Педиатрия - А. А. Баранов

Глава 6. Болезни эритрона

Наследственные гемолитические анемии

Главный признак гемолитической анемии — уменьшение продолжительности жизни эритроцитов (<120 дней). Разрушение эритроцитов может быть обусловлено как внутриклеточными (патологией мембраны, ферментов, гемоглобина), так и внеклеточными причинами. Алгоритм диагностики гемолитической анемии включает оценку совокупности клинических проявлений заболевания, характерных лабораторных изменений, выявление причины возникновения гемолиза.

Причины развития гемолитической анемии вследствие аномалии эритроцитов

Дефекты мембраны эритроцитов (мембранопатии):

• первичные мембранопатии со специфическими морфологическими нарушениями (изменениями белкового состава мембраны):

— наследственный сфероцитоз;

— наследственный овалоцитоз;

— наследственный стоматоцитоз:

— со сниженной осмотической резистентностью эритроцитов;

— с повышенной осмотической резистентностью эритроцитов;

— с нормальной осмотической резистентностью эритроцитов;

— с Rh0;

— врожденная гемолитическая анемия с дегидратацией эритроцитов (повышено содержание Na+, понижено содержание К+, повышена осмотическая резистентность эритроцитов);

• изменение фосфолипидного состава мембраны;

• наследственная недостаточность АТФазы;

• вторичные дефекты мембран эритроцитов — абеталипопротеинемия.

Дефекты ферментов эритроцитов (ферментопатии):

• нарушения анаэробного гликолиза — дефицит:

— пируваткиназы;

— гексокиназы;

— глюкозофосфат-изомеразы;

— фосфофруктокиназы;

— альдолазы;

— триозофосфат-изомеразы;

— фосфоглицераткиназы;

• нарушения пентозофосфатного шунта:

— дефицит Г-6-ФД;

— дефицит 6-фосфоглюконатдегидрогеназы;

— дефекты синтеза глутатиона;

— дефицит глутатионредуктазы;

— дефицит глутатионпероксидазы;

— дефицит глутатион-S-трансферазы;

• нарушения метаболизма нуклеотидов:

— дефицит пиримидин-5’-нуклеотидазы;

— дефицит аденилаткиназы;

— избыток аденозин-деаминазы.

Нарушения синтеза гемоглобина:

• нарушения синтеза гема:

— врожденная сидеробластная анемия;

— врожденная эритропоэтическая порфирия;

• нарушения синтеза глобина:

— качественные гемоглобинопатии (аномальные гемоглобины);

— количественные гемоглобинопатии (талассемии).

Врожденные дизэритропоэтические анемии:

• тип I;

• тип II;

• тип III;

• тип IV.

Причины развития гемолитической анемии, не связанные с аномалиями эритроцитов

Иммунные причины развития гемолитической анемии:

• изоиммунные:

— гемолитическая болезнь новорожденных;

— трансфузия несовместимой крови;

• аутоиммунные — IgG; комплемент; смешанные — IgG + комплемент:

— идиопатические:

— с тепловыми антителами;

— с холодовыми антителами;

— с антителами Доната-Ландштейнера;

— вторичные:

— при инфекционных заболеваниях, вызванных вирусами (Эпштейна-Барр, цитомегаловирусом, гепатита, простого герпеса, кори, краснухи, гриппа типа А, кок- саки типа В, ВИЧ) или бактериями (стрептококками, брюшным тифом, Escherichia coli (септицемией), Mycoplasma pneumonia);

— при приеме лекарственных препаратов и действии химических агентов (хинина, хинидина, фенацитина, а-аминосалициловой кислоты, цефалотина, препаратов пенициллина, тетрациклина, рифампицина, сульфаниламидов, хлорпромазина, пирамидона, дипирона, инсулина, свинца);

— при гематологических заболеваниях (лейкозах, лимфомах, лимфопролиферативном синдроме, ИТП — синдроме Эванса, пароксизмальной холодовой гемоглобинурии, пароксизмальной ночной гемоглобинурии);

— при иммунных заболеваниях (СКВ, узелковом периартериите, склеродермии, дерматомиозите, ревматоидном артрите, неспецифическом язвенном колите, агаммаглобулинемии, синдроме Вискотта-Олдрича, дисгаммаглобулинемии, недостаточности IgA, аутоиммунном тиреоидите, гепатите, аутоиммунной гемолитической анемии с положительной пробой Кумбса);

— при опухолях (тератоме яичников, дермоидных опухолях, тимоме, карциноме).

