Мегалобластные анемии — группа заболеваний, характеризующихся присутствием мегалобластов в костном мозге и макроцитов в периферической крови.
Более чем в 95% случаев мегалобластная анемия развивается в результате дефицита фолатов и витамина В12 или врожденной аномалии их метаболизма.
Выделяют следующие причины развития мегалобластной анемии.
Дефицит витамина В12:
• алиментарный дефицит (содержание в рационе питания витамина В12 <2 мг/сут; дефицит витамина В12 у матери, приводящий к сниженному содержанию витамина В12 в грудном молоке);
• нарушения абсорбции витамина В12:
— недостаточность внутреннего фактора (фактора Кастла):
— функциональная аномалия внутреннего фактора;
— биологическая конкуренция:
— избыточный рост бактерий в тонкой кишке;
— гельминты (Diphylobothrium latum);
— нарушения всасывания в подвздошной кишке:
— семейное избирательное нарушение всасывания витамина В12 (синдром Имерслунд-Гресбека);
— лекарственно индуцированное нарушение всасывания витамина В12;
— хронические заболевания поджелудочной железы;
— синдром Золлингера-Эллисона;
— гемодиализ;
— заболевания, поражающие подвздошную кишку;
— целиакия;
• нарушения транспорта витамина В12:
— наследственный дефицит транскобаламина II;
— транзиторный дефицит транскобаламина II;
— частичный дефицит транскобаламина I;
• нарушения метаболизма витамина В12:
— наследственные;
— приобретенные.
Дефицит фолатов:
• алиментарный дефицит;
• повышенная потребность:
— алкоголизм и цирроз печени;
— беременность;
— усиленный рост (новорожденность);
— заболевания, связанные с повышением клеточной пролиферации;
• нарушение всасывания фолиевой кислоты:
— врожденное;
— приобретенное;
• нарушения метаболизма фолиевой кислоты:
— врожденные;
— приобретенные:
— лекарственные препараты: антагонисты фолатов (ингибиторы дигидрофолат-редуктазы): метотрексат, пириметамин, триметоприм, пентамидин;
— дефицит витамина В12;
— алкоголизм;
— патология печени;
• повышенная экскреция:
— регулярный диализ;
— дефицит витамина В12;
— заболевания печени;
— заболевания сердца.
Комбинированный дефицит фолиевой кислоты и витамина В12:
• тропическая спру;
• глютен-зависимая энтеропатия.
Врожденные нарушения синтеза ДНК:
• оротовая ацидурия;
• синдром Леша-Нихана;
• тиамин-зависимая мегалобластная анемия;
• дефицит ферментов, необходимых для метаболизма фолиевой кислоты:
— №-метил-тетрагидрофолат-трансферазы;
— формиминотрансферазы;
— дигидрофолат-редуктазы;
• дефицит транскобаламина II;
• аномальный транскобаламин II;
• гомоцистинурия и метилмалоновая ацидурия.
Лекарственно и токсин-индуцированные нарушения синтеза
ДНК:
• антагонисты фолатов (метотрексат);
• аналоги пурина (меркаптопурин, азатиоприн, тиогуанин);
• аналоги пиримидина (флуороурацил, 6-азауридин);
• ингибиторы рибонуклеотид-редуктазы (цитозин арабинозид, гидроксикарбамид);
• алкилирующие агенты (циклофосфамид);
• оксид азота;
• мышьяк;
• хлорэтан.
Кроме того, мегалобластная анемия может быть вызвана эритролейкемией.
Клинические проявления недостаточности кобаламина и фолатов
Начальные проявления (могут наблюдаться в течение нескольких месяцев до появления развернутой клинической картины):
• мегалобластная анемия;
• парестезии;
• болезненность языка или всей ротовой полости;
• красный гладкий («лакированный») язык;
• потеря массы тела (как результат анорексии);
• трудности при ходьбе и выполнении тонких движений руками;
• усталость;
• летаргия.
