный плеврит), тяжелое поражение ЦНС, кожи (дерматит), опорно-двигательного аппарата (острый полиартрит и/или полимиозит) и другие, сопровождающиеся выраженными изменениями лабораторных показателей, в том числе значительным повышением СОЭ (более 45 мм/ч) и иммунологических показателей (повышение титров АНФ и АТ к ДНК, значительное снижение общей гемолитической активности комплемента и его компонентов С3, С4).

Волчаночный криз констатируют у больных в критических состояниях, характеризующихся развитием функциональной недостаточности какого-либо органа на фоне чрезмерно высокой активности патологического процесса.

При умеренной активности (II степени) лихорадка обычно субфебрильная, признаки поражения различных органов выражены умеренно. У больных могут отмечаться полиартралгии или полиартрит, дерматит, умеренная реакция со стороны серозных оболочек, нефрит без НС и нарушения почечных функций, миокардит и др. СОЭ повышена в пределах 25-45 мм/ч, отмечают повышение титров АНФ, АТ к ДНК, циркулирующих иммунных комплексов.

При низкой активности (I степени) общее состояние больных обычно не нарушено, лабораторные показатели изменены мало, признаки поражения внутренних органов определяют только при комплексном инструментальном исследовании. Клинически отмечают неяркие признаки кожного и суставного синдромов.

Оценка степени активности патологического процесса имеет решающее значение для определения тактики лечения больного на каждом этапе болезни.

Состояние ремиссии констатируют при отсутствии у больного клинических и лабораторных признаков активности процесса.

Для более точной оценки состояния пациентов при динамическом наблюдении используют различные балльные индексы (табл. 11.3, 11.4).

Лечение

Немедикаментозное лечение

Необходимо обеспечить больному щадящий режим. Контролировать массу тела. Для предотвращения остеопороза рекомендуют запретить подросткам курение, включать в рацион продукты с высоким содержанием кальция и витамина D. В период ремиссии следует проводить занятия лечебной физкультурой.

Медикаментозное лечение

Лечение СКВ проводят длительно и непрерывно, необходимо своевременно чередовать интенсивную и поддерживающую иммуносупрессивную терапию с учетом фазы заболевания, осуществлять постоянный контроль ее эффективности и безопасности.

Лечение глюкокортикоидами

ГК — препараты первого ряда в лечении СКВ, они оказывают противовоспалительное, иммуномодулирующее и антидеструктивное действие.

Принципы системного лечения глюкокортикоидами

• Использование ГК короткого действия (преднизолона или метилпреднизолона).

• Ежедневный прием ГК внутрь (альтернирующая терапия ГК — прием препаратов через день при СКВ — малоэффективна, сопряжена с высоким риском развития рецидивов, ее плохо переносит большинство больных).

• Прием ГК преимущественно в утренние часы (первую половину дня) с учетом физиологического ритма их выделения.

Дозу ГК определяют в зависимости от тяжести состояния, активности и ведущих клинических симптомов болезни с учетом индивидуальных особенностей ребенка. Доза преднизолона составляет:

• при высокой и кризовой активности СКВ 1-1,5 мг/кг в сутки (но не более 70-80 мг/сут);

• при умеренной активности СКВ 0,7-1,0 мг/кг в сутки;

• при низкой активности СКВ 0,3-0,5 мг/кг в сутки.

Лечение максимальной подавляющей дозой ГК проводят обычно в течение 4-8 нед до достижения клинического эффекта и снижения активности патологического процесса с последующим

Таблица 11.3. Оценка активности системной красной волчанки по шкале ECLAM (European Consensus Lupus Activity Measurement)

1. Общие симптомы (любые из перечисленных ниже х 0,5 балла)

Лихорадка

Утренняя температура выше 37,5 °С, не связанная с инфекцией

Усталость

Субъективное ощущение повышенной утомляемости

2. Симптомы поражения суставов (любые из перечисленных ниже х 0,5 балла)

Артрит

Неэрозивный артрит с поражением 2 и более периферических суставов (запястья, дистальных или проксимальных межфаланговых суставов, пястно-фаланговых суставов)

Артралгии

Локализованная боль без объективных симптомов воспаления 2 и более периферических суставов)

3а. Симптомы активного поражения кожи и слизистой оболочки

Эритематозная сыпь в скуловой области

Фиксированная эритема плоская или возвышающаяся в скуловой области с тенденцией к распространению на носогубную область