Неиммунные причины развития гемолитической анемии:

• идиопатические;

• вторичные:

—инфекции:

— вирусные (инфекционный мононуклеоз, вирусный гепатит);

— бактериальные (стрептококковые, септицемия EcoliClostridium perfrin-gensBartonella bacilliformis);

— паразитарные (малярия, гистоплазмоз);

— лекарственные препараты и химические агенты:

— фенилгидрозин;

— витамин К;

— нитробензин;

— сульфоны;

— фенацетин;

— ацетиламид;

— свинец;

— гематологические заболевания:

— лейкоз;

— АА;

— мегалобластная анемия;

— пикноцитоз;

— микроангиопатическая гемолитическая анемия:

— ТТП;

— гемолитикоуремический синдром;

— хроническая рецидивирующая шистоцитарная гемолитическая анемия;

— ожоги;

— маршевая гемоглобинурия;

— искусственные клапаны сердца;

— другие:

— болезнь Вильсона-Коновалова;

— эритропоэтическая пурпура;

— остеопороз;

— гиперспленизм.

Клинические признаки, свидетельствующие о наличии гемолиза:

• бледность кожных покровов и слизистых оболочек;

• желтушность кожных покровов и слизистых оболочек;

• темная моча (возможна связь с приемом медикаментов или контактом с химическими агентами);

• увеличение печени и/или селезенки.

При сборе данных анамнеза учитывают:

• этническую принадлежность (выявление Hb S у лиц негроидной расы, дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы у лиц еврейской национальности, талассемии у жителей Средиземноморья, Средней Азии, республик Кавказа);

• возраст [выявление у новорожденных детей с положительным резус-фактором, рожденных от матерей с отрицательным резус-фактором; у детей с группой крови A(II) или В(ІІІ), рожденных от матерей с группой крови 0(I)];

• наличие желчнокаменной болезни у больного и/или его родителей;

• персистирующую анемию с повышенным количеством ретикулоцитов;

• хронические трофические язвы голеней.

Лабораторные показатели характеризуют повышенное разрушение эритроцитов с усилением катаболизма Hb и усиление эритропоэза.

Лабораторные тесты, применяемые для выявления гемолиза

• Концентрация билирубина сыворотки крови (общий и непрямой).

• Содержание уробилирубина в моче.

• Содержание уробилирубина в кале.

• Содержание гаптоглобина в плазме крови.

• Концентрация свободного Hb в плазме крови.

• Содержание метгемальбумина в плазме крови.

• Содержание метгемоглобина в плазме крови.

• Содержание гемосидерина в моче.

• Содержание свободного Hb в моче.

• Число ретикулоцитов в периферической крови.

• Наличие и число нормобластов в периферической крови.

Скорость катаболизма Hb зависит от типа гемолиза (внутриклеточного или внутрисосудистого). При внутриклеточном гемолизе выявляется повышение билирубина сыворотки крови за счет непрямой фракции, количества уробилина в кале и моче. При внутрисосудистом гемолизе — повышение содержания свободного Hb плазмы крови, гемоглобинурия, гемосидеринурия, понижение гаптоглобина в плазме крови вплоть до его полного отсутствия, повышение содержания метгемальбумина (соединение свободного гема с альбумином) и метгемоглобина плазмы крови.

Причины острой гемоглобинурии:

• трансфузия несовместимой крови;

• действие медикаментов и химических агентов;

• инфекции (Clostridium perfringensBartonella bacilliformis, малярийный плазмодий);

• ожоги;

• механические причины (искусственный клапан сердца).

Гемолиз часто вызывают лекарственные средства (фенилгидразин; сульфоны; фенацетин; ацетиламид в больших дозах); химические агенты (нитробензин; свинец; случайная инфузия воды); токсины (укусы змей; укусы пауков).

• При дефиците Г-6-ФД или аномального нестабильного Hb вызывают гемолиз:

— сульфаниламиды;

— нитрофураны;

— противомалярийные препараты;

— антипиретики;

— витамин К;

— употребление в пищу плодов растений семейства бобовых (фавизм);

— нафталин.

• При повышенной чувствительности:

— хинин;

— хинидин;

— парааминосалициловая кислота;

— фенацитин.

Причины хронической гемоглобинурии:

• пароксизмальная холодовая гемоглобинурия;

• пароксизмальная ночная гемоглобинурия;

• маршевая гемоглобинурия;

• гемолиз с холодовыми агглютининами.

Эритропоэз усиливается в ответ на снижение Hb, этот процесс характеризуется:

• ретикулоцитозом и появлением нормобластов в периферической крови;

• расширением эритроидного ростка костного мозга;

• экспансией кроветворного костного мозга (деформацией плоских костей скелета);

• укорочением продолжительности жизни эритроцитов (при использовании изотопа 51Cr);

• специфической морфологией эритроцитов.

Для уточнения причины гемолиза необходимо проведение дополнительного обследования.

