Педиатрия - А. А. Баранов

Глава 6. Болезни эритрона

Межобластные анемии

Мегалобластные анемии — группа заболеваний, характеризующихся присутствием мегалобластов в костном мозге и макроцитов в периферической крови.

Более чем в 95% случаев мегалобластная анемия развивается в результате дефицита фолатов и витамина В12 или врожденной аномалии их метаболизма.

Этиология

Выделяют следующие причины развития мегалобластной анемии.

Дефицит витамина В12:

• алиментарный дефицит (содержание в рационе питания витамина В12 <2 мг/сут; дефицит витамина В12 у матери, приводящий к сниженному содержанию витамина В12 в грудном молоке);

• нарушения абсорбции витамина В12:

— недостаточность внутреннего фактора (фактора Кастла):

— функциональная аномалия внутреннего фактора;

— биологическая конкуренция:

— избыточный рост бактерий в тонкой кишке;

— гельминты (Diphylobothrium latum);

— нарушения всасывания в подвздошной кишке:

— семейное избирательное нарушение всасывания витамина В12 (синдром Имерслунд-Гресбека);

— лекарственно индуцированное нарушение всасывания витамина В12;

— хронические заболевания поджелудочной железы;

— синдром Золлингера-Эллисона;

— гемодиализ;

— заболевания, поражающие подвздошную кишку;

— целиакия;

• нарушения транспорта витамина В12:

— наследственный дефицит транскобаламина II;

— транзиторный дефицит транскобаламина II;

— частичный дефицит транскобаламина I;

• нарушения метаболизма витамина В12:

— наследственные;

— приобретенные.

Дефицит фолатов:

• алиментарный дефицит;

• повышенная потребность:

— алкоголизм и цирроз печени;

— беременность;

— усиленный рост (новорожденность);

— заболевания, связанные с повышением клеточной пролиферации;

• нарушение всасывания фолиевой кислоты:

— врожденное;

— приобретенное;

• нарушения метаболизма фолиевой кислоты:

— врожденные;

— приобретенные:

— лекарственные препараты: антагонисты фолатов (ингибиторы дигидрофолат-редуктазы): метотрексат, пириметамин, триметоприм, пентамидин;

— дефицит витамина В12;

— алкоголизм;

— патология печени;

• повышенная экскреция:

— регулярный диализ;

— дефицит витамина В12;

— заболевания печени;

— заболевания сердца.

Комбинированный дефицит фолиевой кислоты и витамина В12:

• тропическая спру;

• глютен-зависимая энтеропатия.

Врожденные нарушения синтеза ДНК:

• оротовая ацидурия;

• синдром Леша-Нихана;

• тиамин-зависимая мегалобластная анемия;

• дефицит ферментов, необходимых для метаболизма фолиевой кислоты:

— №-метил-тетрагидрофолат-трансферазы;

— формиминотрансферазы;

— дигидрофолат-редуктазы;

• дефицит транскобаламина II;

• аномальный транскобаламин II;

• гомоцистинурия и метилмалоновая ацидурия.

Лекарственно и токсин-индуцированные нарушения синтеза

ДНК:

• антагонисты фолатов (метотрексат);

• аналоги пурина (меркаптопурин, азатиоприн, тиогуанин);

• аналоги пиримидина (флуороурацил, 6-азауридин);

• ингибиторы рибонуклеотид-редуктазы (цитозин арабинозид, гидроксикарбамид);

• алкилирующие агенты (циклофосфамид);

• оксид азота;

• мышьяк;

• хлорэтан.

Кроме того, мегалобластная анемия может быть вызвана эритролейкемией.

Клинические проявления недостаточности кобаламина и фолатов

Начальные проявления (могут наблюдаться в течение нескольких месяцев до появления развернутой клинической картины):

• мегалобластная анемия;

• парестезии;

• болезненность языка или всей ротовой полости;

• красный гладкий («лакированный») язык;

• потеря массы тела (как результат анорексии);

• трудности при ходьбе и выполнении тонких движений руками;

• усталость;

• летаргия.