Генерализованная

сыпь

Пятнисто-папулезная сыпь, не связанная с приемом лекарств. Может быть на любом участке тела независимо от пребывания на солнце

Дискоидная сыпь

Эритематозная или депигментированная возвышающаяся бляшка с приросшей кератической чешуйкой или фолликулярной пробкой

Кожный васкулит

Включая дигитальные язвы, пурпуру, крапивницу, буллезные высыпания

Язвы ротовой полости

Язвы во рту или носоглотке, обычно безболезненные, обнаруживаемые врачом

3б. Развитие симптомов поражения кожи и слизистых оболочек (х 1 балл, если вышеназванные признаки появляются вновь; +1 балл, если отмечают нарастание выраженности признаков после последнего наблюдения)

4. Миозит (х 2 балла, если подтвержден повышенными уровнями КФК и/или данными ЭМГ или гистологическим исследованием)

5. Перикардит (х 1 балл, если подтвержден с помощью ЭКГ или ЭхоКГ или выслушиванием шума трения перикада при аускультации)

6. Признаки поражений кишечника (любые из перечисленных ниже х 2 балла)

Васкулит

кишечника

Очевидные признаки острого васкулита кишечника

Асептический

перитонит

Выпот в брюшной полости при отсутствии инфекции

7. Симптомы легочных нарушений (любые из перечисленных ниже х 1 балл)

Плеврит

Адгезивный или экссудативный, подтвержденный аускультативно или рентгенологически)

Пневмонит

Единичные или множественные затемнения на рентгенограмме, отражающие активность заболевания и не связанные с инфекцией

Прогрессирующая

одышка

—

Таблица 11.3. Окончание

8. Симптомы психоневрологических нарушений

(любые из перечисленных ниже х 2 балла)

Головная боль/ мигрень

Недавно развившаяся, стойкая или персистирующая, трудно поддающаяся лечению анальгетиками и легко — лечению ГК

Эпиприступы

Малые или большие припадки и хореокинетический синдром, не развившиеся вследствие побочного действия лекарств и метаболических нарушений

Инсульт

—

Энцефалопатия

Снижение памяти, ориентации, восприятия, способности к счету

Психозы

При отсутствии действия лекарств

9а. Симптомы поражений почек (любые из перечисленных ниже х 0,5 балла)

Протеинурия

Суточная протеинурия >0,5 г/сут

Мочевой осадок

Эритроцитурия, цилиндрурия

Гематурия

Макроскопическая или микроскопическая

Повышение уровня креатинина или снижение клиренса креатинина

—

9б. Развитие симптомов поражений почек (2 балла, если любой из вышеперечисленных признаков поражения почек отмечают вновь или наблюдают ухудшение по сравнению с последним наблюдением)

10. Признаки гематологических нарушений

(любые из перечисленных ниже х 1 балл)

Негемолитическая

анемия

Кумбс-негативная гипохромная или нормохромная анемия без ретикулоцитоза)

Гемолитическая

анемия

Кумбс-позитивная гемолитическая анемия с ретикулоцитозом

Лейкопения

<3500 или лимфопения <1500/мкл

Тромбоцитопения

<100 000/мкл

11. СОЭ (>25 мм/ч при отсутствии других причин)

12. Гипокомплементемия (любые из перечисленных ниже х 1 балл)

С3

Радиальная диффузия или нефелометрия

СН50

Стандартный гемолитический метод

12б. Развивающаяся гипокомплементемия (х 1 балл при значительном снижении уровня комплемента (С4) по сравнению с последним наблюдением

Финальный счет

Если миозит, симптомы психоневрологических нарушений и поражений почек — единственные регистрируемые среди пунктов 1-10, следует добавить 2 балла. Если при подсчете получилось не целое число, его следует округлить до меньшего при значении менее 6 и до большего — при значении более 6. Если финальный счет более 10, необходимо округлить его до 10.