Развернутые клинические проявления:
• нарушения пигментации:
— нежно-желтая окраска кожи (сочетание бледности с легкой иктеричностью);
— появление очагов гиперпигментации и витилиго;
— обесцвечивание волос;
• фебрильная лихорадка (часто встречается);
• поражения ЖКТ:
— глоссит;
— потеря аппетита (до анорексии), тошнота, рвота;
— стул кашицей несколько раз в день или диарея, метеоризм;
— иногда псевдоопухоль брюшной полости за счет гипертрофии мышц пилорического сфинктера;
— эпизодические боли в животе различной интенсивности;
• поражения нервной системы в виде периферической нейропатии (за счет дегенеративных процессов в задних и латеральных отделах спинного мозга, а также в периферических нервах):
— апатия, слабость;
— раздражительность;
— задержка психомоторного развития и потеря навыков, особенно двигательных, у детей раннего возраста;
— наличие непроизвольных движений;
— мышечная гипотония, отсутствие рефлексов;
— парестезии конечностей, отсутствие чувствительности;
— потеря ориентации на фоне нарушения походки;
— положительная проба Ромберга;
— спастический парез с повышением коленных и голеностопных рефлексов;
— появление рефлекса Бабинского.
При сборе анамнеза пациента обращают внимание на:
• длительный прием антибиотиков и антиконвульсантов;
• тип диеты/питания;
• наличие и длительность диареи;
• хирургические вмешательства на ЖКТ.
Общий анализ крови выявляет:
• анемию;
• повышение эритроцитарных индексов (MCV — может быть до 110-140 фл, RDW);
• макроцитоз эритроцитов;
• много макроовалоцитов;
• выраженный анизопойкилоцитоз эритроцитов;
• наличие телец Жолли и колец Кебота;
• лейкопению (до 1,5х109/л);
• гиперсегментацию ядер нейтрофилов (5 и более сегментов);
• тромбоцитопению (до 50х109/л).
При исследовании костного мозга обнаруживают признаки мегалобластного типа кроветворения:
• клетки крупные;
• ядра зернистые, исчерченные;
• цитоплазма клеток более зрелая по сравнению с ядром;
• диссоциация ядра и цитоплазмы сильнее выражена в более зрелых клетках;
• встречаются клетки, содержащие ядра со слабоконденсированным хроматином;
• множественные, иногда патологические митозы;
• остатки ядер, тельца Жолли;
• клетки, содержащие 2 или 3 ядра;
• качественные нарушения эритропоэза;
• огромные (гигантские) метамиелоциты с подковообразными ядрами;
• гиперсегментацию нейтрофилов;
• многоядерные мегакариоциты.
Результаты анализа мочи выявляют стойкую протеинурию (признак специфического нарушения всасывания витамина В12 в подвздошной кишке).
Определяют:
• содержание витамина В12 в сыворотке крови (норма 200300 нг/мл);
• содержание фолатов в сыворотке крови (норма >5-6 нг/мл, низкое <3 нг/мл, пограничное — 3-5 нг/мл);
• содержание фолатов в эритроцитах (норма 74-640 нг/мл);
• экскрецию оротовой кислоты для диагностики оротурии;
• желудочную кислотность (исходную и после стимуляции гистамином), содержание IF в желудочном соке (в том числе после добавления соляной кислоты для выявления в желудочном соке антител к IF), проводят биопсию слизистой оболочки желудка;
• антитела к IF и париетальным клеткам в сыворотке кови;
• содержание голотранскобаламина II в сыворотке крови: при дефиците витамина В12 концентрация голотранскобаламина II (кобаламина, связанного с транскобаламином II) существенно ниже нормальных значений, что предшествует снижению общего кобаламина сыворотки крови;
• концентрацию метилмалоновой кислоты и гомоцистеина в сыворотке крови и в моче: при дефиците фолатов содержание метилмалоновой кислоты в пределах нормы, гомоцистеина — повышено;
• для диагностики врожденной метилмалоновой ацидурии содержание метилмалоната в амниотической жидкости или в моче беременной.
