Ранее эту патологию объединяли общим термином «коллагеновые» заболевания. К ним, кроме ювенильного хронического артрита (ЮХА), относят: системную красную волчанку, дерматомиозит, склеродермию и узелковый периартериит. Общее определение этих патологических форм может быть сформулировано следующим образом: это заболевания иммунопатологической природы с обязательным наличием аутоиммунного процесса, которые характеризуются системными поражениями, рецидивирующим характером и, как правило, прогрессированием.
Данные о распространенности ЮХА и диффузных заболеваний соединительной ткани в детском возрасте весьма разноречивы. Вероятно, наиболее близкими к истине являются цифры 0,01-0,03% детского населения. В порядке частоты встречаемости на первом месте стоит ЮХА, затем склеродермия, системная красная волчанка, дерматомиозит и системные васкулиты. По данным как российских, так и зарубежных исследователей в последние годы наметилась тенденция к учащению этих заболеваний как у взрослых, так и у детей.
Этиология и патогенез
Этиология в настоящее время неизвестна. Нельзя исключить, что единого этиологического фактора не существует, а возникновение патологического процесса связано с самыми разнообразными воздействиями (бактериальная и вирусная инфекции, лекарственные препараты, особенно введение белковых препаратов, физические факторы и т. д.), которые выявляют генетически детерминированную неполноценность иммунного ответа, в частности, снижение «цензорной» функции Т-клеточной популяции лимфоцитов, с развитием аутоиммунных реакций. При системной красной волчанке аутоантитела направлены против ДНК, в случае ревматоидного артрита — против иммуноглобулинов. Нозологическая принадлежность заболевания определяется не столько особенностями патогенеза, сколько органами-«ми шенями», на которые направлен аутоиммунный процесс. Учитывая неуправляемый процесс размножения иммунокомпетентных клеток, эти заболевания склонны к рецидивированию и прогрессированию.
Термин ЮХА в 1977 г. был принят Европейской лигой по борьбе с ревматизмом, а в 1983 г. — Американской ассоциацией ревматологов для обозначения в детском возрасте артритов длительностью более 3 мес. В 1985 г. и в Советском Союзе предложено выделить два самостоятельных заболевания — ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) и ЮХА.
Такая рекомендация имеет не столько терминологический, сколько сущностный смысл. Наблюдение за больными ЮХА убедительно показывает, что далеко не во всех случаях у ребенка происходит прогрессирование процесса, по сути дела, обязательное для ЮРА. Наличие таких «доброкачественных» форм ЮХА требует весьма осторожного отношения к диагностике и, конечно, тактике активного терапевтического вмешательства.
В начале заболевания термин ЮХА является объединяющим для всех форм хронических артритов, в дальнейшем ставят диагноз ЮРА при:
1) прогрессировании заболевания (генерализация суставного синдрома, вовлечение в патологический процесс внутренних органов);
2) признаках разрушения пораженных суставов (разрушение хрящевой ткани, мелкокистозная перестройка структуры эпифизов, узурация суставных поверхностей, анкилозирование);
3) стойком нарушении и особенно прогрессировании нарушений функции суставов.
При определенных иммунологических сдвигах (см. ниже) и соответствующей клинической картине могут быть классифицированы и другие формы хронических артритов (болезнь Бехтерева, псориатический артрит и др.). Для всех остальных, относительно доброкачественных форм, сохраняют диагноз ЮХА.
В детском возрасте наибольший пик заболеваемости относится к возрасту 2-5 лет, затем вплоть до пубертатного возраста заболеваемость остается на приблизительно одинаковом уровне, далее вновь наблюдается повышение частоты заболеваний. Во все возрастные периоды чаще болеют девочки, но соотношение девочек и мальчиков при разных формах может отличаться.
В настоящее время используют три альтернативные классификации ЮХА или ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) — термина, предложенного международной лигой ревматологических ассоциаций (1997 г.): классификация Американской ассоциации ревматологов (ACR), Европейской лиги против ревматизма (EULAR) и Всемирной лиги ревматологических ассоциаций (ILAR) (табл. 154).
При постановке диагноза в нашей стране можно пользоваться классификацией, предложенной группой московских педиатров (А. В. Долгополова, А. А. Яковлева, Л. А. Исаева) в 1980 г. для ЮРА (табл. 155).
По предложенной классификации полный диагноз должен выглядеть следующим образом: ювенильный хронический артрит, преимущественно суставная форма (олигоартрит), серонегативный, медленно прогрессирующее течение, средняя степень активности, II стадия рентгенологических изменений, функциональная недостаточность I степени.
Таблица 154
Классификация ювенильных артритов
Таблица 155
Классификация ювенильного хронического артрита
* Ревматоидный фактор.
Суставные поражения при ЮХА имеют ряд клинических особенностей и первой из них, несомненно, является стойкость артрита. Именно этот признак положен в основу самого отнесения суставных поражений к данному заболеванию. Боль появляется только при движении. Пальпация суставов безболезненна, за исключением редких случаев с резко выраженными экссудативными явлениями в периартикулярных тканях. Весьма характерным можно считать наличие утренней скованности разной степени выраженности и продолжительности (от десятков минут до нескольких часов). Нередко можно отметить и суточный ритм артралгий, которые в наибольшей степени выражены в утренние часы.
