Рассеянный (или множественный) склероз (PC) — это заболевание центральной нервной системы с неизвестной этиологией. Болезнь характеризуется наличием множественных очагов демиелинизации, которые постепенно превращаются в склеротические бляшки.
A. Морфологические и гистопатологические черты
В зонах демиелинизации происходит деградация богатого липидами изоляционного слоя вокруг аксонов, образованного олигодендроцитами. Первичные повреждения проявляются как околососудистые области лимфоплазматической инфильтрации с демиели- низацией отдельных аксонов (рис. А1). Более поздние повреждения характеризуются поражением множества аксонов (рис. А2). Обнаруживаются глиальные филаменты и пенистые клетки — макрофаги и микроглиоциты (макрофаги ЦНС), содержащие в фагосомах миелин. Очаги демиелинизации можно увидеть с помощью метода магнитного резонанса; с течением времени их локализация постоянно меняется (рис A3)
Б. Экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЭАЭ)
У животных экспериментальный PC можно вызвать, иммунизируя крыс или мышей очищенными миелиновыми белками, такими как основной белок миелина (ОБМ), протеолипидный белок (ПЛБ), миелиновый олигодендроцитный гликопротеин (МОП и миелин-ассоциированный гликопротеин (МАП. Активированные Т-клетки от иммунизированных животных могут передавать болезнь здоровым особям.
B. Механизмы иммунопатогенеза
Генетическая предрасположенность (наличие HLA DR15/DQ6) в сочетании с внешними факторами (возможно, вирусная инфекция, например человеческий вирус герпеса 6) могут способствовать миграции аутореактивных Т-клеток сквозь барьер, разделяющий головной мозг и кровоток, в ЦНС. Этот механизм опосредован молекулами адгезии лимфоцитов и эндотелиальных клеток. Микроглиальные клетки представляют миелиновые пептиды активированным Т- клеткам, которые подвергаются локальной дифференцировке в клетки типа ТН1 или Тн2. Клетки Тн2 индуцируют активацию В-клеток и синтез аутоантител против миелина, способствующих разложению миелина и стимулирующих дополнительное образование антигенов. Это приводит к образованию олигоклонально- го у-глобулина в цереброспинальной жидкости. Клетки Тн1 активируют астроциты, микроглиальные клетки и макрофаги, которые в свою очередь выделяют ИЛ-1, ФНО-а, NO, Н2О2 и свободные радикалы. Эти вещества индуцируют апоптоз олигодендроцитов и способствуют их фагоцитозу микроглиальными клетками и макрофагами.
Г. Клинические проявления
Демиелинизация аксонов может ослаблять или усиливать передачу сигнала нервами, в зависимости от того, поражен ли активирующий или ингибирующий нейрон. Если поражены активирующие нейроны, то возможно развитие слабости в конечностях, ухудшение зрения и атаксия. Усиление сигнала, связанное с повреждением ингибирующих нейронов, приводит к мышечным сокращениям, парестезии и симптомам Лермитта (ощущение покалывания, распространяющееся от шеи к ногам при наклоне головы). Болезнь протекает с острыми приступами, чередующимися с периодами частичной ремиссии (рецидивно-ремиттирующий PC), но в 10-15% случаев носит хронический прогрессирующий характер. У 25% пациентов симптомы имеют относительно легкий характер.
Д. Терапевтические подходы
Наилучшим средством для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза являются кортикостероиды (рис. Д1). От одной трети до половины всех пациентов хорошо реагируют на р-ИНФ, хотя механизм действия препарата пока не выяснен. Комбинации синтетических полипептидов (копаксон (глатира- мера ацетат)) имитируют структуру антигенов против основного белка миелина (ОБМ) и восстанавливают толерантность. Пуриновый аналог азатиоприн ингибирует как синтез антител, так и клеточный иммунный ответ. Положительный эффект может оказывать внутривенное введение высоких доз иммуноглобулинов Недавно было продемонстрировано положительное действие моноклональных антител к а4-интегрину. Лечение хронического прогрессирующего рассеянного склероза требует применения более сильных иммуносупрессоров, таких как метотрексат, циклофосфамид и циклоспорин. В некоторых случаях положительное действие оказывает β-ИНФ (рис. Д2). Экспериментальные стратегии лечения, в том числе с использованием антицитокиновых антител или миелиновых пептидов. приводящих к анергии Т-клеток, атакующих миелин, не дали положительных результатов, а иногда даже усугубляли состояние пациентов. В частности, из-за ухудшения симптомов были остановлены клинические испытания ФНО-блокирующих антител.