Таблица 11.4. Оценка активности системной красной волчанки по шкале SLEDAI-2K

Баллы

SLEDAI-

счет

Симптомы

Определение

8

—

Эпилепти

ческий

приступ

Недавно возникший. Следует исключить метаболические, инфекционные и лекарственные причины

8

  

Психоз

Нарушение способности выполнять действия в

нормальном режиме вследствие выраженного изменения восприятия действительности, включая галлюцинации, беспокойность мышления, значительное снижение ассоциативных способностей, истощение мыслительной деятельности, выраженная алогичность мышления, странное дезорганизованное или кататоническое поведение. Следует отличать от подобных состояний, вызванных уремией или лекарственными препаратами

8

  

Органические

мозговые

синдромы

Нарушения умственной деятельности с нарушением ориентации, памяти или других интеллектуальных способностей с острым началом и нестойкими клиническими симптомами, включая затуманенность сознания со сниженной способностью к концентрации и неспособностью сохранять внимание к окружающему, плюс минимум два из следующих: нарушение восприятия, бессвязная речь, бессонница или сонливость в дневное время, снижение или повышение психомоторной активности. Следует исключить вероятность метаболических, инфекционных и лекарственных воздействий

8

  

Зрительные

нарушения

Изменения на сетчатке (включая клеточные тельца, кровоизлияния, серозный экссудат или геморрагии в сосудистой оболочке) или неврит зрительного нерва. Следует отличать от нарушений, вызванных гипертензией, инфекцией, лекарственными воздействиями

8

  

Нарушение

функций

черепно

мозговых

нервов

Впервые возникшие чувствительные или двигательные расстройства, обусловленные поражением черепно-мозговых нервов

8

—

Головная боль

Выраженная персистирующая головная боль (может быть мигренозной), не поддающаяся лечению наркотическими анальгетиками

8

  

Нарушение

мозгового

кровообра

щения

Впервые возникшее нарушение мозгового кровообращения. Следует отличать от нарушений, возникших вследствие атеросклероза

8

  

Васкулит

Язвы, гангрена, болезненные узелки на пальцах, околоногтевые инфаркты, геморрагии или данные биопсии или ангиограммы, подтверждающие васкулит

4

—

Артрит

Боли и признаки воспаления (болезненность,

припухлость, выпот) в двух и более суставах

Таблица 11.4. Окончание

Баллы

SLEDAI-

счет

Симптомы

Определение

4

  

Миозит

Проксимальная мышечная боль/слабость, ассоциированная с повышенным уровнем КФК/ альдолазы, или данные ЭМГ или биопсии, подтверждающие миозит

4

—

Цилиндрурия

Зернистые или эритроцитарные цилиндры

4

—

Гематурия

>5 эритроцитов в п/зр. Следует исключить гематурию, обусловленную мочекаменной болезнью, инфекциями и другими причинами

4

—

Протеинурия

>0,5 г/сут

4

—

Лейкоцитурия

>5 лейкоцитов в п/зр. Следует исключить вероятность инфекционных причин лейкоцитурии

2

—

Эритема

тозные

высыпания

Возникновение или рецидив типичных высыпаний

2

—

Алопеция

Повышенное очаговое или диффузное выпадение волос

2

—

Язвы слизистой оболочки

Изъязвление слизистой оболочки полости рта или носа

2

—

Плеврит

Боль в грудной клетке с шумом трения плевры или выпотом или утощение плевры

2

  

Перикардит

Перикардиальная боль с одним из следующих признаков: шум трения перикарда, электрокардиографическое или эхографическое подтверждение

2

—

Низкий

комплемент

Падение уровня СН50, С3 или С4 ниже нижней границы нормы (по данным тестирующей лаборатории)

2

—

Повышенные уровни анти- ДНК

>25% связывания по методу Фарра (Farr) или превышение нормальных значений тестирующей лаборатории

1

—

Лихорадка

>38 °С, следует исключить инфекционные причины

1

—

Тромбо

цитопения

<100 000/мм3, следует исключить фактор лекарственного воздействия

1

—

Лейкопения

<3 000/мм3, следует исключить фактор лекарственного воздействия

Общий SLEDAI-счет

В графу SLEDAI-счет вносят баллы, если данный симптом есть на момент осмотра или имел место в течение 10 предшествовавших осмотру дней. SLEDAI-2K в отличие от шкалы SLEDAI позволяет учесть персистирующую активность, связанную с наличием кожных высыпаний, язв слизистых оболочек, алопеции, протеинурии. В шкале SLEDAI учитывают только рецидив или первичное возникновение таких признаков, как кожная сыпь, алопеция, язвы слизистых оболочек и протеинурия, а в шкале SLEDAI-2K — любой вариант данных признаков (вновь возникший, рецидив, персистирующая активность).