Развернутые клинические проявления:

• нарушения пигментации:

— нежно-желтая окраска кожи (сочетание бледности с легкой иктеричностью);

— появление очагов гиперпигментации и витилиго;

— обесцвечивание волос;

• фебрильная лихорадка (часто встречается);

• поражения ЖКТ:

— глоссит;

— потеря аппетита (до анорексии), тошнота, рвота;

— стул кашицей несколько раз в день или диарея, метеоризм;

— иногда псевдоопухоль брюшной полости за счет гипертрофии мышц пилорического сфинктера;

— эпизодические боли в животе различной интенсивности;

• поражения нервной системы в виде периферической нейропатии (за счет дегенеративных процессов в задних и латеральных отделах спинного мозга, а также в периферических нервах):

— апатия, слабость;

— раздражительность;

— задержка психомоторного развития и потеря навыков, особенно двигательных, у детей раннего возраста;

— наличие непроизвольных движений;

— мышечная гипотония, отсутствие рефлексов;

— парестезии конечностей, отсутствие чувствительности;

— потеря ориентации на фоне нарушения походки;

— положительная проба Ромберга;

— спастический парез с повышением коленных и голеностопных рефлексов;

— появление рефлекса Бабинского.

Диагностика

При сборе анамнеза пациента обращают внимание на:

• длительный прием антибиотиков и антиконвульсантов;

• тип диеты/питания;

• наличие и длительность диареи;

• хирургические вмешательства на ЖКТ.

Общий анализ крови выявляет:

• анемию;

• повышение эритроцитарных индексов (MCV — может быть до 110-140 фл, RDW);

• макроцитоз эритроцитов;

• много макроовалоцитов;

• выраженный анизопойкилоцитоз эритроцитов;

• наличие телец Жолли и колец Кебота;

• лейкопению (до 1,5х109/л);

• гиперсегментацию ядер нейтрофилов (5 и более сегментов);

• тромбоцитопению (до 50х109/л).

При исследовании костного мозга обнаруживают признаки мегалобластного типа кроветворения:

• клетки крупные;

• ядра зернистые, исчерченные;

• цитоплазма клеток более зрелая по сравнению с ядром;

• диссоциация ядра и цитоплазмы сильнее выражена в более зрелых клетках;

• встречаются клетки, содержащие ядра со слабоконденсированным хроматином;

• множественные, иногда патологические митозы;

• остатки ядер, тельца Жолли;

• клетки, содержащие 2 или 3 ядра;

• качественные нарушения эритропоэза;

• огромные (гигантские) метамиелоциты с подковообразными ядрами;

• гиперсегментацию нейтрофилов;

• многоядерные мегакариоциты.

Результаты анализа мочи выявляют стойкую протеинурию (признак специфического нарушения всасывания витамина В12 в подвздошной кишке).

Определяют:

• содержание витамина В12 в сыворотке крови (норма 200300 нг/мл);

• содержание фолатов в сыворотке крови (норма >5-6 нг/мл, низкое <3 нг/мл, пограничное — 3-5 нг/мл);

• содержание фолатов в эритроцитах (норма 74-640 нг/мл);

• экскрецию оротовой кислоты для диагностики оротурии;

• желудочную кислотность (исходную и после стимуляции гистамином), содержание IF в желудочном соке (в том числе после добавления соляной кислоты для выявления в желудочном соке антител к IF), проводят биопсию слизистой оболочки желудка;

• антитела к IF и париетальным клеткам в сыворотке кови;

• содержание голотранскобаламина II в сыворотке крови: при дефиците витамина В12 концентрация голотранскобаламина II (кобаламина, связанного с транскобаламином II) существенно ниже нормальных значений, что предшествует снижению общего кобаламина сыворотки крови;

• концентрацию метилмалоновой кислоты и гомоцистеина в сыворотке крови и в моче: при дефиците фолатов содержание метилмалоновой кислоты в пределах нормы, гомоцистеина — повышено;

• для диагностики врожденной метилмалоновой ацидурии содержание метилмалоната в амниотической жидкости или в моче беременной.