Рассеянный склероз
А. Синдром Гийена—Барре
Синдром Гийена—Барре, или острый первичный идиопатический полирадикулоневрит, представляет собой острое воспаление периферических нервов, вызванное демиелинизацией и характеризующееся восходящим симметричным моторным параличом мыщц ног, глаз, лица и дыхательных путей (рис. А1). Прогноз при данном заболевании благоприятный. Если не возникает серьезных патологий дыхательной системы, то большинство пациентов полностью выздоравливают. Уровень смертности составляет около 5%. Более двух третей пациентов указывают на перенесенную прежде инфекционную болезнь, обычно вызванную Campylobacter jejuni, реже цитомегаловирусную или вызванную вирусом Эпштейна-Барр. Это говорит о возможной роли механизма молекулярной мимикрии в развитии заболевания (рис. А2). Хирургические операции, вызывающие высвобождение антигенов нейронов, могут ускорить болезнь, так же как и лимфома, способствующая пролиферации аутореактивных Т-кле- ток. Считается, что в патогенезе в качестве аутоантигенов выступают белки миелина (РО, Р1, Р2) и ганглиозиды. Активированные антигенпрезентирующие клетки представляют аутоантигены и вызывают иммунный ответ с участием клеток типа Тн1 и Тн2. Активированные макрофаги фагоцитируют миелин и выделяют провоспалительные цитокины, реактивные радикалы кислорода, N0 и протеазы. Плазматические клетки, стимулированные Тн2, синтезируют аутоантитела против миелина. Поскольку аутоантитела играют важную роль в патогенезе заболевания, не удивительно, что хороший результат при лечении дает проведение плазмафереза (рис. A3). Еще более эффективным оказывается внутривенное введение высоких доз иммуноглобулинов. Эти препараты содержат естественные анти-идиотипические антитела, которые, по-видимому, ингибируют связывание миелин-специфичных аутоантител. Иммуноглобулины также насыщают Fc-рецепторы на макрофагах, ингибируя фагоцитоз покрытых аутоантителами периферических нервных клеток.
Б. Энцефалит Расмуссена
Энцефалит Расмуссена — это детское заболевание, сопровождающееся тяжелыми, неподдающимися лечению эпилептическими приступами, слабоумием и очаговым воспалением головного мозга. У некоторых пациентов обнаруживают аутоантитела к третьей субъединице глутаматного рецептора (GluR3). Глутамат является возбуждающим нейротрансмиттером, способствующим деполяризации центральных нейронов. Ahth-GIuR3 аутоантитела выступают в качестве агонистов рецептора, связываясь с ним более прочно, чем глутамат. В результате стимуляция рецептора агонистом оказывается более длительной, чем нормальная физиологическая реакция и, следовательно, приводит к массивному эпилептическому возбуждению, как показывает кривая деполяризации мембраны, снятая в присутствии аутоантител.
В. Паранеопластические неврологические синдромы
Паранеопластические неврологические синдромы (ПНС) обычно развиваются в качестве иммунного ответа на антигены, экспрессируемые опухолевыми клетками, но которые также существуют в нервной системе в здоровом организме. Неврологические симптомы часто предшествуют диагностированию опухолевого заболевания. Среди данных антигенов наиболее известен антиген Нu — ядерный белок, присутствующий во всех центральных и периферических нейронах. Белки Нu экспрессируются при мелкоклеточном раке легкого и нейробластоме. Анти-Нu антитела связаны с сенсорной нейропатией и энцефаломиелитом. У больных с мелкоклеточным раком легкого с низким титром анти-Hu антител без признаков ПНС образуются более мелкие опухоли; такие пациенты лучше поддаются лечению и живут дольше, что говорит о возможной роли этих антител в эффективной противоопухолевой реакции.
В отличие от белка Ни, нейрональный ядерный белок Ri существует только в центральной нервной системе. Было показано, что белок Ri является мишенью для аутоантител у пациентов с гинекологическими опухолями и раком молочной железы, сопровождающимся нарушениями подвижности глаз (опсоклонус).
Белки Yo экспрессируются в цитоплазме клеток Пуркинье (нейроны коры мозжечка), а также в клетках некоторых гинекологических опухолей и рака молочной железы. В результате реакций антител против антигенов Yo многие пациенты страдают от паранеопластической дегенерации мозжечка. Большинству пациентов с паранеопластическими синдромами с вовлечением ЦНС не помогают плазмаферез и иммуносупрессорная терапия. Удаление опухоли или ремиссия, вызванная действием лекарств или облучением, может привести к сглаживанию симптомов.