Наиболее часто встречаются моно-, олигоартритические варианты начала ЮХА, которые наблюдают у половины больных. Почти две трети из них заболевают в возрасте 2-4 лет.
Достаточно типичным можно считать подострое начало без отчетливых общих проявлений. Общей закономерностью является то положение, что чем больше суставов одновременно вовлекаются в патологический процесс и чем крупнее суставы, тем более ярким и активным является начальный период.
Первыми симптомами, на которые обращают внимание родители, являются нарушения функции пораженных суставов, реже — изменение их конфигурации (рис. 80).
Практически у всех детей при подробном расспросе удается выявить наличие утренней скованности, а у детей младшего возраста родители нередко сами отмечают, что ребенок утром хуже владеет пораженным суставом, а к середине дня и вечером движения восстанавливаются почти полностью. При этих формах поражения наиболее часто страдают крупные суставы нижних конечностей, из них на первом месте стоит коленный сустав, причем правый коленный сустав поражается почти в 3 раза чаще, чем левый. Второе место по частоте занимают голеностопные суставы. Остальные суставы (тазобедренные, лучезапястные, мелкие суставы кистей и стоп) вовлекаются реже.
При объективном обследовании обнаруживают изменение конфигурации и увеличение объема суставов за счет периартикулярных тканей, у половины больных — повышение местной температуры. Практически во всех случаях наблюдают болевые контрактуры, как правило, умеренной степени выраженности. При поражении коленных суставов обычно ограничивается максимальное разгибание, реже — максимальное сгибание, при поражении голеностопных и лучезапястных — максимальное сгибание и разгибание, тазобедренных суставов — отведение и ротационные движения.
Рис. 80. Припухлость коленных суставов при олигоартритическом варианте начала ЮХА.
Лабораторная активность четко коррелирует с остротой заболевания (проявление общей интоксикации, температурная реакция), в меньшей степени — с местными изменениями со стороны суставов. При остром начале наблюдают повышение СОЭ, появление в крови С-реактивного протеина, диспротеинемию с увеличением а2 и у-глобулинов. При подостром и латентном течении заболевания лабораторные показатели активности или не изменяются, или обнаруживают их умеренные изменения, главным образом, в результате динамического наблюдения.
С позиций повреждений опорно-двигательного аппарата моно- и олиго- артикулярные формы ЮХА можно считать благоприятными. Приблизительно у одной четвертой части детей заболевание не прогрессирует, периодическое, иногда довольно редкое, обострение пораженных суставов протекает с умеренной активностью, небольшой болевой реакцией и хорошо поддается терапии.
В этих случаях редко обнаруживают и признаки костной деструкции на рентгенограммах. У остальных детей наблюдается вовлечение в патологический процесс других суставов (генерализация), однако, как правило, небольшого их количества и с умеренными признаками активности. Редко отмечают поражение внутренних органов, за исключением глаз. На этих формах ЮХА необходимо остановиться особо, тем более, что они являются наиболее инвалидизирующими формами и присущи почти исключительно детскому возрасту.
Хронический иридоциклит возникает чаще всего у детей младшего возраста (2-4 года) и почти исключительно при моно- или олигоартритических вариантах. При специальном наблюдении окулиста почти 1/3 детей с моноартритом имеет ту или иную степень поражения глаз, при олигоартрите — это 1/6 часть больных.
Сложность диагностики заключается в том, что начальные проявления хронического иридоциклита не могут быть выявлены при обычном клиническом наблюдении, тем более, что приблизительно у пятой части больных поражения глаз предшествуют суставным поражениям. Необходимо отметить также, что, как правило, наиболее активное течение иридоциклита наблюдают у больных с небольшой активностью суставного поражения.
Первыми клиническими признаками, которые появляются при уже грубом поражении глаз, являются жалобы ребенка на снижение зрения, ощущение «песка в глазах». Объективно можно обнаружить усиленный сосудистый рисунок глазного яблока, изменение формы зрачка за счет синехий и отсюда — плохая зрачковая реакция на свет пораженного глаза.
Приблизительно треть всех случаев ЮХА начинается с полиартритического варианта. У больных этой группы в патологический процесс вовлекаются самые разнообразные суставы, но чаще всего крупные суставы нижних конечностей.
По клинической картине, активности и остроте начального периода эту группу больных можно разделить на две группы:
1) с поражением нескольких крупных сосудов (2/3 от всех больных с полиартритическим вариантом начала);
2) с поражением мелких суставов кистей или стоп.
При поражении нескольких крупных суставов заболевание начинается, чаще всего, остро. В клинической картине наряду с достаточно ярким полиартритическим синдромом (выраженная болевая реакция, изменение конфигурации суставов, нарушение функции) отмечают явные признаки интоксикации, повышение температуры тела. Лабораторные показатели во всех случаях значительно изменены. У этих больных в дальнейшем отмечают стойкость суставного синдрома, плохую его курабельность, вовлечение в патологический процесс других суставов и внутренних органов. Более чем у половины больных уже в первые годы заболевания регистрируют костные деструкции, в дальнейшем возможны анкилозы.
При вовлечении в патологический процесс кистей или стоп начальный период протекает чаще незаметно и первыми жалобами являются: утренняя скованность, неловкость и изменение конфигурации суставов. Объективно преобладают пролиферативные изменения суставов (рис. 81).
Рис. 81. Изменение кистей при полиартритическом варианте ЮХА.