Необходимые лабораторные исследования для выявления причины гемолиза:

• вызванного внутренними причинами (аномалиями эритроцитов):

— мембранопатиями:

— морфология и морфометрия эритроцитов;

— осмотическая резистентность эритроцитов по Идельсону (с инкубацией и без нее);

— пробы на аутогемолиз;

— электрофорез мембранных белков;

— электрофорез мембранных липидов;

— сканирующая электронная микроскопия;

— гемоглобинопатиями:

— морфология эритроцитов;

— проба на серповидность;

— электрофорез Hb;

— тест на стабильность гемоглобина;

— сродство Hb к кислороду;

— окраска на тельца Гейнца;

— ферментопатиями:

— качественные тесты на дефицит ферментов;

— тест на аутогемолиз;

— количественное определение активности ферментов;

• вызванного внешними причинами:

— проба Кумбса прямая и непрямая;

— тест Хема;

— тест Доната-Ландштейнера.

Мембранопатии

Наследственный сфероцитоз

Чаще встречается у жителей Северной Европы, где распространенность заболевания составляет 1 на 5000 населения.

Аутосомно-доминантный тип наследования встречается примерно в 75% случаев заболевания. У членов семьи пациента тяжесть анемии и степень сфероцитоза может варьировать. В 25% случаев семейный анамнез отсутствует. У части пациентов изменения лабораторных показателей минимальны, что предполагает аутосомно-рецессивный тип наследования, остальные случаи — результат спонтанных мутаций.

Первичный дефект при наследственном сфероцитозе — нестабильность мембраны эритроцитов вследствие нарушения функции или недостаточности скелетного белка эритроцитов. Наиболее характерен дефект спектрина и/или анкирина, однако может быть и дефицит других скелетных белков: белка полосы 3, белка полосы 4.2. Обычно (75-90%) встречается дефицит спектрина. Тяжесть заболевания, а также степень сфероцитоза зависят от степени дефицита спектрина. У гомозиготных пациентов с содержанием спектрина до 30-50% от нормального развивается выраженная гемолитическая анемия, часто трансфузионно зависимая. Недостаточность анкирина наблюдается примерно у 50% детей, родители которых здоровы. Риск развития заболевания у других детей составляет менее 5%.

Изменения лабораторных показателей:

• анемия различной степени тяжести, при апластическом кризе — до 20-30 г/л;

• ретикулоцитоз;

• некоторое снижение MCV;

• повышение МСНС и RDW;

• при морфологической оценке эритроцитов периферической крови выявляют микросфероцитоз различной степени выраженности, отмечают повышенную плотность клеток, полихромазию;

• средний диаметр эритроцитов снижен (<7,5 мкм), индекс сфероцитоза снижен (<3,5), индекс овалоцитоза не изменен (0,78-1,0);

• снижение осмотической резистентности эритроцитов — лизирование эритроцитов в более высоких концентрациях раствора натрия хлорида по сравнению с нормальными клетками — как до, так и после инкубации (24 ч при 37 °С). Увеличение МСНС или плотности эритроцитов при нормальной осмотической резистентности эритроцитов свидетельствует о наследственном сфероцитозе;

• наблюдается повышение аутогемолиза через 24 и 48 ч, корригируемое добавлением глюкозы;

• уменьшается продолжительность жизни 51Сг-меченых эритроцитов, характерна их повышенная секвестрация в селезенке;

• в костном мозге обнаруживаются нормобластическая гиперплазия эритроидного ростка, повышение уровня железа.

Изменения в биохимическом анализе крови:

• повышение общего билирубина за счет непрямой фракции;

• при обтурационной желтухе вследствие желчнокаменной болезни, как осложнения наследственного сфероцитоза, возможно повышение прямой фракции билирубина.

Клиническая картина

Наблюдаются анемия и желтуха, их тяжесть зависит от степени гемолиза, ретикулоцитоза и способности печени конъюгировать и экскретировать непрямой билирубин. Характерна спленомегалия.

Диагностику заболевания осуществляют по клинической картине, данным семейного анамнеза и перечисленным выше специфическим гематологическим показателям.

Осложнения

Дефицит фолатов за счет ускоренного оборота эритроцитов может привести к развитию ярко выраженной мегалобластной анемии.

Желчнокаменная болезнь встречается примерно у половины больных, с возрастом вероятность ее развития повышается.

Вторичная перегрузка железом встречается редко.

Лечение

Фолиевая кислота по 1 мг/сут в период гемолиза.

При тяжелом гемолитическом или апластическом кризе (Hb <60 г/л) — заместительная терапия эритроцитарной массой, очищенной от лейкоцитов.

Спленэктомия — в плановом порядке. Перед проведением оперативного лечения необходимо вакцинировать больного против менингококковой и пневмококковой инфекции, а также гемофильной инфекции типа В.

