Педиатрия - А. А. Баранов

Глава 6. Болезни эритрона

Приобретенные гемолитические анемии

Принято выделять несколько основных групп приобретенных гемолитических анемий:

• аутоиммунные гемолитические анемии, обусловленные продукцией антител против естественных антигенов мембраны эритроцитов;

• токсические (в том числе лекарственные) гемолитические анемии, обусловленные воздействием препаратов, токсинов, ядов и других внешних факторов, способных вызвать гемолиз;

• микроангиопатические гемолитические анемии, обусловленные, как принято считать, повреждением эритроцитов отложениями фибрина в мелких сосудах.

Микроангиопатии, в частности, встречаются:

• при ДВС-синдроме;

• при ТТП;

• при гемолитико-уремическом синдроме;

• при тяжелой артериальной гипертензии (АГ);

• при васкулитах;

• при эклампсии;

• при метастазирующих опухолях.

Аутоиммунные гемолитические анемии

Аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА) обусловлены выработкой антител против естественных антигенов мембраны эритроцитов с их последующей деструкцией клетками системы мононуклеарных фагоцитов. Реже, если аутоантитела способны активировать комплемент по классическому пути, происходит внутрисосудистый лизис клеток-мишеней. Клиренс «сенсибилизированных» антителами клеток происходит преимущественно в селезенке, в меньшей степени — в печени и периферических лимфатических узлах.

АИГА классифицируют в зависимости от характеристик опосредующих их аутоантител: температуры, при которой антитела реагируют с эритроцитами, и способности вызывать их агглютинацию и гемолиз. Тепловыми называют антитела, связывающие эритроциты при температуре 36 °C, холодовыми — реагирующие с эритроцитами при температуре не более 26 °С. Антитела, на холоде связывающиеся с эритроцитами, а в тепле — вызывающие гемолиз, называют двухфазными. Если антитела способны только агглютинировать эритроциты, то их называют агглютининами (полными или неполными), если они активируют комплемент и вызывают внутрисосудистый гемолиз, то речь идет о гемолизинах.

Согласно указанным признакам, выделяют следующие виды АИГА:

• с неполными тепловыми агглютининами;

• пароксизмальную холодовую гемоглобинурию (АИГА с двухфазными гемолизинами Доната-Ландштейнера);

• с полными холодовыми агглютининами.

Изредка тепловые агглютинины могут быть полными и принадлежать к классу IgM. Описаны также случаи комбинированных АИГА с тепловыми и холодовыми антителами, в частности после инфекционного мононуклеоза, когда вирус Эпштейна- Барр активирует огромный пул В-лимфоцитов, продуцирующих широкий спектр антител.

По этиологии АИГА могут быть идиопатическими или вторичными по отношению к инфекциям, иммунодефицитным синдромам, аутоиммунным заболеваниям, лимфопролиферативным синдромам [хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), лимфомы], опухолям, экспозиции к медикаментам.

Диагностика

Диагноз АИГА подтверждают положительной прямой пробой Кумбса (прямой антиглобулиновый тест) либо сенсибилизированной пробой Кумбса (полибреновый тест). Использование в реакции Кумбса антител против IgGIgM и C3d позволяет определить изотип антител и фиксацию комплемента. При отрицательной пробе Кумбса выявление антител, связанных с эритроцитами, следует принимать во внимание только при наличии других признаков аутоиммунного гемолиза. Непрямая проба Кумбса, выявляющая антиэритроцитарные антитела в сыворотке крови, не имеет отношения к диагнозу АИГА.

АИГА с неполными тепловыми агглютининами — самая частая форма у взрослых и детей, хотя у последних, по некоторым данным, пароксизмальная холодовая гемоглобинурия встречается не менее часто, но реже диагностируется. У детей АИГА с неполными тепловыми агглютининами чаще всего носит характер идиопатической, иммунодефицитные синдромы и СКВ — самые частые причины вторичной АИГА. У взрослых эта форма АИГА часто сопутствует другим аутоиммунным синдромам, ХЛЛ и лимфомам.

Антитела при АИГА с неполными тепловыми агглютининами относят к классу IgG, они не способны связывать комплемент. Соответственно эритроциты выводятся из кровотока посредством их связывания и эритрофагоцитоза в основном в селезенке. По специфичности антитела часто направлены против детерминант, ассоциированных с комплексом Rh-антигенов.

