Педиатрия - А. А. Баранов

Глава 7. Патология гемостаза

Гемофилия

Гемофилии — группа заболеваний, при которых дефицит факторов свертывания (чаще VIII и IX) приводит к возникновению геморрагического синдрома. Выделяют врожденные и приобретенные формы. Чаще обнаруживают врожденные заболевания: гемофилию А (дефицит фактора VIII) и гемофилию В (дефицит фактора IX — болезнь Кристмаса). Намного реже встречают гемофилию С (дефицит фактора XI), очень редко — конкомитированную гемофилию (одновременный дефицит факторов VIII и IX). Приобретенная гемофилия у детей бывает редко, как правило, при возникновении антител к факторам свертывания при аутоиммунных и миелопролиферативных заболеваниях.

Эпидемиология

Заболеваемость гемофилией составляет 13-14 на 100 000 мужчин. Соотношение гемофилии А и В составляет 4:1. Наследственный характер гемофилии отмечен у 70-90% пациентов, спорадический — у 10-30%.

Классификация

Гемофилию подразделяют по степени тяжести заболевания:

• очень тяжелая (при очень тяжелой форме гемофилии активность фактора VIII/IX не превышает 0,99%);

• тяжелая (активность фактора VIII/IX составляет 1-2,99%);

• средней степени тяжести (активность фактора VIII/IX — 3-4%);

• легкая (активность фактора VIII/IX — 5-12%);

• стертая (активность фактора VIII/IX — 13-50%).

Этиология

Наследование гемофилии X-сцепленное. Все дочери больных гемофилией — облигатные носители аномальных генов; все сыновья — здоровы. Вероятность того, что сын матери-носительницы будет болен гемофилией, составляет 50%, и вероятность того, что ее дочь станет носительницей заболевания, также 50% (рис. 7.1).

Рис. 7.1. Наследование гемофилии (схема)

Гемофилией могут страдать девочки, рожденные от больного гемофилией мужчины и женщины-носительницы, а также при синдроме Тернера. У женщин-носительниц кровоточивость может происходить во время менструаций и при операциях.

Клиническая картина

Клиническая картина гемофилии А и В идентична. Тип гемофилии устанавливают только при лабораторном исследовании, в том числе и количественном определении факторов свертывания.

Кровотечения

Кровотечения отсроченные, возникают через несколько часов после травмы. Кровотечения в неонатальном периоде: из пупочного канатика, кефалогематома, кровоизлияния в области ягодиц при ягодичном предлежании. Позже — кровотечения при прорезывании зубов или ранении уздечки языка, обрезании крайней плоти, гематомы в местах ушибов и внутримышечных инъекций.

Желудочно-кишечные кровотечения характерны для детей старшего возраста, они связаны с эрозивно-язвенной патологией ЖКТ.

Кровоизлияния

Возможны кровоизлияния в суставы, чаще крупные: коленные, голеностопные, локтевые. С момента самостоятельного хождения ребенка ведущим симптомом становятся межмышечные гематомы. Кровь в полости сустава вызывает воспаление синовиальной оболочки. Повторные кровоизлияния приводят к разрушению суставного хряща, развитию остеоартроза, фиброза и анкилоза сустава с последующей атрофией мышц. Пострадавший сустав обычно становится местом повторных кровоизлияний.

Кровоизлияние в подвздошно-поясничную мышцу вызывает боль в животе, сгибательную контрактуру бедра (клинически имитирует поражение тазобедренного сустава), ригидность мышц передней брюшной стенки, что нередко принимают за острый аппендицит. При пальпации области пораженной мышцы обнаруживают плотное болезненное образование.

Симптомы при кровоизлиянии в головной мозг развиваются стремительно или по нарастанию (беспокойство или заторможенность, рвота, головная боль, стволовые симптомы: горизонтальный и вертикальный нистагм, анизокория, расстройства ритма дыхания и сердечных сокращений). Любые признаки повышения внутричерепного давления при отсутствии в анамнезе травмы головы — показание к немедленному заместительному лечению. Кровоизлияния в спинной мозг встречают реже; они вызывают нарастающие периферические парезы.