При желчнокаменной болезни — холецистэктомия.

Диспансерное наблюдение

Осмотр гематолога, общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов (раз в месяц при среднетяжелой и тяжелой формах, раз в квартал — при легкой и минимальной формах).

Биохимический анализ крови (определение содержания общего и непрямого билирубина, активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ЛДГ, концентрации СЖ, ОЖСС, насыщение трансферрина железом, ФС) проводят раз в квартал при среднетяжелой и тяжелой формах, 1 раз в 6 мес — при легкой и минимальной формах.

УЗИ органов брюшной полости — 1 раз в 6-12 мес.

Ферментопатии эритроцитов

Различают 2 основных биохимических пути энергетического обмена в эритроцитах: гликолитический путь Эмбдена- Мейергофа (анаэробный) и пентозофосфатный гликолиз. При дефектах любого из ферментов, участвующих в этих процессах, развивается гемолиз.

Дефицит пируваткиназы

Пируваткиназа — один из основных ферментов гликолитического пути. Пируваткиназа катализирует превращение фосфоэнолпирувата в пируват и, таким образом, участвует в гликолитической реакции образования АТФ. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Гематологические показатели

В общем анализе крови обнаруживают признаки гемолитической несфероцитарной анемии:

• Hb — 60-120 г/л;

• Ht — 17-37%;

• нормохромия эритроцитов;

• нормоцитоз (у детей до года и при высоком ретикулоцитозе возможен макроцитоз) эритроцитов;

• ретикулоциты 2,5-15%, после спленэктомии — до 70%.

Морфологические признаки:

• полихромазия эритроцитов;

• анизоцитоз;

• пойкилоцитоз;

• возможно наличие нормобластов.

Осмотическая резистентность эритроцитов до инкубации не изменена, после инкубации снижена, корригируется добавлением АТФ.

Аутогемолиз значительно повышен, корригируется добавлением АТФ, но не глюкозы.

Активность пируваткиназы эритроцитов снижена до 5-20% нормальной, содержание 2,3-дифосфоглицерата и других промежуточных метаболитов гликолиза повышено в 2-3 раза; за счет повышения содержания 2,3-дифосфоглицерата кривая диссоциации кислорода сдвинута вправо (снижено сродство Hb к кислороду).

Скрининговый тест базируется на флюоресценции НАДН в ультрафиолетовом свете: к тестируемой крови добавляют фосфоэнолпируват, НАДН и лактатдегидрогеназу, наносят на фильтровальную бумагу и исследуют в ультрафиолетовом свете. При дефиците пируваткиназы пирувата не образуется, и НАДН не используется, вследствие этого флюоресценция сохраняется в течение 45-60 мин. В норме флюоресценция исчезает через 15 мин.

Клиническая картина

Тяжесть состояния варьирует, может отмечаться анемия тяжелой степени, не индуцированная приемом лекарственных средств. Желтуха обычно развивается с рождения. Почти всегда присутствует спленомегалия. С возрастом развиваются желчнокаменная болезнь, вторичная перегрузка железом и изменение костей скелета (вследствие частых трансфузий эритроцитарной массы). Апластические кризы провоцируются парвовирусной В19 инфекцией.

Лечение

Фолиевая кислота по 0,001 г/сут ежедневно.

Заместительная терапия эритроцитарной массой для поддержания Hb более 70 г/л.

Спленэктомия — только при повышении потребности в трансфузиях эритроцитарной массы свыше 200-220 мл/кг в год (при Ht эритроцитарной массы 75%), спленомегалии, сопровождающейся болями в левом подреберье и/или угрозой разрыва селезенки, а также при явлениях гиперспленизма. Перед проведением оперативного лечения необходимо вакцинировать пациента против менингококковой, пневмококковой и гемофильной инфекции типа В.

Нежелательно использовать салицилаты, так как в условиях дефицита пируваткиназы салицилаты провоцируют нарушение окислительного фосфорилирования в митохондриях.

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Г-6-ФД — первый фермент пентозофосфатного гликолиза. Основная функция фермента заключается в восстановлении НАДФ до НАДФН, необходимого для перехода окисленного глутатиона (GSSG) в восстановленную форму. Восстановленный глутатион (GSH) требуется для связывания активных форм кислорода (перекисей). Пентозофосфатный гликолиз обеспечивает клетку энергией.

Г-6-ФД сцеплен с Х-хромосомой, наследуется рецессивно. Больные мужского пола всегда гемизиготны, женского — гомозиготны.

Клиническая картина

Тяжесть состояния варьирует, может развиваться анемия тяжелой степени, не индуцированная лекарственными препаратами и/или химическими агентами.