Клиническая картина АИГА с неполными тепловыми агглютининами складывается из анемического синдрома (бледности, слабости, сердцебиения) и гипербилирубинемии (желтухи, потемнения мочи, изредка — синдрома сгущения желчи: болей в правом подреберье, резкого увеличения печени и желчного пузыря, перерастянутых густой слоистой желчью). Реже отмечают боли в животе и пояснице, более характерные для внутрисосудистого гемолиза.

К лабораторным характеристикам АИГА относят:

• снижение содержания Hb и Ht;

• гипербилирубинемию;

• повышение содержания ретикулоцитов.

При дебюте гемолиза и при эпизодах его усиления типичен гиперлейкоцитоз, нередко до 20-25х109/л с левым сдвигом. При дебюте АИГА иногда регистрируется ретикулоцитопения вследствие быстрого клиренса ретикулоцитов антителами и запаздывания гиперплазии и гиперпролиферации эритроидного ростка костного мозга в ответ на гемолиз. Количество тромбоцитов, как правило, нормальное или незначительно повышено. Снижение концентрации тромбоцитов ниже 100х109/л приводит к необходимости исключать синдром Фишера-Эванса, при котором АИГА сочетается с ИТП. Синдром Фишера-Эванса значительно более устойчив к терапии, чем «простая» АИГА. При дебюте АИГА содержание билирубина повышено как за счет прямой, так и за счет непрямой его фракции, в дальнейшем вследствие увеличения экспрессии белка MDRдоминирует непрямой билирубин. Длительное повышение концентрации прямого билирубина характерно для массивного гемолиза и развития синдрома сгущения желчи. У маленьких детей вследствие резкого относительного преобладания массы функциональной печеночной паренхимы над массой циркулирующих эритроцитов концентрация билирубина может не повышаться даже при выраженном гемолизе.

Лечение

Агрессивность подхода к лечению АИГА с неполными тепловыми агглютининами зависит от клинической переносимости анемии и темпов падения концентрации Hb. Переносимость анемии в большей степени зависит от выраженности ретикуло- цитоза, чем от показателей содержания Hb и Ht, поскольку рети- кулоциты очень эффективно отдают кислород периферическим тканям вследствие высокого уровня 2,3-дифосфоглицерата. При выраженном ретикулоцитозе (>10%) дети хорошо переносят даже очень низкие уровни Hb — 35-45 г/л. Если АИГА развилась после инфекционного заболевания, уровень Hb не ниже 55-60 г/л, ретикулоцитоз высок, клиническая переносимость анемии хорошая и темпы падения гемоглобина не более 10 г/л в неделю, то выжидательная тактика может быть оправданна. В таких случаях нередка спонтанная регрессия гемолиза в течение 2-6 мес. В остальных случаях необходимо медикаментозное лечение.

Медикаментозное лечение

Внутривенное введение иммуноглобулинов в дозах 3-5 г/кг (т.е. вдвое-втрое превышающих таковые при ИТП!) достаточно эффективно и применимо у маленьких детей с нетяжело протекающей постинфекционной, или «поствакцинальной», АИГА с неполными тепловыми агглютининами. В остальных случаях основой лечения служат ГК. Стартовая доза преднизолона составляет 2 мг/кг в сутки. Такую дозу применяют до нормализации Hb, ретикулоцитоза и билирубина, но не менее месяца. Эффект начального лечения преднизолоном никогда не бывает моментальным: концентрация Hb начинает повышаться через 7-10 дней. В то же время при рецидивах гемолиза, когда гиперплазия эритроидного ростка костного мозга чрезвычайно выражена, подъем Hb может начаться очень быстро. Нормализация ретикулоцитоза всегда запаздывает по отношению к нормализации концентрации Hb. Если содержание Hb достигает нормальных величин, но ретикулоцитоз остается выраженным и проба Кумбса положительна, то говорят о компенсированном гемолизе. Полным ответом считают нормализацию Hb и ретикулоцитов. Полной гематологической ремиссией считают нормализацию Hb и ретикулоцитов при отрицательной пробе Кумбса. После нормализации содержания Hbи ретикулоцитов, сохраняющейся в течение по крайней мере 2 нед, можно приступать к снижению дозы преднизолона. АИГА с неполными тепловыми агглютининами относят к стероидзависимым синдромам, имеющим тенденцию к рецидивам начиная с определенной дозы препарата. Для преднизолона минимальная пороговая доза обычно составляет 10-20 мг/сут. Соответственно до 25-30 мг/сут дозу можно снижать достаточно быстро: по 5-10 мг/нед под контролем числа ретикулоцитов и концентрации эритроцитов. После этого дозу снижают на 1,25-2,50 мг/нед в зависимости от массы тела ребенка. Проба Кумбса часто остается положительной, несмотря на стойкий полный гематологический ответ, что не считают препятствием к снижению дозы и полной отмене преднизолона, однако больные с сохраняющейся положительной пробой Кумбса склонны к рецидивам гемолиза.