Чаще всего такую форму поражения наблюдают у детей школьного и подросткового возраста. Активность по лабораторным показателям наблюдается редко и никогда не достигает высоких степеней. В отношении поражения опорно-двигательного аппарата эту форму заболевания можно считать одной из наиболее неблагоприятных, поскольку в течение 3-5 лет практически у всех детей обнаруживают грубые костные изменения (III—IV стадия рентгенологических изменений) и изменения функции суставов.
Приблизительно у 7-10% детей ЮХА начинается как системное заболевание. Такой вариант течения нередко называют болезнью (синдромом) Стилла. Первыми и наиболее яркими клиническими симптомами являются: высокая гектическая лихорадка, генерализованное увеличение лимфатических узлов, печени, нередко — селезенки. Уже в начальный период у части больных можно обнаружить поражение внутренних органов: почек в виде гломерулонефрита, легких — по типу интерстициальной пневмонии, сердца — чаще всего миокарда и других органов. У большинства детей наблюдают сыпи, разнообразные по своему характеру не только у разных больных, но и у одного ребенка.
У половины больных в начале заболевания обнаруживают вовлечение суставного аппарата, всегда очень яркое, с выраженным экссудативным компонентом. Из-за выраженности суставного поражения такие дети нередко попадают в хирургические стационары с подозрением на остеомиелит. У второй половины больных суставной синдром появляется на 2-3 нед позднее начала клинических проявлений. В этих случаях он не столь выражен. Заболевание всегда протекает с гиперлейкоцитозом, нейтрофилезом со сдвигом влево, нередко наблюдается анемия, СОЭ резко увеличена, значительно изменены другие показатели активности патологического процесса.
По своему дальнейшему течению вариант Стилла является одним из наиболее неблагоприятных. При адекватной терапии общие проявления заболевания исчезают и на первый план выступают суставные поражения с упорным, плохо поддающимся терапии течением, быстрой, по сравнению с другими формами, деструкцией костной ткани и инвалидизацией больных по опорно-двигательному аппарату (рис. 82). У половины больных обнаруживают поражение внутренних органов и, прежде всего, почек. В основном у этой группы детей в дальнейшем формируется такое грозное осложнение ЮХА, как амилоидоз.
Особой формой ЮХА является субсепсис Висслера—Фанкони. Отнесение этой формы к ЮХА и до настоящего времени является дискутабельным, поскольку по крайней мере у половины детей при дальнейшем наблюдении не выявляют хронического артрита.
Рис. 852. Деформация конечностей, ограничение подвижности шейного отдела позвоночника у девочки с синдромом Стилла.
Однако сходство его симптоматики с начальными проявлениями других форм ЮХА, завершение у части больных развитием типичного хронического артрита позволяет рассматривать аллергический субсепсис как форму или, точнее, как фазу в развитии ЮХА.
В большинстве случаев заболевание начинается остро. Наиболее типичными клиническими признаками являются: температурная реакция, сыпь, боли в суставах, нередко — висцеральные проявления. Лихорадка, как правило, высокая, неправильного типа, нередки подъемы в утренние и ночные часы. Обращает на себя внимание, что дети обычно хорошо переносят лихорадку без нарушения самочувствия.
Сыпь — один из основных симптомов заболевания и наблюдается у всех детей. Сыпь у большинства больных отличается полиморфизмом, она чаще всего макулопапулезная, реже — уртикарная, макулезная или анулярная. Локализация сыпи различна, чаще всего — на конечностях, туловище, редко — на лице, иногда — только над пораженными суставами.
У большинства детей имеются жалобы на боли в суставах по типу полиартралгий. Объективные изменения в суставах в начальный период заболевания наблюдают редко.
Из висцеральных проявлений наиболее часто отмечают поражение сердца в виде миокардитов или миоперикардитов. Приблизительно у половины больных наблюдают изменения в моче в виде преходящей гематурии и протеинурии. Поражение других внутренних органов встречается редко.
Со стороны периферической крови в период острых явлений характерен лейкоцитоз, нередко — гиперлейкоцитоз, нейтрофилез со сдвигом влево, значительно увеличенная СОЭ. Другие показатели активности (протеинограмма, сиаловые кислоты и др.) также существенно изменены.
Как уже отмечалось, приблизительно у половины больных (в последние годы — у 70%) субсепсис протекает остро и заканчивается выздоровлением после одного-двух острых периодов. У остальных детей патологический процесс локализуется в суставах и заболевание приобретает типичные черты ЮХА, преимущественно в виде полиартритической формы. Можно отметить, что если в начале заболевания боли в суставах носят локализованный характер или такая локализация появляется при повторной активации, то риск развития хронического артрита у этих детей существенно выше, чем у больных с артралгиями перемежающегося характера.
Как уже указывалось, при ЮХА в начале заболевания, а особенно значимо в ходе эволюции патологического процесса, наблюдается поражение внутренних органов. Наиболее существенно для прогноза заболевания поражение глаз и почек. О первом уже упоминалось выше. Выявляемость поражения почек широко колеблется в зависимости от объема методов исследования.
На биопсийном и секционном материале изменения обнаруживают у трети детей в виде гломерулонефрита и межуточного нефрита, нередко с морфологическими признаками амилоидоза. В начальных стадиях патология почек проявляется в виде умеренной гематурии и протеинурии без нарушений функции. Стабильная и выраженная протеинурия у больного с ЮХА всегда подозрительна на развитие амилоидоза.
