Иммунитет — способ обеспечения и поддержания антигенного гомеостаза. Антигенное постоянство внутренней среды, то есть присутствие в организме лишь «своего», необходимо для регуляции функции собственных клеток (чужое «ускользает» от контроля). Иммунологическое реагирование — часть иммунонейроэндокринного уровня ауторегуляции организма в целом. Уничтожение «чужого» как в виде инфекционного агента и его продуктов, так и в виде аллогенных клеток (перелитой крови, трансплантата); собственных клеток, пораженных вирусами или измененных под влиянием химических; физических факторов и соматических мутаций, является необходимым условием обеспечения антигенного гомеостаза и репродукции. К аутологичным белкам в норме должна поддерживаться аутотолерантность.
Обеспечение постоянства «своего» предполагает, прежде всего, наличие механизмов его распознавания, то есть «самораспознавания», объектом которого служат молекулы главного комплекса гистосовместимости (ГКГ, МНС — Major histocompatibility complex или HLA — Human leukocyte antigen) на клетках. Формирование механизма самораспознавания происходит антенатально в тимусе (см. ниже) и состоит в отборе (селекции) клонов Т лимфоцитов, способных к взаимодействию с собственными клетками через HLA-контакты (подробнее о функциях HLA-системы см. ниже). Уничтожению в тимусе подлежат клоны как неспособные к такому взаимодействию, так и те, которые очень прочно связываются с собственными НLA-молекулами (высокоаффинные).
Схема иммунного ответа представлена на рис. 155.
Различают врожденный иммунитет и приобретенный (адаптивный) иммунитет. Врожденный иммунитет обеспечивают зашитные механизмы физиологических барьеров кожи и слизистых оболочек, включающие лимфоидную ткань слизистых (ЛТС) оболочек, тучные клетки, мигрирующие из крови тромбоциты, лейкоциты, в частности эозинофилы, и все растворимые медиаторы воспаления. Натуральные (естественные) киллеры (HK/NK — Natural killer cells) обеспечивают неспецифический цитолиз клеток, инфицированных вирусами, и опухолевых клеток. Лизис «своих» нормальных клеток тормозится вследствие контакта («узнавания») рецепторов НК с одной из молекул ГКГ I класса на аутологичных клетках.
Рис. 155. Схема иммунного ответа.
Неспецифические (и специфические) IgE участвуют в регуляции и взаимодействии тучных клеток, эозинофилов и тромбоцитов, благодаря наличию общего для этих клеток и данного класса иммуноглобулинов рецептора. Естественные (неиммунные) антитела (IgM класса), продуцируемые отдельной субпопуляцией В-клеток [В-1 (CD5+)], а также, возможно, часть
— цитотоксическими лимфоцитами, которые также следует отнести к факторам врожденного иммунитета. Необходимо отметить участие в неспецифической противоинфекционной защите интерферонов (ИФ) и факторов некроза опухоли (ФНО), продукция которых может непосредственно индуцироваться вирусами или липополисахаридами грамотрица- тельных бактерий.
продуцируется макрофагами,
-фибробластами, а
— Т-хелперами (Тh1). Вместе с фагоцитами и системой комплемента перечисленные факторы составляют первую линию защиты от инфекций. Врожденный иммунитет не обладает специфичностью и «памятью».
Моноциты и полиморфноядерные гранулоциты являются «профессиональными» фагоцитами, захватывающими и устраняющими корпускулярные антигены. Бактерицидность фагоцитов обусловлена лизосомальными ферментами, лизоцимом, лактоферрином, катионными белками, а также антибиотическими белками — дефензинами. Дыхательный взрыв в активированном фагоците ведет к образованию токсичных метаболитов кислорода.
Недостаточность хемотаксиса, адгезии, или дефект бактерицидных факторов фагоцитов проявляется тяжелыми рецидивирующими инфекциями. С другой стороны, активация нейтрофилов иммунными комплексами через
, вызывая экзоцитоз содержимого гранул, приводит к повреждению ткани. Это основа патогенеза воспаления при болезнях иммунных комплексов. Дегрануляция тучных клеток и привлеченных ими эозинофилов составляют основу противогельминтного иммунитета.
Система комплемента включает более 25 сывороточных белков, общая функция которых — регуляция воспаления. Активация комплемента — каскадный процесс частичного протеолиза, в результате которого образуются пептиды, вызывающие спектр эффектов: опсонизацию микроорганизмов, хемотаксис, освобождение медиаторов из тучных клеток (С5а- и СЗа-анафилатоксины), лизис микроорганизмов и инфицированных клеток, специфическое расщепление иммунных комплексов, активацию В-лимфоцитов.