Гематурия

Гематурию чаще отмечают у детей в возрасте старше 5 лет. Причинами ее могут быть травмы поясничной области, иммунокомплексное поражение почек, высокая активность урокиназы, оксалурия у пациентов с повторными гемартрозами и частыми приемами анальгетиков, аномалии развития или положения почек. Макрогематурия чаще возникает спонтанно. Иногда ей сопутствуют дизурия, боли в поясничной области (вплоть до почечной колики), по ходу мочеточников или уретры. После нескольких болезненных позывов к мочеиспусканию отходят сгустки крови, и боли уменьшаются.

Легкая форма гемофилии сопровождается минимальной кровоточивостью. Ее обнаруживают в более зрелом возрасте при оперативных вмешательствах или значительных травмах.

Диагностика

Лабораторная диагностика

• Диагностируют по удлинению времени свертывания цельной крови и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ); длительность кровотечения и протромбиновое время не изменены.

• Тип и степень тяжести гемофилии определяют по снижению коагулянтной активности антигемофильных глобулинов в плазме (факторы VIII и ІХ).

• Поскольку активность фактора VIII может быть снижена и при болезни Виллебранда, у пациентов с впервые обнаруженной гемофилией А следует определить содержание антигена фактора Виллебранда (при гемофилии А содержание антигена остается нормальным).

• Скрининг пациентов на наличие ингибиторов к факторам VIII и/или ІХ особенно необходим перед плановыми хирургическими вмешательствами.

• Пренатальная диагностика и определение носителей.

Гемофилию А диагностируют, анализируя ген фактора VIII, а гемофилию В — ген фактора ІХ. Применяют два метода: «ПЦР — полиморфизм длины рестрикционных фрагментов» и «ПЦР с обратной транскрипцией». Для каждого метода необходимо небольшое количество крови или биоптата ворсинок хориона, что позволяет диагностировать гемофилию пренатально на ранней стадии беременности (8-12 нед).

Лечение

Основной компонент лечения гемофилии — своевременное адекватное заместительное воздействие, восполняющее уровень дефицитного фактора в плазме.

В настоящее время существует три метода лечения больных гемофилией:

• профилактический;

• на дому;

• по факту возникновения кровотечения.

Профилактический метод

Это наиболее прогрессивный метод. Его цель — поддержание активности дефицитного фактора на уровне около 5% нормы во избежание кровоизлияний в суставы. Профилактическое лечение начинают в возрасте 1-2 лет до возникновения первого гемартроза или сразу после него. В лечении применяют концентраты факторов свертывания (КФС) высокой степени очистки (табл. 7.1 и 7.2). Препараты вводят 3 раза/нед при гемофилии А и 2 раза/нед — при гемофилии В (так как период полувыведения фактора IX более продолжительный) из расчета по 25-40 МЕ/кг.

Таблица 7.1. Концентраты фактора свертывания крови VIII, зарегистрированные в России

Препарат

Способ получения

Инактивация вируса - двойная

Применение

Гемофил M*

Иммуноаффинная хроматография с моноклональными антителами к фактору VIII*

Сольвент- детергентная + иммуноаффинная хроматография

Гемофилия А, ингибиторная гемофилия А**

Иммунат‘

Ионообменная

хроматография

Сольвент- детергентная + термическая

Гемофилия А, ингибиторная гемофилия А**, болезнь Виллебранда

Коэйт-ДВИ*

Хроматография

Сольвент- детергентная + термическая

Гемофилия А, ингибиторная гемофилия А**

Эмоклот Д.И. *

Хроматография

Сольвент- детергентная + термическая

Гемофилия А, ингибиторная гемофилия А**

* Стабилизирован альбумином.

** При титре ингибитора менее 10 ВЕ/мл (единиц Бетесда).

Таблица 7.2. Концентраты фактора свертывания крови IX, зарегистрированные в России

Препарат

Способ

получения

Инактивация вируса - двойная

Применение

Иммунин *

Ионообменная

хроматография

Сольвент-детергентная + термическая

Гемофилия B, ингибиторная гемофилия B

Аимафикс*

Хроматография

Сольвент-детергентная + термическая

Гемофилия B

Октанайн Ф (фильтрованный)*

Хроматография

Сольвент-детергентная + термическая

Гемофилия B, ингибиторная гемофилия B

Длительность профилактического лечения — от нескольких месяцев до пожизненного. У пациентов отсутствуют поражения опорно-двигательного аппарата, они полностью социально адаптированы и могут заниматься спортом.