Нередко в патологический процесс вовлекается сердце. Чаще всего поражение сердца проявляется в виде миокардита, описываемое некоторыми авторами поражение клапанного аппарата нам не встречалось ни разу. На высоте обострений с выраженной общей активностью возможно вовлечение в патологический процесс перикарда, экссудативный перикардит проходит быстро при снижении активности. Значительно реже, чем сердце и почки, поражаются легкие в виде сосудистых расстройств, реже — плеврита.
Вовлечение в патологический процесс печени при ЮХА наблюдают реже, чаще изменения со стороны этого органа связаны не с самим заболеванием, а с проводимой терапией. Последнее обстоятельство необходимо учитывать и при диагностике поражений других органов, поскольку длительная терапия противовоспалительными препаратами, а тем более гормональными и цитостатическими, может приводить к выраженным дистрофическим изменениям со стороны сердца, почек, печени и других органов.
Диагноз и дифференциальный диагноз
При диагностике ЮХА, кроме описанной выше клинической картины, могут быть использованы и специально разработанные критерии. Наиболее удачными являются диагностические критерии, разработанные большой группой педиатров применительно к диагностике ювенильного ревматоидного артрита (1976). Ниже приведены модифицированные критерии, ранее предложенные (1976) группой педиатров для ЮРА.
Критерии диагностики ЮХА
А. Клинические признаки:
1. Артрит продолжительностью 3 мес и более.
2. Артрит второго сустава, возникший через 3 мес и более после поражения первого.
3. Симметричное поражение мелких суставов.
4. Выпот в полость сустава.
5. Контрактура сустава.
6. Тендосиновит или бурсит.
7. Мышечная атрофия (чаще регионарная).
8. Утренняя скованность.
Б.Рентгенологические признаки:
1. Остеопороз.
2. Сужение суставных щелей (рис. 83).
3. Нарушение роста костей.
В настоящее время при оценке структуры костной ткани и состояния внутрисуставных образований большое значение придают ультразвуковому исследованию суставов.
Наличие у больного 3 и более из 11 перечисленных признаков при обязательном наличии первого позволяет поставить диагноз ЮХА.
Рис. 83. Пневмоартрография голеностопных суставов (сужение суставной щели, остеопороз).
Круг заболеваний, с которыми приходится дифференцировать ЮХА, неодинаков при различных формах течения заболевания.
Наиболее частые суставные варианты сначала редко вызывают серьезные трудности для разграничения, или эти трудности могут быть только в самом начале заболевания. В реальных условиях дифференциальный диагноз приходится проводить с группой реактивных артритов, реже — с травматическими и обменными поражениями суставов.
Среди группы реактивных артритов наиболее близкими к ЮХА являются артриты, связанные с кишечной инфекцией (иерсиниоз, сальмонеллез, дизентерия), поскольку они нередко достаточно стойкие, а кишечный синдром выражен весьма умеренно. В этих случаях приходится ориентироваться на результаты посевов кала, серологические реакции с соответствующими антигенами, диагностикой ex juvantibus с использованием антибиотиков, действующих на кишечную группу (левомицетин, цефалоспорин и др.). В детском возрасте именно с этими этиологическими факторами связан синдром Рейтера с типичной триадой симптомов (артрит, уретрит, конъюнктивит). Первые два из них — артрит, уретрит, как правило, наиболее яркие.
Дифференциальный диагноз с ревматическим артритом имеет скорее историческое значение вследствие того, что с уменьшением случаев первичного ревматизма и определенного уменьшения его активности случаи с выраженным артритом наблюдаются очень редко. При таких вариантах летучий характер артрита, наличие поражения сердца, подтвержденная стрептококковая этиология заболевания позволяют достаточно надежно разграничить ревматизм и ЮХА.
Травматические артриты наблюдаются у детей нечасто, и тем более редко задерживаются в своем обратном развитии на длительный период. Исключение в этом отношении составляют травматические артриты при гемофилии, но обычно диагноз гемофилии известен до того, как возникает необходимость в дифференциальной диагностике.
Обменные артриты у детей также встречаются достаточно редко и в реальных условиях наблюдаются почти исключительно у тучных детей. Связь болевого синдрома с нагрузкой на пораженные суставы, отсутствие больших изменений со стороны суставов позволяет довольно надежно проводить разграничение этой патологии.
Могут возникать трудности в диагностике у детей с мукополисахаридозами, при которых нередко отмечают деформацию суставов; уровской болезни, особенно в подростковом возрасте, и ряде других ситуаций, являющихся скорее казуистическими. При системном начале ЮХА дифференциальный диагноз приходится проводить с некоторыми генерализованными инфекционными процессами (в частности, наибольшее значение имеют стрептококковая и иерсиниозная инфекции) и началом некоторых диффузных заболеваний соединительной ткани, из которых на первом месте стоят системная красная волчанка и узелковый периартериит, реже дерматомиозит. До тех пор, пока суставный синдром не примет типичный для ЮХА характер — стабильность, утренняя скованность, наличие выпота в полости сустава — надежный дифференциальный диагноз очень затруднителен. Однако в большинстве случаев к трем месяцам с момента начала заболевания — срок, который считается обязательным для постановки диагноза ЮХА — диагноз становится ясным.