Желтуха обычно развивается с рождения. Почти всегда присутствует спленомегалия. В отдаленные сроки часто образуются камни в желчном пузыре, развивается вторичная перегрузка железом, характерны изменения костей.

Наблюдаются апластические кризы, провоцируемые парвовирусной инфекцией В19.

Лечение

Необходимо исключить прием лекарственных препаратов, провоцирующих гемолиз. Рекомендуют прием фолиевой кислоты.

При снижении концентрации Hb менее 60 г/л проводят заместительную терапию эритроцитарной массой (требования к качеству и расчет объема эритроцитарной массы представлены ниже).

Спленэктомию применяют только при развитии вторичного гиперспленизма, так как операция не приводит к прекращению гемолиза.

Гемоглобинопатии

Гемоглобинопатии — наследственное качественное (аномальные гемоглобины) или количественное (талассемии) нарушение синтеза глобиновых цепей.

Количественные гемоглобинопатии (талассемии)

В зависимости от дефицита той или иной глобиновой цепи выделяют β- и α-талассемии.

β-Талассемия

β-Талассемия β-тал— группа заболеваний, характеризующаяся уменьшением или отсутствием синтеза β-глобиновых цепей. В зависимости от тяжести состояния выделяют 3 формы β-тал: большую, промежуточную и малую. Тяжесть клинических проявлений прямо пропорциональна степени дисбаланса глобиновых цепей. В зависимости от степени снижения синтеза β-глобиновых цепей выделяют:

• β0-талассемию (β0-тал), при которой синтез β-глобиновых цепей полностьюотсутствует;

• β+-талассемию (β+-тал), при которой синтез β-глобиновых цепей сохранен.

Малая форма β-талассемии

Hb соответствует нижней границе нормы или слегка снижен. MCV и MCH снижены до 60-70 фл (норма 85-92 фл) и 20-25 пг (норма 27-32 пг) соответственно. Гематологические характеристики также включают микроцитоз, гипохромию, анизопойкило- цитоз с мишеневидностью и базофильной пунктацией эритроцитов периферической крови, незначительное расширение эритро- идного ростка в костном мозге.

Увеличение селезенки развивается редко и обычно выражено незначительно. Диагностическими тестами считают электрофорез Hb, при котором выявляется повышение содержания Hb A(норма 2,0-3,5%). Hb F в половине случаев слегка повышен — не превышает 5%. Биосинтез in vitro цепей глобина выявляет дефицит β-цепей: соотношение α/βсоставляет 1,5-2,0 (норма — 0,9-1,1).

Большая форма β-талассемии

Типичные клинико-гематологические черты заболевания появляются на 6-м месяце жизни, после переключения на взрослый тип глобинового синтеза, и проявляются в виде тяжелой гипохромной микроцитарной гемолитической анемии, требующей регулярных гемотрансфузий для поддержания адекватного Hb. У детей, не получающих заместительной терапии, тяжелая анемия приводит к высокой ранней смертности в возрасте 3-4 лет при β0-тал или в возрасте 8-12 лет при β-тал. К клиническим проявлениям также относят прогрессирующее увеличение печени и селезенки; типичные изменения плоских костей вследствие экспансии костного мозга; патологические переломы трубчатых костей.

Вторичный гиперспленизм, приводящий к тромбоцитопении, лейкопении и ускоренному разрушению перелитых эритроцитов, еще больше осложняет клиническую картину. Задержка роста и полового развития начинает обращать на себя внимание к 10 годам. Течение заболевания у неадекватно леченных больных осложняется перегрузкой железом в результате трансфузий и повышением всасываемости железа в кишечнике. Гематологически большая форма β-тал, в дополнение к глубокой анемии, характеризуется типичными изменениями морфологии эритроцитов в виде гипохромии, микроцитоза, анизопойкилоцитоза, полихро- мазии, фрагментации, базофильной пунктации; в периферической крови присутствует множество нормобластов. Вследствие массивной деструкции эритроидных предшественников в костном мозге число ретикулоцитов обычно невысоко. Костный мозг гиперклеточный, с выраженной гиперплазией эритроидного ростка с бедно гемоглобинизированными нормобластами.

При отсутствии заместительной терапии средний Hb составляет 50-60 г/л у пациентов, гомозиготных по β0-тал, и 70 г/л (несколько выше) — у пациентов, гомозиготных по β+-тал. Содержание Hb A2 варьирует в значительных пределах, Hb F всегда повышен и может составлять до 80% общего Hb. Вследствие повышенной продукции и селективной выживаемости F-клеток Hb F в эритроцитах обычно распределен гетерогенно.