уменьшением дозы препарата до индивидуально подобранной поддерживающей (>0,2-0,3 мг/кг в сутки) к 6-12 мес от начала лечения. Дозу ГК уменьшают постепенно, замедляя темп ее снижения по мере уменьшения дозы (принцип снижения суточной дозы препарата на 5-10% каждые 7, І0, 14, 30 дней) в зависимости от быстроты развития терапевтического эффекта, реакции больного на предыдущее снижение дозы и выраженности побочного действия ГК.

Рекомендуют длительный прием поддерживающей дозы ГК, способствующий сохранению ремиссии (нарушение режима приема ГК или их быстрая отмена могут привести к обострению заболевания или развитию синдрома отмены). Полная отмена ГК возможна только при многолетней клинико-лабораторной ремиссии и условии сохранности функциональных возможностей надпочечников.

Пульс-терапия ГК — метилпреднизолон (10-20 мг/кг в сутки, но не более 1000 мг/сут; доза для взрослых больных обычно составляет 500-1000 мг/сут) в течение 3 дней.

Пульс-терапия обусловливает более быструю положительную динамику состояния больного по сравнению с приемом ГК внутрь, в некоторых случаях позволяет добиться положительного эффекта при лечении больных, резистентных к пероральным ГК, быстрее начать снижение дозы (стероидосберегающий эффект), что позволяет уменьшить выраженность побочных реакций.

Пульс-терапия ГК показана при купировании кризовых состояний и лечении тяжелых форм СКВ при высокоактивном нефрите, тяжелом поражении ЦНС, активном васкулите, экссудативном плеврите и перикардите, тромбоцитопении, гемолитической анемии и др.

Противопоказаниями для проведения пульс-терапии ГК могут быть неконтролируемая АГ, уремия, сердечная недостаточность, острый психоз.

Цитотоксические средства

Для адекватного контроля над течением СКВ и обеспечения высокого качества жизни больных во многих случаях необходимо включать в терапевтические схемы цитотоксические средства (ЦС), обладающие иммуносупрессивной активностью.

Показания для применения ЦС: высокоактивный нефрит, тяжелое поражение ЦНС, резистентность к предшествующей терапии ГК, необходимость усиления иммуносупрессивной терапии при выраженных побочных эффектах ГК, реализация стероид- сберегающего эффекта, поддержание более стойкой ремиссии.

В зависимости от тяжести заболевания и специфики органного поражения следует использовать один из следующих ЦС: ци- клофосфамид, азатиоприн, циклоспорин, микофенолата мофетил или метотрексат.

Циклофосфамид — препарат выбора среди ЦС, в первую очередь для лечения активного волчаночного нефрита.

Преимущества комбинированной терапии ГК и циклофосфа- мидом диффузного пролиферативного волчаночного нефрита (IV класс в классификации ВОЗ) по сравнению с монотерапией ГК состоят в сохранении функций почек, уменьшении риска удвоения сывороточного креатинина, повышении почечной и общей выживаемости, снижении летальности и риска развития рецидивов. Терапия ГК в сочетании с циклофосфамидом по сравнению с монотерапией ГК имеет преимущества по воздействию на протеинурию, гипоальбуминемию и частоту развития рецидивов и при мембранозном волчаночном нефрите (V класс в классификации ВОЗ). Комбинация ГК с циклофосфамидом, способствуя поддержанию более стойкой и длительной ремиссии, позволяет максимально снизить дозу ГК, принимаемых перорально (стероидсберегающий эффект).

В клинической практике используют 2 различных режима введения циклофосфамида:

• ежедневный прием внутрь в дозе 1,0-2,5 мг/кг в сутки в целях снижения числа лейкоцитов в периферической крови до 3,5-4,0х109/л (>3,0х109/л) в течение нескольких месяцев;

• пульс-терапию — периодическое внутривенное введение сверхвысоких доз препарата. Распространена схема введения циклофосфамида 1 раз в мес в дозах 0,5 (0,75-1,0) г/м2 с учетом переносимости на протяжении 6 мес с последующим введением препарата 1 раз в 3 мес на протяжении 2 лет.

Принципы пульс-терапии циклофосфамидом

• Выбор дозы циклофосфамида осуществляют в соответствии с величиной клубочковой фильтрации (при ее падении ниже 30 мл/мин доза препарата должна быть уменьшена вдвое).

• Контролируют количество лейкоцитов в крови на 1014-й день после введения препарата (при снижении уровня лейкоцитов <4,0х109/л необходимо уменьшить следующую дозу на 25%).