Проводят:

• деоксиуридиновый тест для дифференциации между дефицитом витамина В12 и фолиевой кислоты;

• тест Шиллинга для определения активности IF и абсорбции витамина В12 в кишечнике;

• тест Шиллинга с использованием коммерческого IF в случае нарушенного простого теста Шиллинга для дифференциации между патологией IF и специфическим нарушением всасывания витамина В12 в подвздошной кишке (синдром Имерслунд-Гресбека) или дефицитом транскобаламина II. В случае наслоения бактериальной инфекции тест следует повторить после курса антибактериальной терапии (после лечения тетрациклином тест обычно приходит в норму);

• тесты на мальабсорбцию.

Лечение

Лечение дефицита витамина В12

Профилактику проводят в случае гастрэкомии и резекции подвздошной кишки.

Начальная суточная доза витамина В12 составляет 0,25-1,0 мг (250-1000 мкг) в течение 7-14 дней. В качестве альтернативной схемы (при способности организма надолго запасать витамин) используют внутримышечное введение препарата в дозе 2-10 мг (2000-10 000 мкг) ежемесячно. В большинстве случаев терапию проводят пожизненно.

При дефиците транскобаламина II терапевтический ответ достигается введением высоких доз витамина В12, содержание кобаламина в сыворотке крови необходимо поддерживать на достаточно высоком уровне. Адекватный контроль заболевания обеспечивается введением внутримышечно 10 мг (10 000 мкг) витамина В12 2-3 раза в неделю.

При метилмалоновой ацидурии и нарушении синтеза коферментов кобаламина витамин В12 назначают в дозе 0,01-0,02 мг (10-20 мкг) в сутки, однако для некоторых больных эта доза недостаточна. Возможно введение препарата путем кордоцентеза.

При В12-дефицитной мегалобластной анемии отмечается повышение количества ретикулоцитов на 3-4-й день лечения, максимально — на 6-8-й день, к 20-му дню лечения количество ретикулоцитов нормализуется. Содержание ретикулоцитов обратно пропорционально степени выраженности анемии. В костном мозге мегалоцитоз начинает исчезать через 6 ч после введения витамина В12 и через 72 ч после начала лечения полностью отсутствует. Снижение выраженности неврологических симптомов отмечают через 48 ч, отставание в психомоторном развитии прекращается через несколько месяцев. Часто у больных отмечают остаточные неврологические изменения.

Необходимо помнить, что назначение фолиевой кислоты больным с мегалобластной анемией вследствие дефицита витамина В12 приводит к обратному развитию только гематологической симптоматики, а неврологическая в большинстве случаев прогрессирует или остается неизменной, поэтому ее применение противопоказано.

Профилактика дефицита фолиевой кислоты

Профилактика дефицита фолиевой кислоты состоит в коррекции питания (устранении симптомов мальабсорбции и причин алиментарного дефицита фолатов). Назначают прием препаратов фолиевой кислоты коротким курсом. Пожизненно фолиевую кислоту в дозе 1-2 мг/сут назначают:

• при хроническом гемолизе (например, талассемии);

• при неэффективности аглиадиновой диеты;

• при синдроме мальабсорбции.

Лечение дефицита фолиевой кислоты

Оптимальный результат лечения достигается при назначении фолиевой кислоты в дозе 100-200 мкг/сут. Одна таблетка содержит 0,3-1,0 мг фолиевой кислоты, раствор для инъекций — 1 мг/мл. Длительность терапии составляет несколько месяцев, пока не сформируется новая популяция эритроцитов.

При терапии наследственной недостаточности дигидрофолат-редуктазы лечение проводят не фолиевой кислотой, а N-5- формилтетрагидрофолиевой кислотой.

Обратное развитие симптомов дефицита фолиевой кислоты происходит довольно быстро. В течение 24-48 ч после приема препарата снижается содержание СЖ (обычно до низких значений); число ретикулоцитов повышается к 2-4-му дню лечения, достигая пика на 4-7-е сут. Одновременно с повышением числа ретикулоцитов увеличивается содержание лейкоцитов и тромбоцитов. Мегалобластные изменения в костном мозге исчезают в течение 24-48 ч от начала терапии, однако крупные миелоциты и метамиелоциты могут сохраняться в течение нескольких месяцев. Улучшение аппетита и общего состояния больного отмечают через 1-2 дня. Hb нормализуется на 2-6-й нед лечения.