Проводят:
• деоксиуридиновый тест для дифференциации между дефицитом витамина В12 и фолиевой кислоты;
• тест Шиллинга для определения активности IF и абсорбции витамина В12 в кишечнике;
• тест Шиллинга с использованием коммерческого IF в случае нарушенного простого теста Шиллинга для дифференциации между патологией IF и специфическим нарушением всасывания витамина В12 в подвздошной кишке (синдром Имерслунд-Гресбека) или дефицитом транскобаламина II. В случае наслоения бактериальной инфекции тест следует повторить после курса антибактериальной терапии (после лечения тетрациклином тест обычно приходит в норму);
• тесты на мальабсорбцию.
Профилактику проводят в случае гастрэкомии и резекции подвздошной кишки.
Начальная суточная доза витамина В12 составляет 0,25-1,0 мг (250-1000 мкг) в течение 7-14 дней. В качестве альтернативной схемы (при способности организма надолго запасать витамин) используют внутримышечное введение препарата в дозе 2-10 мг (2000-10 000 мкг) ежемесячно. В большинстве случаев терапию проводят пожизненно.
При дефиците транскобаламина II терапевтический ответ достигается введением высоких доз витамина В12, содержание кобаламина в сыворотке крови необходимо поддерживать на достаточно высоком уровне. Адекватный контроль заболевания обеспечивается введением внутримышечно 10 мг (10 000 мкг) витамина В12 2-3 раза в неделю.
При метилмалоновой ацидурии и нарушении синтеза коферментов кобаламина витамин В12 назначают в дозе 0,01-0,02 мг (10-20 мкг) в сутки, однако для некоторых больных эта доза недостаточна. Возможно введение препарата путем кордоцентеза.
При В12-дефицитной мегалобластной анемии отмечается повышение количества ретикулоцитов на 3-4-й день лечения, максимально — на 6-8-й день, к 20-му дню лечения количество ретикулоцитов нормализуется. Содержание ретикулоцитов обратно пропорционально степени выраженности анемии. В костном мозге мегалоцитоз начинает исчезать через 6 ч после введения витамина В12 и через 72 ч после начала лечения полностью отсутствует. Снижение выраженности неврологических симптомов отмечают через 48 ч, отставание в психомоторном развитии прекращается через несколько месяцев. Часто у больных отмечают остаточные неврологические изменения.
Необходимо помнить, что назначение фолиевой кислоты больным с мегалобластной анемией вследствие дефицита витамина В12 приводит к обратному развитию только гематологической симптоматики, а неврологическая в большинстве случаев прогрессирует или остается неизменной, поэтому ее применение противопоказано.
Профилактика дефицита фолиевой кислоты
Профилактика дефицита фолиевой кислоты состоит в коррекции питания (устранении симптомов мальабсорбции и причин алиментарного дефицита фолатов). Назначают прием препаратов фолиевой кислоты коротким курсом. Пожизненно фолиевую кислоту в дозе 1-2 мг/сут назначают:
• при хроническом гемолизе (например, талассемии);
• при неэффективности аглиадиновой диеты;
• при синдроме мальабсорбции.
Лечение дефицита фолиевой кислоты
Оптимальный результат лечения достигается при назначении фолиевой кислоты в дозе 100-200 мкг/сут. Одна таблетка содержит 0,3-1,0 мг фолиевой кислоты, раствор для инъекций — 1 мг/мл. Длительность терапии составляет несколько месяцев, пока не сформируется новая популяция эритроцитов.
При терапии наследственной недостаточности дигидрофолат-редуктазы лечение проводят не фолиевой кислотой, а N-5- формилтетрагидрофолиевой кислотой.
Обратное развитие симптомов дефицита фолиевой кислоты происходит довольно быстро. В течение 24-48 ч после приема препарата снижается содержание СЖ (обычно до низких значений); число ретикулоцитов повышается к 2-4-му дню лечения, достигая пика на 4-7-е сут. Одновременно с повышением числа ретикулоцитов увеличивается содержание лейкоцитов и тромбоцитов. Мегалобластные изменения в костном мозге исчезают в течение 24-48 ч от начала терапии, однако крупные миелоциты и метамиелоциты могут сохраняться в течение нескольких месяцев. Улучшение аппетита и общего состояния больного отмечают через 1-2 дня. Hb нормализуется на 2-6-й нед лечения.