А. Хронический атрофический гастрит (тип А)
Хронический атрофический гастрит (тип А) представляет собой аутоиммунное заболевание, связанное с образованием аутоантител против главных клеток слизистой оболочки желудка, париетальных клеток и внутреннего фактора. При данном заболевании в основном происходят изменения в области дна и тела желудка, вызывающие атрофию железистой ткани с последующей ахлоргидрией и снижением выработки внутреннего фактора. Гастрит типа А выражается в относительно небольшом количестве симптомов. При развитии болезни появляются признаки нарушения пищеварения и хронического дефицита витамина В12 (пернициозная анемия). К гематологическим проявлениям относятся гиперхромная макроцитарная анемия и гиперсегментация гранулоцитов. Неврологические осложнения включают в себя признаки фуникулярного миелоза, такие как ухудшение вибрационной чувствительности и атаксия, вызванные повреждением корешков спинного мозга. На поздних стадиях заболевания может возникнуть спастический парапарез ног, связанный с поражением пирамидального тракта. Ахлоргидрия быстро приводит к развитию гипергастринемии; тест на пентагастрин положительный.
Аутоантитела против главных клеток можно разделить на следующие группы:
• антитела против микросомального антигена (РМСА), которые также связаны с диабетом первого типа;
• антитела против поверхностного антигена (PMSA), фактически специфичные для аутоиммунного гастрита типа А.
Иногда гастрит типа А сопровождается другими эндокринными аутоиммунными заболеваниями, например, гипертиреозом или зобом Хашимото. Болезнь связана с наличием антигенов HLA: A3, В7, DR2 и DR4 Для лечения пернициозной анемии применяют парентеральное введение витамина В12.
Б. Болезнь Виппля
Болезнь Виппля вызвана хронической инфекцией Tropheryma whippeli — грамположительным актиномицетом, способным выживать в фагосомах макрофагов в микрофлоре кишечника. Наличие патогена можно установить гистологическими методами по характерным PAS-положительным тельцам. Макрофаги в лимфатических сосудах и узлах раздуваются и блокируют отток лимфы. Это мешает всасыванию пищевых жиров и приводит к мальабсорбции и стеаторее. Системные проявления заболевания включают в себя артралгию и коричневую гиперпигментацию кожи Иммунные нарушения по всей видимости связаны с синдромом мальабсорбции Для лечения болезни Виппля используют препараты типа тетрациклина; курс лечения длится 5-6 месяцев.
В. Глютенчувствительная энтеропатия
Глютенчувствительная энтеропатия (спру) характеризуется наличием у генетически предрасположенных индивидов аллергической реакции на глиадин — вещество, содержащееся в белках злаков. Болезнь связана с антигенами HLA DR3 и В8. Спру характеризуется аутоагрессивным воспалением, направленным против миоэпителиальных якорных фибрилл кишечника. К иммунологическим проявлениям относятся синтез аутоантител против эндомизия и ретикулина, а также анти- глиадиновых антител Происходит атрофия слизистой оболочки тонкой кишки (уплощение слизистой) и инфильтрация эпителия лимфоцитами. Клинические симптомы сглаживаются при переходе на диету, не содержащую глютенов Кроме мальабсорбции и стеатореи аутоантитела могут вызвать герпетиформный дерматит. У таких пациентов также повышается риск злокачественной лимфомы, возникающей из ассоциированной со слизистой лимфоидной ткани.
Патогенез. Глиадин из пищевых продуктов проникает между клетками эпителия в lamina propria, где связывается с АПК (HLA-DQ- или HLA-DQ8+) и Т- клетками. Тканевая трансглутаминаза способствует перекрестному сшиванию глиадина, что приводит к образованию даже более эффективных Т-клеточных эпитопов. Участие клеток Тн1-типа приводит к воспалительной реакции и структурным изменениям, в то время как цитокины клеток Тн2-типа активируют В- лимфоциты, которые начинают вырабатывать антитела против глиадина и аутоантитела против трансглута- миназы и комплекса глиадин-трансглутаминаза. Аутоантитела против трансглутаминазы способствуют развитию атрофии, поскольку ингибируют потенцирующее действие трансглутаминазы.