α-Талассемия

α-Талассемия (α-тал) — гемолитическая анемия, вызванная дефицитом синтеза α-глобина в результате потери или повреждения одного или нескольких α-глобиновых генов. Снижение синтеза α-цепей приводит к накоплению свободных y-и β-цепей и формированию из них тетрамеров- y4 (Hb Barts) и нестабильного β4 (Hb H) с последующим ускорением разрушения эритроцитов. Обладая очень высоким сродством к кислороду, эти тетрамеры не могут выполнять функцию переноса кислорода. Клиническая картина тяжелой α-тал характеризуется комбинацией гипохромной анемии, гемолиза и дефектного транспорта кислорода вследствие различных количеств физиологически неэффективного Hb в эритроцитах. В результате степень тканевой гипоксии значительно превышает ожидаемую при соответствующей степени анемии.

Выделяют 4 группы клинических синдромов α-тал:

• немое носительство;

• α-тал с минимальными изменениями;

• гемоглобинопатию Н;

• а-талассемическую водянку плода.

Тяжесть фенотипического проявления α-тал прямо пропорциональна снижению α-глобинового синтеза.

Лечение

Трансфузионная терапия

Показания к началутрансфузионной терапии:

• большая форма β-тал, гемоглобинопатия Н при Hb ниже 70 г/л;

• промежуточная и большая формы β-тал, гемоглобинопатия Н при Hb 70-90 г/л при выраженном отставании физического развития, наличии костных изменений, значительном увеличении размеров селезенки.

Переливание эритроцитарной массы при талассемии необходимо для поддержания Hb около 120 г/л, что предотвращает развитие вторичного гиперспленизма, деформации костей скелета и гиперволемии за счет угнетения собственного неэффективного эритропоэза. Интервал между трансфузиями в среднем составляет 2-6 нед и зависит от возможности пациента посещать клинику с определенной частотой, а также от объема имеющейся эритроцитарной массы.

При отсутствии интеркуррентных заболеваний темп снижения концентрации Hb после переливания составляет примерно 10 г/л в неделю. В среднем для повышения Hb пациента на 10 г/л необходимо 3 мл/кг эритроцитарной массы при Ht эритроцитарной массы 70%. Предтрансфузионный Hb 90-100 г/л.

Хелаторная терапия при посттрансфузионной перегрузке железом

Перегрузка организма железом может быть рассчитана по количеству перелитой эритроцитарной массы, насыщению трансферрина железом или уровню СФ. Эти параметры коррелируют как с общими запасами железа в организме, так и с содержанием железа в печени (прямое измерение количества железа в сухом веществе биоптата печени путем спектрометрии атомарной абсорбции). Больные большой формой β-тал в среднем получают 165 (140) мг эритроцитарной массы/кг в год, что соответствует 180 (160) мг Fe/кг в год или 0,49 (0,44) мг Fe/кг в сутки (в скобках приведены значения для спленэктомированных больных). Избыток железа накапливается в клетках системы фагоцитирующих макрофагов, их емкость составляет около 10-15 г железа; затем железо откладывается во всех паренхиматозных органах и коже, приводя к развитию угрожающих жизни осложнений: циррозу печени; кардиомиопатии (КМП); сахарному диабету; гипотиреозу; гипопаратиреозу; гипогонадизму.

Единственная возможность предотвратить поражение органов и тканей — длительное назначение хелатирующих агентов. Для достижения отрицательного баланса железа у трансфузионно зависимых пациентов необходима экскреция 0,4-0,5 мг/кг железа ежедневно.

Стандартная хелаторная терапия: дефероксамином (десфералом* — ДФ) подкожно в дозе 20-40 мг/кг в сутки у детей и 40-50 мг/кг в сутки у взрослых в течение 8-12 ч 5-7 дней в неделю или деферазирокс (эксиджад*1) внутрь один раз в день в дозе 20-40 мг/кг в сутки постоянно.

Хелаторная терапия начинается при содержании ферритина сыворотки (СФ) более 1000 нг/мл или ориентировочно после 10-15 трансфузий эритроцитарной массы.

1 Торговое наименование Эксиджад®, компания-производитель Новартис Фарма АГ, Швейцария. Таблетки диспергируемые 125 мг, 250 мг 500 мг: 7 шт. в блистере; 4 или 12 блистеров в упаковке.

У детей до 5 лет нежелательно использовать ДФ в дозе более 35 мг/кг в сутки, до окончания периода роста — 50 мг/кг. Если хелаторная терапия начинается до 3-летнего возраста, необходим тщательный мониторинг процессов роста и развития костей.

Показания к внутривенному назначению дефероксамина в дозе 100 мг/кг в сутки в виде непрерывной инфузии в течение 5-7 дней:

• абсолютные:

— тяжелая перегрузка железом:

— СФ постоянно более 2500 мкг/л;

— железо в печени более 15 мг/г сухого вещества;

— существенное поражение сердца:

— аритмия;

— сердечная недостаточность;

• дополнительные:

— сложности с проведением регулярных подкожных инфузий;

— период беременности;

— планируемая ТКМ;

— активный вирусный гепатит.