Подходы в назначении этих препаратов такие же, как и при гемофилии А.

Лечение на дому

Рекомендуют больным либо с менее выраженным геморрагическим синдромом, либо при ограниченных возможностях лекарственного обеспечения. Препарат вводят сразу после травмы или при малейших признаках начинающегося кровоизлияния. Немедленное введение препарата способствует остановке кровотечения на раннем этапе, предотвращает повреждение тканей или образование массивного гемартроза при меньшем расходе препаратов. Для лечения на дому также применяют КФС.

Лечение по факту возникновения кровотечения

Такое лечение требует небольшого количества препаратов, но не позволяет избежать массивных межмышечных и забрюшинных гематом и кровоизлияний в ЦНС. Пациенты страдают прогрессирующей артропатией и социально дезадаптированы. Им назначают неочищенные, не прошедшие вирусную инактивацию препараты: фактор свертывания крови VIII (криопреципитат*), плазму крови человека (свежезамороженную, плазму нативную концентрированную*).

Выбор метода лечения зависит от формы и степени тяжести гемофилии, а также локализации кровоизлияния или кровотечения.

Для лечения легкой формы гемофилии с уровнем фактора более 10% и женщин-носительниц гемофилии А с уровнем фактора VIII менее 50% применяют десмопрессин, который обеспечивает освобождение фактора VIII и Виллебранда из депо эндотелиальных клеток. Десмопрессин вводят внутривенно капельно в дозе 0,3 мкг/кг с изотоническим раствором натрия хлорида в дозе 50 мл в течение 15-30 мин. Десмопрессин показан при необширных хирургических вмешательствах и проведении операций у женщин-носительниц. При тяжелой форме гемофилии требуется лечение концентратами факторов VIII/IX.

Известно, что 1 МЕ фактора, введенная из расчета на 1 кг массы пациента, повышает активность фактора VIII в плазме крови на 2% при гемофилии А и фактора IX на 1% при гемофилии В. Дозу факторов VIII/IXопределяют по формулам:

Доза ребенку до 1 года = масса тела х желаемый уровень фактора (%).

Доза ребенку старше 1 года = масса тела х желаемый уровень фактора (%) х 0,5.

Рекомендуемые дозы факторов VIII/IX в конкретных случаях разные. Все КФС вводят внутривенно струйно.

В начальной стадии острого гемартроза КФС вводят из расчета 10 МЕ/кг, в поздней стадии — 20 МЕ/кг с повторным введением каждые 12 ч. Желаемый уровень фактора составляет 30-40%.

Пункция сустава

Показания к пункции сустава:

• первичный и рецидивирующий гемартроз;

• болевой синдром вследствие массивного гемартроза;

• обострение хронического синовита.

В полость сустава после аспирации крови вводят гидрокортизон (гидрокортизона гемисукцинат*) в дозе 50-100 мг через день, а для пролонгированного лечения — бетаметазон (дипроспан*).

При наличии признаков хронического синовита в стадии обострения и рецидивирующих гемартрозах рекомендуют серию пункций 1-3 раза/нед до полного купирования воспаления на фоне ежедневного гемостатического лечения (всего 4-6 пункций).

При отсутствии достаточного эффекта или невозможности адекватного лечения показана синовэктомия (радиоизотопная, артроскопическая или открытая). Через 1-2 дня после операции пациентам назначают физиотерапию и курс профилактического гемостатического лечения в течение 3-6 мес.

Лечение при кровоизлияниях в подвздошно-поясничную мышцу

КФС вводят в дозе 30-40 МЕ/кг каждые 8-12 ч в течение 2-3 сут при условии постельного режима и ограничения физических нагрузок.

Лечение при носовых кровотечениях

При носовых кровотечениях КФС вводят в дозе из расчета 10-20 МЕ/кг каждые 8-12 ч с одновременным орошением слизистой оболочки носа карбазохромом (адроксоном*), этамзилатом (дициноном*), 5% раствором аминокапроновой кислоты и тромбином.