• Необходимо увеличение интервала между введениями ци- клофосфамида при развитии инфекционных осложнений.

Прием циклофосфамида внутрь сопряжен с более частым развитием осложнений у детей, поэтому этот способ используют редко.

Интермиттирующая пульс-терапия циклофосфамидом в сочетании с ГК признана стандартом лечения пролиферативного волчаночного нефрита (III, IV классы в классификации ВОЗ), однако терапевтические схемы могут варьировать. При тяжелых формах нефрита после индукционной пульс-терапии циклофосфамидом в течение 6 мес рекомендуют перейти сначала на введение препарата 1 раз в 2 мес в течение следующих 6 мес и лишь затем вводить препарат 1 раз в квартал. Для поддержания ремиссии некоторые специалисты предлагают продолжать введение циклофосфамида 1 раз в квартал на протяжении 30 мес.

Для детей предложена менее агрессивная схема пульс-терапии циклофосфамидом в дозе 10 мг/кг 1 раз в 2 нед до получения очевидного эффекта с последующим переходом на введение препарата 1 раз в квартал.

Риск развития побочных эффектов при лечении циклофосфа- мидом зависит от суммарной курсовой дозы препарата: если доза не превышает 200 мг/кг, вероятность тяжелых побочных эффектов мала, однако она значительно повышается при кумулятивной дозе более 700 мг/кг. Ввиду этого разрабатывают комбинированные схемы лечения, в которых циклофосфамид после достижения ремиссии заменяют менее токсичными ЦС.

Пульс-терапия циклофосфамидом также позволяет контролировать экстраренальные симптомы высокоактивной СКВ: она более эффективна и безопасна при тяжелом поражении ЦНС, чем пульс-терапия метилпреднизолоном, показана при стероидрезистентной или стероидзависимой тромбоцитопении, активном васкулите, легочных геморрагиях, интерстициальном легочном фиброзе, при лечении высокоактивной СКВ с АФС.

Пульс-терапия циклофосфамидом позволяет преодолеть резистентность к традиционной ГК-терапии, а также может быть использована в качестве альтернативного метода при необходимости активного лечения ГК больных с тяжелыми осложнениями ГК.

Высокодозная терапия циклофосфамидом (с последующей трансплантацией стволовой клетки или без нее) предложена для лечения наиболее тяжелых пациентов СКВ, резистентных к комбинированной терапии ГК и ЦС, однако сопряжена с высоким риском развития осложнений (агранулоцитоза, сепсиса и др.). В схему лечения включена пульс-терапия циклофосфамидом в дозе 50 мг/кг в сутки в течение 4 последовательных дней с последующим введением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора до достижения количества нейтрофилов не менее 1,0х109/л в течение 2 последовательных дней.

Азатиоприн. Препарат используют для поддержания индуцированной циклофосфамидом или другими ЦС ремиссии волчаночного нефрита, используют для лечения стероидзависимых и стероидрезистентных больных с менее тяжелыми вариантами СКВ, в том числе с тромбоцитопенией, выраженным и распространенным кожным синдромом, что способствует снижению активности процесса, уменьшению числа рецидивов заболевания и позволяет уменьшить потребность больных в ГК (стероидсбе- регающий эффект).

Терапевтическая доза азатиоприна составляет 1,0-3,0 мг/кг в сутки (число лейкоцитов в крови не должно быть ниже 5,0х109/л). Эффект лечения развивается медленно и отчетливо выражен через 5-12 мес.

Циклоспорин в сочетании с ГК существенно уменьшает уровень протеинурии, но потенциально нефротоксичен, что ограничивает возможность его применения у больных с нарушением функций почек. Показанием к назначению циклоспорина считают наличие стероидрезистентного или рецидивирующего стероидзависимого НС, обусловленного мембранозным волчаночным нефритом (V класс).

Можно использовать циклоспорин в качестве альтернативного препарата при невозможности применения традиционных алкилирующих лекарственных средств или антиметаболитов из- за цитопении. Есть данные об эффективности циклоспорина при тромбоцитопении.

Терапевтическая доза циклоспорина должна составлять от 2,02,5 до 5 мг/кг в сутки. Клинический эффект обычно отмечают в течение 2-3 мес лечения. При достижении ремиссии дозу циклоспорина постепенно уменьшают на 0,5-1,0 мг/кг в сутки/месяц до поддерживающей. С учетом возможного развития зависимости от циклоспорина после отмены препарата можно рекомендовать азатиоприн или циклофосфамид.