Несколько иного плана трудности стоят перед врачом при попытке провести разграничение форм ЮХА в зависимости от иммунопатогенеза, и в этих условиях большое значение приобретают специальные иммунологические исследования. Наибольшее значение приобретают методы, позволяющие констатировать активацию различных звеньев иммунитета и выявляющие наличие конституционального или индуцированного иммунологического дефицита. Однако не все из существующих методов в настоящее время могут быть использованы в клинике, так как многие методически недоступны обычным лабораториям или не вышли за пределы эксперимента.
На основании данных литературы и собственных наблюдений можно следующим образом классифицировать различные варианты ЮХА (рис. 84) и их трансформацию (рис. 85). Процентное содержание отдельных форм ЮХА может считаться условным, поскольку определено на основании преимущественно собственного материала и может различаться в отдельных регионах.
Рис. 84. Классифицируемые варианты ювенильного хронического артрита.
Здесь и на рис. 85: РФ — ревматоидный фактор, HLA — антигены гистосовместимости, АНА—антинуклеарные антитела, ЦИК — циркулирующие иммунные комплексы.
Рис. 85. Варианты трансформации ювенильного хронического артрита.
В определении тактики лечебных мероприятий при ювенильном хроническом артрите важными представляются несколько основных положений, вытекающих из патогенеза этого заболевания и характера течения отдельных форм.
Процесс формирования хронического воспаления в суставах у детей характеризуется фазой острого синовита, преимущественно экссудативного типа, когда еще отсутствуют иммунологические и морфологические изменения, и фазой хронического синовита, преимущественно пролиферативного типа, обусловленного аутоагрессивными механизмами. Несвоевременная и/или неадекватная терапия на ранних стадиях болезни может способствовать развитию генерализованного иммунопатологического процесса с малоуправляемыми нарушениями иммунной регуляции. Это определяет необходимость максимально раннего начала терапии, так как только в этом случае можно предупредить деструктивные изменения опорно-двигательного аппарата и поражение внутренних органов.
Исходя из концепции аутоагрессивного характера поражения, в течении ЮХА нет, в прямом понимании этого слова, активной и неактивной фазы, а существует лишь разная степень активности, выявляемой по комплексу клинических и лабораторных данных. С этих позиций, снятие активности (экссудативного воспаления) не означает прекращения патологического процесса и тем самым только частично определяет прогноз заболевания. Отсюда важным положением в терапии этой группы больных является принцип достаточно интенсивного лечения в фазе клинической активности и постоянства терапии в периоде затихания патологического процесса как в стадии частичной, так и полной клинико-лабораторной ремиссии.
Наконец, необходимо подчеркнуть, что медикаментозное лечение больных с ЮХА является только одним из многих методов реабилитации, таких как лечебная физкультура и массаж, физиотерапия, хирургическое лечение, психотерапия и т. д.
Условно все препараты, используемые для лечения ЮХА, можно разделить на две большие группы — противовоспалительные и иммуномодулирующие средства. К первой группе относят нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и глюкокортикостероиды, а ко второй — иммунодепрессанты и иммуностимуляторы. Нередко иммуномодулирующие препараты рассматривают как средства «базисной» терапии. Такой подход является условным, так как «базисными» могут считаться и НПВП, если они эффективно поддерживают ремиссию, то есть «базисной» следует считать ту терапию, которая купирует процесс у данного больного.
При назначении НПВП следует учитывать следующие положения:
1. Недостаточный противовоспалительный эффект используемого препарата является показанием для его назначения в большей (в 1,5-2 раза) терапевтической дозе. Для детей это положение особенно важно в связи с хорошей переносимостью, в большинстве случаев, очень высоких доз.
2. Первоначальная неэффективность препарата (первые 2 нед) не всегда означает отсутствие противовоспалительного действия в более длительные сроки. Другими словами, препарат не следует отменять при его хорошей переносимости и адекватной дозе, поскольку при длительном назначении он может оказаться весьма эффективным.
По данным литературы известно, что разные НПВП в общепринятых дозах оказывают у большинства больных неодинаковый эффект и по разному переносятся (табл. 156). Однако следует подчеркнуть, что эти данные могут не касаться конкретного больного. Например, вполне возможен вариант, что у больного более выраженное противовоспалительное действие окажет аспирин, а диклофенак вызовет побочный эффект. В связи с этим задача врача при лечении ЮХА заключается в том, чтобы подобрать для данного больного именно ему помогающий препарат.
Таблица 156
Выраженность действия различных препаратов*
* Препараты расположены в порядке уменьшения эффекта.
В последние годы широко обсуждается использование с противовоспалительным действием таких препаратов, как метотрексат и сульфасалазин. Опыт использования метотраксата показал, что наиболее он эффективен при олигоартритических формах, при практически полном отсутствии воздействия на активность патологического процесса. Сульфасалазин может быть рекомендован, в основном, при спондилоартритах, ассоциированных с антигеном гистосовместимости В27. Однако отсутствие тщательно апробированных схем и достаточно высокая частота побочных реакций сдерживают их широкое применение у детей.
Несомненно, что среди препаратов с наиболее ярким и быстрым противовоспалительным эффектом глюкокортикостероидам принадлежит первое место, а при использовании доз выше 3-4 мг/кг они обладают и иммуносупрессивным действием. Из препаратов этого ряда наиболее используемыми в детской ревматологической практике является преднизолон, дексаметазон, триамцинолон. При оральном использовании преднизолон, несомненно, лучший из перечисленных препаратов.