Если в течение 2-2,5 мес лечения преднизолоном в дозе 2 мг/кг в сутки не достигнуто полной нормализации Hb и числа ретикулоцитов или если ремиссия заболевания зависит от недопустимо высоких доз преднизолона, необходимо рассмотреть вопрос об альтернативном лечении. Весьма эффективный медикаментозный подход к лечению рефрактерных или стероидза- висимых больных — лечение циклофосфамидом. Внутривенное введение 400 мг/м2 циклофосфамида с соответствующей дозой препарата Месна раз в 2-3 нед часто приводит к удивительно быстрому купированию гемолиза и нормализации Hb. Обычный курс лечения состоит из 3, максимум 4 введений и не вызывает ранних осложнений в виде нейтропении и геморрагического цистита. В то же время риск позднего канцерогенного действия циклофосфамида делает решение о его применении непростым, особенно для детей. Среди других иммуносупрессантов при АИГА с наибольшим успехом применяют азатиоприн.

Плазмаферез и иммуноадсорбция на колонках со стафилококковым протеином А могут оказать выраженный временный эффект, однако их необходимо сопровождать агрессивной иммуносупрессивной терапией, поскольку эти методы чреваты синдромом рикошета.

Спленэктомию, прежде прочно занимавшую место во второй линии терапии АИГА у детей, по вышеупомянутым причинам сегодня применяют реже. Тем не менее зачастую удаление селезенки — единственный метод, способный «обуздать» тяжелый гемолиз. Вопрос об удалении селезенки решают для каждого больного индивидуально. При выборе решения принимают во внимание:

• возраст больного;

• тяжесть гемолиза;

• доступность, стоимость и побочные явления медикаментозного лечения, необходимого для поддержания парциального или полного ответа.

Пароксизмальную холодовую гемоглобинурию (ПХГ) вызывают антитела класса IgG, связывающиеся с эритроцитами при низкой температуре и активирующие комплемент при температуре тела. Ранее ПХГ чаще всего ассоциировали с поздними стадиями врожденного сифилиса — формой, ныне почти не встречающейся. Сегодня наиболее частая — спорадическая, транзиторная форма ПХГ. У детей ПХГ чаще всего опосредована антителами анти-P- специфичности. Антитела при ПХГ реагируют с эритроцитами при охлаждении и вызывают острейший внутрисосудистый гемолиз с острой гемоглобинурией и поражением почек вплоть до острой почечной недостаточности (ОПН). В клинической картине доминируют боли в животе, лихорадка, бледность с отхождением мочи цвета «вишневого сиропа» (по словам мам) и «розового портвейна» (по словам отцов). В моче, постоявшей на воздухе, образуются черные хлопья. Нередко развивается тромбоцитопения потребления, поэтому поначалу ПХГ иногда нелегко дифференцировать с гемолитико-уремическим синдромом. ПХГ — самоограниченный синдром, самостоятельно разрешающийся в течение нескольких недель/месяцев. Поскольку аутоантитела класса IgM секретируются В-лимфоцитами, не контролируемыми Т-лимфоцитами, при лечении ПХГ ГК неэффективны. Обычно для лечения ПХГ достаточно не допускать охлаждения ребенка и проводить грамотную инфузионную терапию во время гемолитического криза. Переливаемую эритроцитарную массу необходимо подогреть до 37 °С.

АИГА с полными холодовыми агглютининами (cold agglutinin disease) у детей встречаются гораздо реже других форм. У взрослых это заболевание обнаруживают нередко: эта форма либо вторична по отношению к лимфопролиферативным синдромам, гепатиту С, инфекционному мононуклеозу, либо идиопатическая. При идиопатической форме анемии, однако, также показано присутствие клональной экспансии популяции морфологически нормальных лимфоцитов, продуцирующих моноклональный IgM. В подавляющем большинстве случаев антитела направлены против углеводных детерминант комплекса I/i поверхности эритроцитов.