Лечение при кровотечениях слизистых оболочек полости рта

Такие кровотечения носят длительный характер. На месте повреждения часто образуется рыхлый сгусток, который не позволяет краям раны соединиться. После введения КФС в дозе из расчета 20-40 МЕ/кг каждые 8-12 ч следует удалить сгусток и обеспечить соединение краев раны. Антифибринолитические средства (аминокапроновая кислота). Фибриновый клей и охлажденная протертая пища способствуют местному гемостазу.

Санация полости рта

Перед лечением кариозного зуба достаточно однократного внутривенного введения концентратов факторов или, при гемофилии А, фактора свертывания крови VIII (криопреципитат*). В течение 72-96 ч до процедуры и после нее назначают аминокапроновую кислоту: детям — 5% раствор внутривенно капельно в дозе 100 мг/кг на одно введение, взрослым — внутрь в дозе до 4-6 г/сут за 4 приема. Гемостатическое лечение начинают перед операцией и продолжают 2-3 сут после нее. Препарат вводят в дозе из расчета 10-15 МЕ/кг для экстракции резцов и 20 МЕ/кг при удалении больших коренных. Дополнительно используют местные и системные антифибринолитические средства, фибриновый клей. Рекомендуют строгую щадящую диету и холодное питье.

Лечение при почечных кровотечениях

Протокол лечения почечных кровотечений представлен на рис. 7.2. Гемостатическое воздействие проводят до купирования макрогематурии в дозе 40 МЕ/кг на введение. Желаемый уровень фактора 40%. Кроме этого, назначают короткий курс преднизолона внутрь в дозе 1 мг/кг в сутки с последующей быстрой отменой.

Применение аминокапроновой кислоты пациентам с почечными кровотечениями противопоказано в связи с риском тромбоза почечных клубочков.

Рис. 7.2. Протокол ведения больных гемофилией с почечным кровотечением (схема)

Желудочно-кишечные кровотечения

При желудочно-кишечных кровотечениях показано эндоскопическое исследование для уточнения причины и источника кровотечения. Протокол лечения представлен на рис. 7.3. Желаемый уровень фактора 60-80%. Необходимо активное применение ингибиторов фибринолиза, а также лечение, общепринятое при эрозивно-язвенных заболеваниях желудка и кишечника.

Опасные для жизни кровотечения, в том числе в головной мозг, и обширные хирургические вмешательства требуют применения КФС. Их вводят в дозе из расчета 50-100 МЕ/кг 1-2 раза в сутки до купирования признаков кровотечения и последующего поддерживающего лечения меньшими дозами до заживления раны. Протокол ведения больного гемофилией с внутричерепным кровоизлиянием представлен на рис. 7.4. Непрерывное введение КФС в дозе 2 МЕ/кг в час обеспечивает их постоянный уровень не ниже 50% нормы. Кроме того, показано применение ингибиторов фибринолиза. В дальнейшем гемостатическое воздействие ведут по схеме профилактического лечения в течение 6 мес.

При отсутствии КФС используют фактор свертывания крови VIII (криопреципитат*), плазму крови человека (свежезамороженную и плазму нативную концентрированную* — содержат фактор IX).

Средняя активность 1 дозы фактора свертывания крови VIII (криопреципитата*) составляет 75 МЕ. Препарат поддерживает уровень фактора VIII в пределах 20-40%, что достаточно для проведения хирургических вмешательств. Вводят медленно, внутривенно струйно, в дозе 30-40 ед/кг через 8, 12, 24 ч, в зависимости от желаемого уровня и вида кровотечения. Препарат в дозе 1 ед/кг повышает уровень фактора на 1%.

Рис. 7.3. Протокол ведения больных гемофилией с желудочно-кишечными кровотечениями (схема)

Рис. 7.4. Протокол ведения больного гемофилией с внутричерепным кровоизлиянием

При невозможности лечения больных гемофилией В концентратом фактора К используют плазму нативную концентрированную* в дозе из расчета 20-30 мл/кг в сутки за 2 приема до стабилизации состояния, а при его отсутствии — плазму крови человека свежезамороженную. В 1 дозе плазмы крови человека в среднем содержится 50-100 МЕ фактора IX. Вводят ее из расчета 1 доза на 10 кг массы пациента.