Широкий и длительный опыт применения глюкокортикоидов привел к значительному разочарованию в необходимости их назначения. Оказалось, что побочные эффекты такой терапии, особенно при нерациональном использовании препаратов, настолько значимы, что могут быть вполне сопоставимы, в ряде случаев, с действием патологического процесса, против которого они назначены. Более того, эти препараты, оказывая очень яркий непосредственный эффект, практически не влияют на прогноз ЮХА. В связи с этим показания к назначению глюкокортикостероидов в последние годы все более и более сужаются.
Тем не менее, у ряда больных приходится назначать гормональную терапию, и в настоящее время намечены определенные пути в преодолении побочного действия этих препаратов. Оказалось, что необходимый противовоспалительный эффект может быть обеспечен при однократной даче всей суточной дозы. При этом значительно уменьшается опасность побочных действий. Отсюда рекомендованы (и у ряда больных хорошо оправдывают себя) интермиттирующие схемы лечения глюкокортикоидами: дача всей суточной дозы однократно, обычно утром, или через день.
Другой тенденцией является использование сверхвысоких доз (1 г) преднизолона (метилпреднизолона) парентерально в течение 2-3 дней внутривенно. Такая терапия хорошо зарекомендовала себя при системной красной волчанке. Также есть сообщения об эффективности таких схем лечения при системных формах ЮХА (типа синдрома Стилла). Однако необходимо учитывать, что у больных, ранее получавших глюкокортикоиды, на пульс-терапии описаны случаи внезапной смерти.
Обоснованием использования в терапии ЮХА иммунодепрессивных препаратов явились не только факты, подтверждающие гиперактивацию В-лимфоидной системы, но и наблюдения, свидетельствующие о том, что сохранение иммунологических сдвигов (активность В-лимфоцитов, циркуляция иммунных комплексов и др.) даже при внешне хорошем эффекте противовоспалительных средств всегда приводит к прогрессированию патологического процесса. Из этого ряда препаратов наиболее часто при ЮХА используют алкилирующие цитостатики (циклофосфан, хлорбутин).
Широкое использование иммуностимулирующих препаратов в педиатрической практике, с учетом преимущественного преобладания экссудативных форм воспаления, вызывает большие сомнения.
При обсуждении вопроса о применении иммуномодулирующей терапии необходимо подчеркнуть одно положение — терапия иммуномодулирующими препаратами может использоваться только в специализированных клиниках, имеющих возможность лабораторного иммунологического контроля за проводимой, далеко не безразличной для больного, терапией.
Хинолиновые препараты (делагил, плаквенил) применяют, в основном, при хронических иммуновоспалительных процессах с небольшой активностью. При применении этих препаратов необходимо учитывать, что эффект развивается медленно и судить о нем с достоверностью можно не ранее 6-9 мес от начала терапии. Несмотря на довольно широкое использование данных препаратов при ЮХА, достаточно хорошо контролируемых исследований в педиатрической практике до настоящего времени нет. Отсюда и очень разное отношение к применению хинолиновых препаратов.
D-пеницилламин (купренил, метилкаптаза) хорошо зарекомендовал себя при активных формах взрослого РА, не поддающихся терапии только НПВП. Дополнительным показанием к применению этих препаратов считают наличие высоких титров ревматоидного фактора, ревматоидных узелков, васкулитов, синдрома Фелти. Опыт использования этого препарата у детей еще небольшой, однако, по нашим наблюдениям, он оказался наиболее эффективным при подостро текущих серопозитивных формах ЮХА.
Препарат относят к медленно действующим, и лечебный эффект наблюдают после 2-3 мес непрерывного лечения с максимальным эффектом к 12-18 мес. Необходимо учитывать, что D-пеницилламин способен индуцировать целый ряд достаточно тяжелых осложнений, а также то, что обострение процесса на фоне D-пеницилламина в дальнейшем практически не купируется этим препаратом. Представляет интерес использование D-пеницилламина в комплексе с назначением препаратов меди.
В табл. 157 приведены суточные дозы, сроки наступления эффекта и типичные побочные действия препаратов, наиболее часто используемых в терапии ЮХА.
Опыт длительного наблюдения и лечения больных ЮХА свидетельствует о том, что индивидуализация медикаментозной терапии ребенка в значительной степени обусловливается формой заболевания. В связи с этим были разработаны схемы медикаментозного исследования, ориентированные на различные варианты течения ЮХА.
Таблица 157
Суточные дозы, сроки ожидаемого эффекта и наиболее типичные побочные реакции препаратов, используемых при ЮХА
1 .Моно- и олигоартритические варианты с острым и подострым течением. В терапии этих форм используют тактику минимальной терапии. Лечение следует начинать с использования ацетилсалициловой кислоты (50-70 мг/кг массы тела в сутки). При хорошей переносимости препарата и отсутствии выраженного противовоспалительного эффекта в течение
7-10 дней дозы повышают до 100-120 мг/кг. Параллельно применяют обволакивающие средства (смесь Рысса, альмагель), учитывая возможное ульцерогенное действие аспирина. В специализированных отделениях Санкт-Петербурга все противовоспалительные препараты дети запивают молоком.