В 90% случаев антитела специфичны в отношении I, а в 10% — образуются антитела против i. Несмотря на то что при этой форме АИГА антитела реагируют с эритроцитами при низкой температуре и связывают комплемент, явный внутрисосудистый тромбоз является редкостью, а клиренс «сенсибилизированных» эритроцитов опосредуется C3d-рецепторами макрофагов печени и в меньшей степени — селезенки. Провокацией гемолитического криза часто служит переохлаждение: на прогулках в холодную погоду и на ветру, при купании и т.д. Гемолиз при болезни холодовых агглютининов часто носит подострый характер, без катастрофических падений концентрации Hb. Проба Кумбса при этой форме негативна в реакции с анти-IgG, но положительна в реакции с анти-C3d. Типична яркая спонтанная агглютинация эритроцитов на стекле. Лечение ГК, циклофосфамидом и интерфероном, а также спленэктомия недостаточно эффективны при АИГА с полными холодовыми агглютининами, и полные ремиссии редки. В связи с этим возникает необходимость поиска и внедрения новых методов медикаментозного, в первую очередь иммуносупрессивного, лечения АИГА.

Лечение ритуксимабом (моноклональными антителами к молекуле CD20)

Показания к назначению ритуксимаба при АИГА:

• аутоиммунные гемолитические анемии, вызванные тепловыми или холодовыми антителами;

• синдром Фишера-Эванса:

— при рефрактерности к терапии первой (ГК) и второй (спленэктомия, циклофосфамид, высокие дозы иммуноглобулинов) линии;

— при зависимости от высоких (>0,5 мг/кг в сутки) доз ГК.

Обычный курс терапии ритуксимабом состоит из 4 введений в разовой дозе 375 мг/м2 с недельным интервалом. Как правило, параллельно с лечением ритуксимабом рекомендуют применять ГК в прежней дозе, если она составляет не более 1 мг/кг в сутки. Другую иммуносупрессивную терапию (например, азатиоприн, циклоспорин) рекомендуют отменить. Однако при катастрофическом гемолизе, непосредственно угрожающем жизни пациента, возможно сочетание ритуксимаба с любыми другими методами терапии (сверхвысокие дозы ГК, циклофосфамид, высокие дозы иммуноглобулина в/в). Как правило, снижение темпа гемолиза и начало повышения Hb наступает со 2-3-й недели терапии, однако качество ответа может значительно варьировать — от полного прекращения гемолиза до его более или менее полной компенсации. Ответившими считают больных, не нуждающихся в гемотрансфузиях и повысивших уровень Hb не менее чем на 15 г/л. Примерно у 25% больных после достижения ремиссии наступает рецидив, как правило, в течение первого года, с большой вероятностью повторного ответа на ритуксимаб. Описаны случаи, когда больные с успехом получали 3 и даже 4 курса ритуксимаба.

Трансфузионная терапия при аутоиммунном гемолизе

Показания к трансфузии эритроцитарной массы зависят не от Hb на данный момент, а от клинической переносимости анемии и от темпов снижения Hb. Каждая трансфузия может вызвать внутрисосудистый гемолиз, однако отказ от трансфузии может привести к смерти больного. Необходимо помнить: чем массивнее трансфузия, тем массивнее гемолиз, поэтому цель трансфузии при АИГА — не нормализация Hb, а поддержание Ht на клинически достаточном уровне. Минимальное типирование крови для трансфузий при АИГА включает:

• определение АВО-принадлежности;

• определение полного резус-фенотипа (D, Сс, Ее);

• типирование по антигенам Келла и системы Даффи.

Трансфузии эритроцитарной массы при АИГА связаны с определенными трудностями. Во-первых, все образцы крови одной группы агглютинируют, соответственно, по классическим канонам, несовместимы. Во-вторых, в российских клиниках невозможно дифференцировать аллоантитела, развившиеся в результате предыдущих гемотрансфузий и способные вызывать тяжелейший внутрисосудистый гемолиз, от аутоантител, вызывающих внутриклеточный гемолиз. Именно поэтому к трансфузиям рекомендуют относиться максимально консервативно. Для профилактики фебрильных негемолитических реакций рекомендуют лейкофильтрацию эритроцитарной массы фильтрами IIIIV поколений или в крайнем случае ее отмывание. Отмывание эритроцитарной массы не ослабляет гемолиза и не снижает риска образования аллоантител.