Болезни, вызванные аутоантителами
А. Миастения гравис
1. Клинические проявления. Миастения гравис (МГ) — это опосредованное аутоантителами прогрессирующее. провоцируемое нагрузкой заболевание, характеризующееся слабостью и быстрой утомляемостью произвольных мышц. Обычно болезнь в первую очередь поражает глазные мышцы Характерными признаками являются опущение века (птоз) и двоение изображения (диплопия). Когда пациент поднимает глаза вверх, глазное веко начинает опускаться (см. фото). В 20% случаев болезнь поражает только мышцы глаз, но в остальных случаях распространяется дальше (рис. 16). Пациентам бывает трудно жевать, глотать, говорить. МГ может распространиться на конечности и даже на дыхательные пути. Электрофизиологическое исследование демонстрирует характерное снижение мышечного потенциала при повторных стимуляциях (рис. 1в). От первого до пятого стимула мышечный ответ снижается более чем на 10%. При назначении ингибитора ацетилхолинэстеразы (АХЭ) мышечный потенциал остается на постоянном уровне и птоз может исчезнуть.
2. Патогенез. Распространение потенциала действия до отдаленного конца аксона индуцирует выделение ацетилхолина (АХ) в синаптическую щель, где он связывается с ацетилхолиновым рецептором. Активация рецептора АХ приводит к деполяризации мембран клеток (рис. 2а).
Деполяризация завершается гидролизом АХ при участии ацетилхолинэстеразы Пациенты с миастенией гравис демонстрируют сниженную нервно-мышечную активность, что связано с наличием антител против рецептора АХ. Эти антитела ингибируют деятельность рецептора, вызывая опосредованный комплементом лизис в постсинаптической мембране (рис. 26). Аутоантитела против рецептора АХ также могут блокировать сайты связывания АХ Более того, скорость деградации рецептора АХ повышается после его интернализации при образовании комплекса с аутоантителами. Концентрацию АХ в синаптической щели можно поддерживать на более высоком уровне с помощью ингибиторов холинэстеразы, что приводит к временному улучшению состояния Кроме АХ-рецептора, в качестве аутоантигенов могут выступать белки поперечно-полосатых мышц (актин, миозин, титин).
Примерно в 30% случаев у больных миастенией гравис возникают мелкие, обычно доброкачественные эпителиальные тимомы (рис. 2в). Для этих опухолей характерна аномальная экспрессия нейрофиламентов с такими же эпитопами, как у рецептора АХ и титина. В результате действия механизма молекулярной мимикрии Т-клетки, специфичные к рецептору АХ и титину, подвергаются положительной селекции в тимусе и активируются по выходе из тимуса, способствуя образованию аутоантител.
У 70% пациентов с миастенией гравис наблюдается лимфофолликулярная гиперплазия вилочковой железы (рис. 2г). Инфильтрующие В-клетки образуют зародышевые центры (см. фото) МГ часто ассоциирована с наличием аллелей HLA-B8 и HLA-DR3. В тимусе обнаруживают клетки, несущие АХ-рецеп- тор, которые напоминают клетки мышц (миоидные клетки). Миоидные клетки образуют в тимусе агрегаты с дендритными клетками, которые, по всей видимости, способны представлять антигенные АХ- рецепторы CD4+ Т-клеткам, в результате чего непосредственно в тимусе начинают образовываться антитела, специфичные к АХ-рецептору. Эта гипотеза подтверждается тем фактом, что аутоантитела, обнаруженные у пациентов с миастенией, сопровождающейся поражением тимуса, специфически узнают эмбриональную форму АХ-рецептора, обнаруживаемую в постнатальном периоде только в тимусе и мышцах глаз.
Б. Синдром Ламберта-Итона
Миастенический синдром Ламберта-Итона напоминает миастению гравис, однако в данном случае в первую очередь страдают не мышцы лица, а мышцы таза. В отличие от МГ данный синдром характеризуется автономными симптомами, например, сухостью ротовой полости и нарушением мочеиспускания. В пресинаптической мембране у пациентов с миастеническим синдромом обнаруживаются антитела против кальциевых каналов, ингибирующие выделение АХ. Это затрудняет передачу стимулирующего сигнала постсинаптической мембране. После серии стимуляций пресинаптический блок временно преодолевается, и ацетилхолин может поступать в более высоких концентрациях, что приводит к повышению амплитуды потенциала действия по сравнению с начальным уровнем. Впервые данный синдром был описан как паранеопластический синдром, связанный с определенным видом рака, особенно с мелкоклеточным раком легкого. Иногда появление этого синдрома предшествует диагностике ракового заболевания Существуют доказательства, что некоторые антитела могут участвовать в перекрестных реакциях с опухолевыми клетками.
Миастения гравис и синдром Ламберта-Итона