В случае отсутствия эффекта от салицилатов в течение 2-3 нед или появлении побочного действия, следует переходить на другие НПВП — метиндол (индометацин) в дозе 1-3 мг/кг в сутки, диклофенак в такой же дозе, бруфен — 10-30 мг/кг в сутки. Необходимо еще раз отметить, что дети с ЮХА обладают индивидуальной чувствительностью к перечисленным выше препаратам, и поэтому в каждом конкретном случае подбор препарата производят индивидуально.
Первоначально все противовоспалительные препараты назначают равномерно в течение суток — 4 раза. В отдельных случаях, ориентируясь, главным образом, на выраженность болевого синдрома, суточный ритм приема лекарств может быть изменен. Например, при наличии наибольшей болезненности или скованности в утренние часы может быть рекомендовано назначение большей части суточной дозы в вечерние и ранние утренние часы.
При наличии высокой активности (плохо поддающейся указанной терапии), экссудативных изменений в суставах и, особенно, при выраженных общих проявлениях патологического процесса (лихорадка, нарушение общего состояния) к терапии НПВП могут быть подключены средства, улучшающие микроциркуляцию: никошпан в дозе 2-3 мг/кг; курантил — 4-5 мг/кг в сутки; гепарин в дозе 100-150 ед/кг на введение (дозу считают адекватной при удлинении длительности свертывания по Ли—Уайту до 10-12 мин) с частотой 2 раза в сутки при подкожном введении и 3-4 раза — при внутримышечном, а также и другие средства.
2. Суставные формы с поражением глаз и изолированные ревматоидные поражения глаз. Местно могут быть использованы противовоспалительные препараты, при упорных увеитах по назначению офтальмолога назначают глюкокортикостероиды в инъекциях под конъюнктиву. При наличии суставного синдрома — общая терапия НПВП в сочетании со средствами, улучшающими микроциркуляцию. Средством выбора при всех формах ревматоидного поражения глаз является метиндол. Контроль за эффективностью терапии проводят только по глазному синдрому, с обязательной оценкой состояния передних камер глаза при помощи щелевой лампы.
Отсутствие эффекта от проводимой терапии в течение месяца или прогрессирование глазного синдрома является показанием для назначения цитостатической терапии (дополнительным показанием можно считать высокие титры антинуклеарных антител). Из цитостатиков наилучшим является циклофосфан (1-5 мг/кг в сутки) орально, в/м или в/в; хлорбутин — 0,1-0,3 мг/кг в сутки. Недельная доза может быть введена за 2 раза (понедельник и четверг).
3. Полиартритические формы ЮХА, острое и подострое течение. Первоначально проводят противовоспалительную терапию по принципам, изложенным в отношении моно- и олигоартрита (индивидуальный подбор).
В исключительных случаях, при невозможности снять болевой синдром и общую активность патологического процесса вышеперечисленными способами, используют короткий курс гормональной терапии. При назначении глюкокортикоидов необходимо учитывать следующие положения: лечение должно начинаться с достаточно высоких доз (1-3 мг/кг в сутки), но, по возможности, коротким курсом (до 1,5-2 мес). Предпочтение отдают интермиттирующим схемам терапии (однократная дача всей суточной дозы через день). У детей, которые до этого находились в течение длительного времени на поддерживающей гормональной терапии, нет необходимости в условиях стационара стремиться к полной отмене кортикостероидов.
При неэффективности предыдущего лечения в течение 2-3 мес, высокой гормонозависимости показано назначение иммуномодулирующей терапии (цитостатические препараты, ауранофин, D-пеницилламин) по результатам иммунологического обследования. При повторных обострениях вопрос об иммуномодулирующей терапии необходимо решить в течение первого месяца безуспешной терапии другими средствами.
4. Полиартритические формы с первично-хроническим течением. По характеру своего течения эти формы аналогичны взрослому РА. При наличии болевого синдрома и утренней скованности могут быть назначены НПВП, несмотря на отсутствие лабораторной активности. Гормональная терапия не показана.
Наиболее адекватной можно считать терапию иммуномодулирующими препаратами: при умеренном болевом синдроме рекомендуют лечение хинолиновыми препаратами, в более активных случаях — D-пеницилламин, ауранофин. Подтверждение высокой иммунологической активности и отчетливое прогрессирование заболевания (преимущественно по рентгенологическим данным) является основанием для назначения иммуносупрессивной терапии.
5. Суставно-висцеральные формы, в том числе и синдром Стилла. Поскольку эти формы ЮХА у детей текут, как правило, неблагоприятно, терапия их с самого начала должна быть достаточно активной. Эти формы в первые дни ведут как полиартритические варианты с острым и острейшим течением, начиная с НПВП и сосудистых препаратов. При невозможности снять активность в течение 1-2 нед, назначают гормональную терапию (пульс-терапию).
Параллельно проводят иммунологическое обследование, по результатам которого подбирают иммунодепрессивную терапию, включая наиболее активные методы иммунодепрессии — циклофосфан 4-5 мг/кг в день. У большинства детей именно такая терапия является единственно эффективной.
6. Субсепсис Висслера—Фанкони. Так как известны случаи полного излечения детей после одного или нескольких периодов острого течения, то ведение больных несколько отличается от терапии суставно-висцеральных форм ЮХА. В этих случаях необходимо пытаться снять активность с использованием НПВП и гормональных препаратов, не прибегая к методам иммунодепрессии. Может быть оправданным применение повышенных доз гормональных препаратов (до 4-6 мг/кг) короткими курсами по интермиттирующей схеме, и при достижении 0,8-1,1 мг/кг снижение дозы препарата до полной отмены проводить медленно, в течение 8-12 мес.