Препараты микофеноловой кислоты (не зарегистрированы для лечения аутоиммунных заболеваний в РФ)

Микофенолата мофетил — селективный иммунодепрессант. Микофенолата мофетил может быть использован для индукции ремиссии волчаночного нефрита, в том числе резистентного к циклофосфамиду и другим цитотоксикам. Является препаратом выбора при невозможности проводить лечение циклофосфамидом в связи с развитием побочных эффектов или нежеланием пациента. Микофенолата мофетил рекомендуют применять и для поддержания ремиссии нефрита, индуцированной циклофосфамидом или другими иммуносупрессантами. Микофенолата мофетил можно использовать для купирования экстраренальных симптомов СКВ при резистентности к ГК и другим иммуносупрессантам.

Доза для взрослых составляет 2-3 г/сут, детям рекомендуют дозы микофенолата мофетила из расчета 600 мг/м2 2 раза в сутки внутрь.

Предложена кишечнорастворимая форма доставки микофеноловой кислоты (препарат майфортикр), эффективность которой аналогична эффективности микофенолата мофетила при меньшей частоте развития диспепсических побочных реакций. Суточная терапевтическая доза майфортика^ для взрослых составляет 1440 мг (по 720 мг 2 раза в день). Режим дозирования для детей: по 450 мг/м2 2 раза в день внутрь.

Плазмаферез в сочетании с пульс-терапией метилпреднизо- лоном и циклофосфамидом («синхронная» терапия) — один из наиболее интенсивных методов лечения, используемый для лечения наиболее тяжелых пациентов с СКВ.

Показания к «синхронной» терапии: СКВ высокой или кризовой активности, сопровождающаяся выраженной эндогенной интоксикацией; высокоактивный нефрит с почечной недостаточностью (в особенности быстропрогрессирующий волчаночный нефрит); тяжелое поражение ЦНС; отсутствие эффекта комбинированной пульс-терапии ГК и ЦС; криоглобулинемия; наличие АФС, резистентного к стандартной терапии.

Метотрексат рекомендуют использовать в лечении нетяжелых «непочечных» вариантов СКВ с резистентными кожным и суставно-мышечным синдромами для более быстрого достижения ремиссии и снижения дозы ГК.

Метотрексат обычно назначают внутрь 1 раз в нед в дозе 10,0 — 15,0 мг/м2 в течение 6 мес и более. Эффект лечения оценивают не ранее чем через 4-8 нед.

Для снижения частоты и выраженности побочных реакций, связанных с дефицитом фолатов, больным рекомендуют прием фолиевой кислоты.

Аминохинолиновые препараты

Гидроксихлорохин и хлорохин сходны по клинической эффективности, однако второй значительно токсичнее.

Аминохинолиновые препараты обычно применяют при СКВ низкой активности. Эти препараты способствуют исчезновению кожных высыпаний и суставных поражений при кожно-суставной форме СКВ; снижают риск развития тяжелых обострений заболевания, снижают потребность больных в ГК. Аминохинолиновые препараты подключают к лечению в целях поддержания ремиссии и предупреждения рецидивов при снижении доз ГК или отмене ЦС. В сочетании с антиагрегантами аминохинолиновые препараты используют для профилактики тромботических осложнений у пациентов с СКВ и АФС.

Гидроксихлорохин в максимальной дозе 0,1-0,4 г/сут (до 5 мг/кг в сутки) и хлорохин в максимальной дозе 0,1250,25 г/сут (до 4 мг/кг в сутки) в течение 2-4 мес с последующим ее снижением в 2 раза применяют длительно, в течение 1-2 лет и более. Начального терапевтического эффекта от применения аминохинолиновых препаратов достигают в среднем через 6 нед, максимума — через 3-6 мес, а после отмены он сохраняется еще в течение 1-3 мес.

С учетом возможности развития «офтальмологических» побочных эффектов (дефектов аккомодации и конвергенции, отложений АХП в роговице или токсических поражений сетчатки) необходимо проводить регулярное обследование больных не реже 1 раза в год.