Объективные ограничения применения фактора свертывания крови VIII (криопреципитата*), плазмы крови человека:

• нестандартность и незначительный гемостатический эффект (приводят с детства к артропатии с ограничением движений, а в дальнейшем — к ранней инвалидности);

• низкая очистка препаратов и отсутствие противовирусной инактивации (поэтому 50-60% больных гемофилией имеют положительные маркеры гепатита С, 7% — постоянные носители вируса гепатита В);

• высокая частота аллергических и посттрансфузионных реакций;

• угроза перегрузки кровообращения из-за введения больших объемов этих средств при минимальной концентрации в них факторов свертывания;

• иммуносупрессия;

• низкое качество жизни пациентов.

Ингибиторная форма гемофилии

Возникновение у пациентов с гемофилией циркулирующих антикоагулянтов-ингибиторов, которые относят к классу иммуноглобулинов G, осложняют течение болезни. Частота ингибиторной формы гемофилии колеблется от 7 до 12%, а при очень тяжелой гемофилии — до 35%. Ингибитор чаще возникает у детей в возрасте 7-10 лет, но его можно обнаружить в любом возрасте. Появление ингибитора к факторам VIII/IXотягощает прогноз заболевания: кровотечения становятся профузными, сочетанными, развивается тяжелая степень артропатии, приводящая к ранней инвалидности. Длительность циркуляции ингибитора составляет от нескольких месяцев до нескольких лет. Определение возможного ингибитора проводят в обязательном порядке у каждого пациента, как перед началом лечения, так и в его процессе, особенно при отсутствии эффекта от заместительного воздействия.

Присутствие ингибитора в крови подтверждают тестом Бетесда (Bethesda). Величина измерений — единица Бетесда (BE). Концентрация ингибитора в крови прямо пропорциональна количеству единиц Бетесда (чем больше концентрация, тем выше титр Бетесда). Низким считают титр ингибитора менее 10 ед/мл, средним — от 10 до 50 ед/мл, высоким — более 50 ед/мл.

Лечение больных ингибиторными формами гемофилии

Повышение эффективности лечения пациентов с низким титром ингибитора достигают большими дозами концентратов фактора. Дозу подбирают эмпирически, чтобы полностью нейтрализовать ингибитор, а затем поддерживают концентрацию фактора VIII в крови пациента на заданном уровне в течение требуемого срока.

При кровотечениях, угрожающих жизни, или необходимости хирургического вмешательства обычно используют свиной фактор свертывания крови VIII, активированные препараты протромбинового комплекса: антиингибиторный коагулянтный комплекс (Фейба*) и эптаког альфа [активированный] (НовоСэвен*). Свиной фактор свертывания крови применяют при высоком титре ингибиторов в крови (от 10 до 50 ВЕ и выше). У 40% пациентов через 1-2 нед лечения возникает ингибитор к свиному фактору VIII. Лечение начинают с дозы 100 МЕ/кг (2-3 раза/сут в течение 5-7 дней), которую при необходимости увеличивают. Для профилактики аллергических реакций и тромбоцитопении обязательно выполнение премедикации гидрокортизоном.

Концентраты протромбинового комплекса (КПК) и активированные концентраты протромбинового комплекса (аКПК) обеспечивают гемостаз в обход действия фактора VIII/IX. В их состав входят факторы VII и X в активированном виде, что значительно повышает эффективность лечения. Антиингибиторный коагу- лянтный комплекс (Фейба*) вводят в дозе 40-50 МЕ/кг (максимальная разовая доза — 100 ед/кг) каждые 8-12 ч.

Эптаког альфа [активированный] (НовоСэвен*) образует комплекс с тканевым фактором и активирует факторы IX или X. Препарат вводят каждые 2 ч. Дозы от 50 мкг/кг (при титре ингибитора менее 10 ВЕ/мл) и 100 мкг/кг (при титре 10-50 ВЕ/мл) до 200 мкг/кг (при титре более 100 ВЕ/мл). В комбинации с ним, как и с антиингибиторным коагулянтным комплексом (Фейба*), назначают антифибринолитические средства. Превышение доз антиингибиторного коагулянтного комплекса (Фейба*) и эптако- га альфа [активированного] (НовоСэвен*) приводит к тромботическим побочным реакциям.