Спленэктомия

Показания к проведению спленэктомии при талассемических синдромах:

• повышение потребности в трансфузиях эритроцитарной массы свыше 200-220 мл/кг в год (при ее Ht 75%);

• спленомегалия, сопровождающаяся болями в левом подреберье и/или угрозой разрыва селезенки;

• явления гиперспленизма.

Спленэктомию при талассемических синдромах следует проводить в возрасте не ранее 5 лет после завершения профилактической вакцинации, включающей менингококковую, пневмококковую вакцины, гемофильную вакцину типа В и вакцину против гепатита В (не ранее чем через 2 нед после вакцинации).

Учитывая склонность больных талассемией к гиперкоагуляции, непосредственно перед проведением оперативного вмешательства необходимо исследование гемостаза, назначение профилактических доз ацетилсалициловой кислоты (80 мг/кг в сутки) или антикоагулянтов прямого действия в раннем послеоперационном периоде.

Диспансерное наблюдение

Раз в месяц — общий клинический анализ крови.

Раз в квартал — исследование обмена железа, биохимический анализ крови (концентрация глюкозы, мочевой кислоты, мочевины, креатинина, активность ЩФ,y-ГТП, АЛТ, АСТ, ЛДГ).

Раз в 6 мес — электрокардиография (ЭКГ), ЭхоКГ (измерение объемов желудочков, сократительной способности миокарда, фракции выброса, систолических и диастолических показателей).

Раз в год — вирусологическое обследование:

• маркеры гепатита В и C, ВИЧ;

• биопсия печени с определением содержания железа в сухом веществе;

• оценка функции эндокринных желез: определение концентрации свободного Т4, ТТГ, паратгормона, фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, тестостерона, эстрадиола, кортизола; тест на толерантность к глюкозе, денситометрия, определение уровня общего и ионизированного кальция в крови.

При выявлении отклонений от нормы следует проводить соответствующее лечение.

Качественные гемоглобинопатии (аномальные гемоглобины)

Клинически значимые аномальные гемоглобины могут быть стабильными (например, Hb SHb CHb E) и нестабильными (например, Hb KolnHb VolgaHb Alesha). Наследование аутосомно-доминантное.

Серповидноклеточная анемия

Серповидноклеточная анемия обусловлена гомозиготностью по Hb S или двойной гетерозиготностью: Hb Sβ-талассемия или Hb SС (Hb SEHb SD).

Патофизиология серповидноклеточной анемии Точечная мутация в 6-м кодоне β-глобинового гена (замена валина на глютаминовую кислоту) приводит к изменению свойств белковой молекулы глобина.

• Hb S имеет более отрицательный заряд, чем Hb A, и вследствие этого другую электрофоретическую подвижность.

• Деоксиформа Hb S менее растворима, то есть после передачи атома кислорода Hb S полимеризуется, изменяя форму эритроцитов (в виде серпа); процесс полимеризации Hb S частично обратим.

• Серповидные эритроциты склеиваются, прилипают к поверхности эндотелия сосудов, что нарушает реологические свойства крови, приводя к вазоокклюзивным кризам и инсультам, и быстро разрушаются, приводя к гемолизу.

Гематологические черты заболевания:

• анемия — средней тяжести до тяжелой, нормохромная, нормоцитарная;

• тест на серповидность положительный;

• ретикулоцитоз;

• нейтрофилез (достаточно часто);

• количество тромбоцитов часто повышено;

• морфология эритроцитов периферической крови:

— серповидные клетки;

— высокая полихромазия;

— нормобласты;

— мишеневидные эритроциты;

— тельца Жолли (возможно);

• СОЭ низкая (серповидные эритроциты не могут образовывать «монетные столбики»);

• электрофорез гемоглобина — Hb S движется медленнее, чем Hb A.