Лекарственная гемолитическая анемия

Лекарственная гемолитическая анемия развивается вследствие воздействия многих лекарственных препаратов, вызывающих гемолиз. Известно 3 механизма развития лекарственной (иммунной) гемолитической анемии.

Первый механизм развития гемолиза заключается в том, что препарат вызывает образование антител класса IgG к антигенам эритроцита (часто относящимся к Rh-антигенам). В результате развивается АИГА с тепловыми агглютининами. Подобный механизм образования антиэритроцитарных антител описан при применении многих препаратов, в частности метилдопы, тенипозида, некоторых НПВП.

Для реализации второго механизма развития гемолиза необходимо связывание лекарственного препарата или его метаболита с мембранными белками эритроцитов, вследствие чего образовавшийся комплекс реагирует с соответствующими антителами. Этот так называемый гаптенный механизм типичен для некоторых антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины, тетрациклин), особенно при их применении в высоких дозах.

Третий механизм развития гемолиза связан с тем, что антитела класса IgM реагируют с лекарственным препаратом в кровотоке и образовавшийся иммунный комплекс на короткий срок присоединяется к эритроциту, в результате чего наступает активация комплемента и развивается внутрисосудистый гемолиз.

Лечение

Лечение лекарственной гемолитической анемии заключается:

• в устранении этиологического фактора (отмене препарата);

• в назначении специфического лечения, направленного на устранение гемолиза;

• в симптоматическом лечении.

Токсические гемолитические анемии

Этиология

Гемолиз эритроцитов могут вызывать многие химические вещества и бактериальные токсины. Гемолиз вызывают такие химические вещества, как:

• мышьяковистый водород;

• свинец;

• соли меди (вследствие угнетения активности пируваткиназы и некоторых других ферментов эритроцитов);

• хлораты калия и натрия;

• резорцин;

• нитробензол;

• анилин.

Описаны случаи гемолитической анемии после укуса пчел, скорпионов, пауков, змей (в частности, гадюк). Очень распространены и опасны отравления грибами, особенно сморчками, чреватые тяжелым острым гемолизом.

Механизм гемолиза

Механизм гемолиза при токсических гемолитических анемиях может быть различным. Иногда гемолиз развивается вследствие резкого окислительного эффекта (как при энзимопатических анемиях), нарушения синтеза порфиринов, продукции аутоиммунных факторов и т.д. Чаще всего при токсических анемиях наблюдается внутрисосудистый гемолиз. Гемолитические анемии могут возникать и при инфекционных заболеваниях. Например, малярийный плазмодий способен проникать внутрь эритроцитов, которые затем элиминируются селезенкой, а Clostridium welchii выделяюттоксин-лецитиназу, взаимодействующую с мембранными липидами эритроцитов с образованием гемолитически активного лизолецитина. Возможны и другие варианты: абсорбция бактериальных полисахаридов на эритроцитах с последующим образованием аутоантител, разрушение бактериями поверхностного слоя мембраны эритроцитов и др.

Клиническая картина

В зависимости от течения выделяют острые и хронические токсические гемолитические анемии. При острых токсических гемолитических анемиях возникает внутрисосудистый гемолиз, проявляющийся гемоглобинемией, гемоглобинурией, а также иногда сопровождающийся явлениями коллапса и анурии. Одна из наиболее ярких моделей острого токсического гемолиза — так называемый гиромитрийный синдром, возникающий вследствие отравления грибами рода Gyromitra из группы сморчковых грибов — строчками (Gyromitra esculenta, строчок обыкновенный). Помимо острого внутрисосудистого гемолиза (ДВС-синдрома), гиромитрийный синдром включает:

• гастроинтестинальные симптомы, проявляющиеся в первые 6-24 ч после отравления и продолжающиеся от 1 до 3 дней;

• неврологический синдром с астенией и резкой головной болью;

• гипертермию;

• гепатит с выраженным цитолизом.

При этой форме острого гемолиза весьма вероятен летальный исход.

Лечение

Лечение состоит в прекращении контакта с токсическим агентом или в элиминации такового (в том числе, если возможно, с помощью соответствующего антидота), а при инфекционных заболеваниях — в адекватной антибактериальной или противогрибковой терапии. При тяжелой анемии показана заместительная терапия. Помимо этого, больной нуждается в экстренной посиндромной терапии (лечение почечной недостаточности, гепатита, неврологического синдрома).