В комплексном лечении ингибиторных форм гемофилии возможно применение плазмафереза. После удаления ингибитора пациенту вводят концентрат фактора свертывания крови VIII в дозе 10 000-15 000 МЕ. Применяют различные виды иммуносупрессии: ГК, иммунодепрессанты.

Выработка иммунологической толерантности

По боннскому протоколу

В первый период вводят фактор свертывания крови VIII по 100 МЕ/кг и антиингибиторный коагулянтный комплекс

(Фейба*) по 40-60 МЕ/кг 2 раза в сутки ежедневно до снижения уровня ингибитора до 1 ВЕ/мл.

Во второй период фактор свертывания крови VIII вводят по 150 МЕ/кг 2 раза в сутки до полного исчезновения ингибитора. В дальнейшем большинство пациентов возвращают к профилактическому лечению.

Высокодозное лечение по протоколу Мальме

Лечение назначают пациентам с титром ингибитора более 10 ВЕ/кг. Проводят экстракорпоральную абсорбцию антител с одновременным введением циклофосфамида (циклофосфана*) по 12-15 мг/кг внутривенно в первые 2 сут, а затем по 2-3 мг/кг применяют внутрь с 3 по 10 сут. Первоначальную дозу фактора свертывания крови VIII рассчитывают так, чтобы полностью нейтрализовать оставшийся в циркуляции ингибитор и повысить уровень фактора свертывания крови VIII более чем на 40%. Затем фактор свертывания крови VIII вводят повторно, 2-3 раза/сут, чтобы его уровень в крови сохранялся в пределах 30-80%. Кроме этого, сразу после первого применения препарата пациенту внутривенно вводят иммуноглобулин человека нормальный (габриглобин-Ig G*) в дозе 2,5-5 г в 1-е сутки или 0,4 г/кг в сутки в течение 5 сут.

Лечение с использованием промежуточных доз препаратов фактора VIII включает их ежедневное введение в дозе 50 МЕ/кг.

Применение низких доз фактора свертывания крови VIII предполагает первичное введение его в высокой дозе для нейтрализации ингибитора. В дальнейшем фактор вводят по 25 МЕ/кг каждые 12 ч на протяжении 1-2 нед ежедневно, далее — через день. Протокол применяют при угрожающих жизни кровотечениях и хирургических вмешательствах.

Осложнения заместительного лечения

Возникновение ингибитора к дефицитным факторам в крови, развитие тромбоцитопении, гемолитическая анемия и вторичный ревматоидный синдром. К осложнениям также относят инфицирование вирусами гепатита В и С, ВИЧ, парвовирусом В 19 и цитомегаловирусом.

Практические рекомендации

• Больные и члены их семей должны получать специализированную медицинскую помощь в центрах по лечению гемофилии, где их обучают навыкам внутривенных инъекций и основам заместительного лечения.

• Воспитание детей обычное, отличается только тем, что с раннего детства необходимо избегать травм (обкладывать кроватку подушками, не давать игрушки с острыми углами и др.).

• Возможны занятия только неконтактными видами спорта, например плаванием.

• Регулярно проводят профилактическую санацию зубов.

• Больных вакцинируют против вирусного гепатита В и А.

• Оперативные вмешательства, экстракции зубов, профилактические прививки и любые внутримышечные инъекции проводят только после адекватного заместительного лечения.

• Нестероидные противовоспалительные препараты можно применять по строгим показаниям только при наличии гемофилической артропатии и обострении хронического синовита. Необходимо избегать приема дезагрегантов и антикоагулянтов.

• Перед оперативными вмешательствами и при неэффективности лечения проводят скрининг пациентов на наличие ингибитора к VIII или IX факторам.

• У больных определяют маркеры вирусного гепатита В и С и ВИЧ, а также делают биохимический анализ крови с исследованием печеночных проб 2 раза в год.

• Больные проходят диспансеризацию 1 раз в год.

• Оформляют инвалидность детства.

Ориентировочную потребность одного больного гемофилией в дефицитном факторе свертывания крови в год считают равной 30 000 МЕ. Возможны также расчеты потребности в антигемофильных препаратах в зависимости от численности населения: 2 МЕ фактора на каждого жителя в год или 8500 доз фактора свертывания крови VIII (криопреципитата*) на 1 млн жителей в год.