Альтернативный путь активации комплемента — механизм врожденного иммунитета, а классический путь, индуцируемый антителами, принимает участие в реакциях специфического приобретенного иммунитета. Благодаря присутствию на собственных нормальных клетках регуляторных молекул (CD59), подавляющих активацию комплемента, обеспечивается защита «своего» от «не своего».
В случае генерализованной активации (при сепсисе), при аутоиммунных реакциях в тканях, в очаге некроза (при инфаркте) система комплемента вызывает патогенный эффект. Недостаточность системы комплемента может влиять на элиминацию ЦИК, воспаление, фагоцитоз и бактериолиз. В частности, дефицит СЗ и его рецептора сопровождается гнойными инфекциями вследствие дефекта опсонизации. Недостаточность компонентов мембран-атакующего комплекса ассоциируется с высокой восприимчивостью к заражению Neisseria meningitidis. Наследственный дефицит ингибитора С1 сопровождается периодическим развитием ангионевротического отека.
Развитие отека опосредовано брадикинином и пептидом кинин-С2, вследствие неингибируемой активации не только системы комплемента, но и связанных с ним трех плазменных каскадных протеолитических систем: кининовой, тромбиновой и фибринолитической.
Ведущую роль в реакциях приобретенного иммунитета играют лимфоциты: Т-клетки и В-клетки, благодаря наличию на их мембранах рецепторов, способных распознавать (специфически связывать) антиген (АГ1). Антитела представляют собой растворимую форму антигенсвязывающих В-клеточных рецепторов. Специфическая защита от внеклеточных инфекционных агентов и их токсинов осуществляется при участии АТ, а внутриклеточных — при участии Т-лимфоцитов. Специфический иммунитет включает также неспецифический элемент: участие молекул адгезии, цитокинов, вторичных внутриклеточных посредников, комплемента, а также вовлечение различных клеток крови и соединительной ткани в регуляцию и реализацию эффекта. Таким образом, механизмы врожденного и приобретенного иммунитета тесно переплетены. Специфический иммунный ответ характеризуется формированием клеток «памяти».
CD-классификация. Все клетки-участники неспецифического и специфического иммунного ответа несут поверхностные молекулы, которые можно идентифицировать с помощью моноклональных АТ. Эти молекулы сведены в единую CD-классификацию кластеров дифференцировки (CD-Claster of differentiation). CD-молекулы могут служить маркерами популяций клеток (например, CD3 имеется на всех Т-лимфоцитах); субпопуляций (CD-4-хелперов; С08-киллеров/супрессоров; CD56 — НК-клеток); маркерами активации (CD25) (табл. 277).
1 В роли АГ могут выступать также гормоны, биологически-активные вещества (БАВ), их рецепторы молекулы адгезии, HLA-молекулы и различные фрагменты иммуноглобулинов (табл. 278).
Таблица 277
Основные кластеры дифференцировки (CD молекулы)*
* CD-классификация насчитывает в настоящее время более 100 кластеров, присутствующих на различных клетках и выполняющих функции рецепторов, корецепто- ров, лиганд, контрлиганд для различных молекул и клеток.
** ICAM-intracellular adhesion molekule.
CD-молекулы выполняют роль рецепторов, в частности CD8 — для продуктов генов МНС I класса; a CD4 являются рецепторами для молекул МНС II класса, СБ25-рецептор для интерлейкина (ИЛ) 2. Одновременно CD-молекулы могут быть рецепторами для вирусов (например, CD4 — для вируса ВИЧ, a CD21 — для вируса Эпстайна—Барр).
Таблица 278
Виды АГ и последствия взаимодействия АГ с АТ или рецептором Т-лимфоцита
Многие CD-кластеры служат молекулами адгезии (селектинами и ин- тегринами), выполняя роль костимулирующих («вторых» сигналов) при презентации АГ, обеспечивая межклеточные контакты, передачу сигналов во внутриклеточную среду и активацию вторичных внутриклеточных посредников. При дефиците костимуляции (например, при отсутствии CD28, CD80) распознавание АГ может привести к клональной анергии. CD16,32,64 являются рецепторами для гамма цепей константного участка иммуноглобулинов и опосредуют неспецифические эффекторные функции АТ и ЦИК.