Внутривенный иммуноглобулин используют для лечения больных СКВ с тяжелыми обострениями и неренальной патологией, тромбоцитопенией, поражением ЦНС, распространенным поражением кожи и слизистых оболочек, АФС, пневмонитом, в том числе резистентных к ГК и ЦС. Кроме того, внутривенный иммуноглобулин при СКВ активно применяют для лечения и профилактики инфекционных осложнений.

Методики применения внутривенного иммуноглобулина не стандартизованы. Курсовая доза препаратов составляет 0,82,0 г/кг, ее вводят обычно внутривенно в 2-3 приема в течение 2-3 последовательных дней или через день. Для профилактики и лечения оппортунистической инфекции при СКВ, протекающей с умеренной активностью, достаточно дозы 0,4-0,5 г/кг.

Наряду с базисной иммуносупрессивной терапией в лечении СКВ по показаниям используют прямые и непрямые антикоагулянты, антиагреганты, гипотензивные лекарственные средства (ЛС), диуретики, антибиотики, ЛС для профилактики и лечения остеопороза и другие симптоматические ЛС.

Биологические препараты

Ритуксимаб — препарат, содержащий рекомбинантные химерные моноклональные АТ к поверхностным рецепторам В-лимфоцитов — CD20. Ритуксимаб включают в комплексное лечение высокоактивного пролиферативного и мембранозного волчаночного нефрита (III, IV и V типов), в том числе резистентного к стандартной терапии. Пилотные данные свидетельствуют о достаточно высокой эффективности применения ритуксимаба при СКВ с внепочечными проявлениями: в частности, с тяжелым поражением ЦНС, тромбоцитопенией, активным васкулитом и др.

Ритуксимаб вводят в/в в дозе 375 мг/м2 1 раз в неделю в течение 4 нед или дважды с интервалом в 2 нед в дозе 750 мг/м2.

Побочные эффекты включают посттрансфузионные реакции, нейтропению, развитие бактериальной и активацию вирусной инфекции, мультифокальную дейкоэнцефалопатию и др.

С учетом того, что результаты двух рандомизированных исследований не подтвердили существенных преимуществ включения ритуксимаба в комплексное лечение больных СКВ с пролиферативным нефритом (LUNAR) и экстраренальными проявлениями (EXPLORER), исследования по оценке эффективности препарата продолжаются.

Среди других биологических агентов получены данные об эффективности препарата belimumab (человеческие моноклональные АТ против стимулятора В-лмфоцитов — Blys), который прошел 3-этапные клинические испытания.

Хирургическое лечение

Проводят при показаниях и строят на общепринятых принципах.

Показания к госпитализации

В активном периоде болезни лечение больных следует проводить в стационаре, по возможности в специализированном отделении.

Показания к госпитализации:

• клинические и лабораторные признаки активности СКВ у больного;

• необходимость коррекции проводимой терапии при ее неэффективности или при появлении лекарственных осложнений;

• возникновение инфекционных осложнений;

• появление признаков АФС.

При уменьшении активности и развитии ремиссии лечение можно продолжить в амбулаторно-поликлиническом учреждении. Необходимо многолетнее диспансерное наблюдение и регулярные клинико-инструментальные обследования и лабораторные исследования для раннего обнаружения признаков обострения заболевания или развития возможных осложнений.

Показания к консультации других специалистов

Окулист: уточнение генеза нарушений зрения.

Невролог: уточнение характера и генеза поражения нервной системы, подбор симптоматической терапии при появлении или сохранении неврологической симптоматики.

Психиатр: определение тактики ведения больного при появлении или сохранении психопатологической симптоматики, уточнение генеза психических нарушений (проявления основного заболевания, осложнения ГК и др.), подбор симптоматической терапии.

Прогноз

При раннем установлении диагноза и длительном лечении показатели 5-летней выживаемости больных СКВ достигают 95100%, 10-летней — более 80-90%, 20-летней — 78%.

Прогностически неблагоприятными факторами считают мужской пол, начало заболевания в возрасте до 20 лет, нефрит в дебюте заболевания, диффузный пролиферативный нефрит (IV класс), снижение клиренса креатинина, выявление фибриноидного некроза, интерстициальный фиброз, атрофии канальцев в биоптатах, АГ, высокие титры АТ к ДНК и низкий С3, присоединение инфекции, поражение ЦНС, значительное повышение индекса органного поражения (ACR damage score index) с 1-го по 3-й годы болезни, наличие волчаночного антикоагулянта и криоглобулинемии, тромбоз.

Предыдущая
Страница
Следующая
Страница