Из методов медикаментозной терапии необходимо также остановиться на возможности местного использования препаратов путем непосредственного их введения в полость сустава. Наибольшее распространение получило внутрисуставное введение глюкокортикоидов, чаще гидрокортизона (препарат вводят: в крупные суставы по 100-125 мг, в средние — по 50-75 мг, в мелкие — по 25 мг; интервал зависит от эффекта, но не рекомендуется менее 5 дней). В последнее время считают более эффективным введение дюрантных препаратов глюкокортикоидов, лучшим из которых является кеналог, из расчета 10-20 мг на один крупный сустав. Преимущества препарата связаны с длительным действием, что позволяет интервал между пункциями увеличить до 2-8 нед. Возможной модификацией местного введения является одновременное использование глюкокортикоидов и циклофосфана или препаратов золота. Местное применение описанных выше препаратов, как правило, используют при моно-олигоартритических поражениях.
Исключительно важное место в терапии ЮХА и РА принадлежит методам физической реабилитации. Хорошо известно, что отсутствие активных движений в суставах и, особенно, иммобилизация, очень быстро приводят к их функциональным нарушениям, которые в последующем чрезвычайно сложно устранить. Лечебная физкультура и массаж должны быть использованы с первого дня пребывания больного в лечебном учреждении, несмотря на болевой синдром. Вопрос заключается только в объеме этих процедур. При выраженных болевых контрактурах может быть рекомендована прерывистая иммобилизация с помощью гипсовых лангет или пластмассовых шин, используемых только в часы отдыха больного или ночью. По мере стихания местных воспалительных явлений, уменьшения болевой реакции и контрактуры через каждые 1-2 нед изготавливают новую лангету (шину) под еще бывшим углом безболезненного разгибания. По мере стихания процесса и расширения двигательной активности больного лечебную физкультуру проводят с нагрузкой и сопротивлением.
Неотъемлемой частью комплексного лечения и реабилитации больных является применение физиотерапевтических процедур. Объем этих методов лечения в значительной степени зависит от возможностей лечебного учреждения и приверженности врачей-специалистов к тем или иным методам воздействия. Вероятно, наиболее правильным можно считать два направления при лечении ЮХА и РА. Первое из них связано с уменьшением воспалительной реакции и относится преимущественно к острой экссудативной фазе поражения опорно-двигательного аппарата, второе связано с антипролиферативным рассасывающим эффектом физиотерапевтических методов.
В активную фазу суставных поражений могут быть рекомендованы такие процедуры, как электрическое поле УВЧ, ультрафиолетовое облучение в эритемных дозах. Хорошо зарекомендовал себя фонофорез с гидрокортизоном, анальгином. В последнее время широкое распространение получило использование диметилсульфоксида (димексида) как самостоятельно, в виде аппликаций 50 % раствора, так и в сочетании с анальгином или гидрокортизоном.
Для рассасывающей терапии (преимущественно при подостром течении) могут быть рекомендованы: тепловые процедуры (сухое тепло, парафин и т. д.), ультразвуковая терапия, фонофорез с препаратами, улучшающими микроциркуляцию (гепарин, никотиновая кислота и др.), аппликация димексида — одного или в сочетании с гепарином.
Исключительно ответственной является тактика ведения больного в амбулаторных условиях. Одним из основных принципов правильного ведения ЮХА является постоянное, длительное (месяцы и годы) использование подобранных схем лечения. Оптимальным можно считать подбор терапии (препараты и дозы) в условиях специализированного стационара, центров, в которых определяют также и последующее изменение тактики лечения.
В поликлинических условиях особую сложность представляет ведение больных, получающих «базисную» терапию, при присоединении интеркуррентных заболеваний. Во всех таких случаях назначают антибактериальную терапию, причем лучше использовать антибиотики широкого спектра действия — полусинтетические пенициллины и др. Вне интеркуррентных заболеваний в постоянной антибактериальной терапии, в том числе и профилактике бициллином, даже при получении гормональных и/или цитостатическх препаратов, больные не нуждаются.
При использовании в качестве «базисной» терапии НПВП их дозу увеличивают в 1,5 раза, а возвращение к исходной осуществляют через 3-5 дней после нормализации температуры тела. Если в качестве «базисной» терапии используются иммунорегулирующие препараты, их отменяют с первого дня возникновения интеркуррентного заболевания. Сразу после нормализации температуры тела назначают терапию НПВП в полной дозе. Через 7-10 дней после нормализации температуры тела возвращаются к иммунорегулирующим препаратам, параллельно уменьшая дозу НПВП вдвое. При отсутствии признаков обострения основного заболевания НПВП отменяют через 7-10 дней (общая длительность лечения НПВП, таким образом, составляет 2-3 нед). Гормональную терапию, если ребенок получает ее, проводят в той же дозе, однако при наличии гормонозависимости необходимо увеличение дозы в 1,5-2 раза, возвращение к исходным уровням проводят после нормализации температуры тела на фоне НПВП через 3-5 дней. При тяжело протекающих интеркуррентных заболеваниях больного госпитализируют даже без признаков обострения основного процесса.