Кризы

Вазоокклюзивный (болевой) криз

Самое частое проявление серповидноклеточной анемии. В основном поражаются кости и мышцы. Провоцирующими факторами служат инфекции, дегиратация, холод и гипоксия. Дактилит (синдром рук-ног) — болезненное опухание тыльных поверхностей кистей и стоп — характерен для детей до 5 лет. Костные изменения, клинически сходные с остеомиелитом, чаще начинаются в возрасте 3-4 лет. Абдоминальные симптомы (опоясывающий синдром) развиваются в результате окклюзии сосудов брыжейки и инфаркта печени, селезенки или лимфатических узлов, в этих случаях необходима дифференциальная диагностика с острым животом. Легочный синдром (острый грудной синдром) встречается достаточно часто, в основном у подростков и взрослых, и служит основной причиной хронических заболеваний легких и смерти, наступающей в результате прогрессирующей дыхательной недостаточности и множественных инфарктов внутренних органов. Острый грудной синдром необходимо дифференцировать с пневмонией. Лечение симптоматическое (антибактериальная и инфузионная терапия, анальгетики, кислород). Такие факторы, как половая связь, мастурбация, инфекция и локальная травма, способствуют развитию приапизма, в некоторых случаях приводящего к импотенции. Болезненная гематурия умеренной степени развивается вследствие папиллярного некроза почек. Кризы ЦНС могут сопровождаться судорогами; менингеальными признаками; слепотой; ретинопатией; головокружением; острым нарушением мозгового кровообращения; инфарктом мозга.

Частота встречаемости кризов ЦНС составляет 7-29%, средний возраст их развития — 7,7 лет. Высок риск развития субарахноидальных кровоизлияний.

Секвестрационный криз

Наиболее часто локализуется в селезенке (селезеночная секвестрация), развивается редко, в возрасте 5-24 мес, часто приводит к летальному исходу. Клинические проявления:

• спленомегалия (сброс большого количества крови в селезенку);

• внезапная острая боль в животе, сопровождающаяся тошнотой и рвотой;

• резкое снижение уровня Hb, приводящее к гиповолемическому шоку и смерти.

Печеночная секвестрация проявляется:

• внезапным болезненным увеличением печени;

• выраженным повышением уровня билирубина за счет его прямой фракции;

• повышением активности трансаминаз (АЛТ, АСТ).

Может развиться в любом возрасте при фиброзе селезенки. Лечение состоит в немедленном восполнении ОЦК и коррекции анемии, а также удалении селезенки.

Апластический криз

Наиболее часто вызывается парвовирусной инфекцией В19. Признаки, характерные для клинической картины:

• резкое глубокое снижение уровня Hb (вплоть до 10 г/л) с отсутствием ретикулоцитов и нормобластов в периферической крови;

• число тромбоцитов и лейкоцитов, как правило, не изменено;

• существенное снижение уровня билирубина в сыворотке крови.

Купируется чаще всего самостоятельно в течение 10 дней. При

резком снижении содержания Hb показано переливание эритроцитарной массы.

Гемолитический криз

Сопровождается резкой слабостью, бледностью, иктерично- стью склер, могут быть боли в животе. В общем анализе крови отмечается снижение Ht до 15% и ниже, ретикулоцитоз. Через несколько дней гемолиз постепенно прекращается. При тяжелой анемии показано переливание эритроцитарной массы.

Инсульт

Частое осложнение серповидноклеточной анемии у детей. Развивается вследствие окклюзии крупных сосудов головного мозга, часто нескольких. Вероятность повторных инсультов высока. Регулярные переливания эритроцитарной массы, поддерживающие уровень Hb S не более 30%, существенно снижают риск развития повторных инсультов. При острых нарушениях мозгового кровообращения необходимы срочное обменное переливание с использованием эритроцитарной массы, дегидратация с защелачиванием.

Мегалобластический криз

Вызван повышенной потребностью в фолиевой кислоте в результате усиленного эритропоэза, предотвращается профилактическим приемом фолиевой кислоты внутрь.

Лечение

Трансфузионная терапия при серповидноклеточной анемии чревата повышением вязкости крови, поэтому Ht не должен превышать 25-30% перед началом трансфузии эритроцитарной массы. Неотложное переливание крови показано только при необходимости увеличения газотранспортной функции крови без выраженного снижения Hb S, например:

• при тяжелой анемии;

• при секвестрационном кризе;

• при апластическом кризе;

• в случае кровопотери;

• перед оперативным вмешательством.

Постоянные трансфузии эритроцитарной массы проводят при необходимости снижения содержания Hb S менее 30% (инсульте, иногда при тяжелом болевом кризе, беременности, перед оперативным вмешательством), для этого переливают эритроцитарную массу из расчета 10-15 мл/кг каждые 3-4 нед. Обменное переливание быстро нормализует Ht и снижает пропорцию Hb S. Его проводят по жизненным показаниям:

• при остром грудном синдроме тяжелого течения;

• при инсульте;

• при артериальной гипоксемии;

• рефрактерном приапизме;

• перед офтальмологической операцией;

• перед ангиографией сосудов головного мозга.

При развитии перегрузки железом проводится хелаторная терапия (см. раздел «Талассемии»).

Для длительного снижения Hb S может быть использована фармакологическая стимуляция синтеза фетального Hb, которая эффективна примерно в 80% случаев. С этой целью назначают гидроксикарбамид в дозе 20-30 мг/кг/сут постоянно, эффект дозозависимый.

Кроме того, применяют трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.