Атрофический гастрит, болезнь Виппля и спру
А. Болезнь Крона
Болезнь Крона представляет собой хроническое гранулематозное воспаление, при котором может быть поражен весь пищеварительный тракт, однако в большинстве случаев на начальных стадиях заболевания наблюдаются терминальный илеит или регионарный энтероколитит Воспалительный процесс охватывает все слои стенки кишки, но ограничивается разрозненными участками кишечника (так называемые «прыжки кенгуру»), способствует возникновению свищей, абсцесса и перфорации. Радиологическое исследование выявляет области утолщения, стеноза и нарушение моторики в пораженном участке кишечника (феномен «садового шланга»). Абсцесс и образование свищей в прилежащих органах (мочевой пузырь или кожа) способствуют развитию множественных опухолей. В результате наиболее распространенными осложнениями болезни Крона являются стеноз и непроходимость кишечника, мальабсорбция и образование свищей. Также повышается вероятность колоректальных опухолей и амилоидоза Болезнь Крона связана с наличием антигенов HLA DR1 и DQw5 Факторами риска развития данного заболевания являются курение, краткий период грудного вскармливания и(или) высокий уровень потребления рафинированных углеводов в продуктах питания.
Слизистая оболочка кишечника вырабатывает большое количество ИЛ-12. При стимуляции бактериями ИЛ-12 способствует превращению наивных Т-клеток в клетки типа Тн1. Действительно, активность этого типа клеток в слизистой у пациентов с болезнью Крона высокая что определяется по концентрации у- ИНФ, ФНО-а и ИЛ-2. При анализе состава IgG обнаруживают высокий уровень lgG2, который особенно эффективен в распознавании бактериальных углеводных антигенов Таким образом, основой патогенеза болезни Крона считают усиление иммунного ответа на экзогенные антигены, например, антигены фекалий (рис. Г).
При обострении болезни показан прием сульфасалазина, 5-аминосалицилатов и стероидных препаратов. В состоянии ремиссии пациентам назначают комбинацию из трех препаратов — азатиоприна, метотрексата и циклоспорина А. В рефрактерных случаях используют антагонисты ФИО, например инфликсимаб. Для предотвращения рецидивов заболевания следует продолжать прием низких доз препаратов. Хирургическое вмешательство с применением наименее инвазивных методов показано только в тех случаях, когда оно необходимо для устранения осложнений или при безрезультативности медикаментозной терапии.
Б. Язвенный колит
Язвенный колит представляет собой хроническое рецидивирующее заболевание толстой кишки, сопровождающееся диареей с выделениями крови и слизи. При язвенном колите происходит изъязвление поверхности слизистой оболочки, которое постепенно распространяется от прямой кишки к проксимальным отделам кишечника. Изъязвление приводит к уплощению эпителия слизистой между зонами повреждения и к исчерпанию бокаловидных клеток. Избыточная регенерация эпителия приводит к образованию псевдополипов. Исследование прямой кишки с двойным контрастированием выявляет потерю гаустрации и наличие атипичной зазубренной поверхности Наиболее опасными осложнениями заболевания являются токсический мегаколон и колоректальный рак. Язвенный колит может проявляться и в других участках организма; наиболее частыми проявлениями болезни вне области кишечника являются артрит и увеит. Кроме того, язвенный колит может быть связан с IgA-нефритом, аутоиммунным гепатитом и первичным билиарным циррозом В слизистой обнаруживаеся высокое содержание ИЛ-5, что подтверждает повышенную активность клеток Тн2. Анализ подклассов IgG выявляет высокий уровень содержания lgG1 и lgG3. Наличие антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА) и связь с некоторыми аутоиммунными заболеваниями говорит о возможной аутоиммунной природе язвенного колита (рис. Г).
При обострениях назначают прием сульфасалазина и 5-аминосалицилатов. Эти препараты ингибируют синтез простагландинов и лейкотриенов, но, как и при болезни Крона, они включаются в каскад воспалительных реакций только на поздних стадиях. Возможно хирургическое вмешательство (проктоколэктомия)
Хронические воспалительные заболевания кишечника
А. Аутоиммунный гепатит
Этиология аутоиммунного гепатита неизвестна. Поэтому для постановки диагноза требуется выполнение ряда критериев. Болезнь поражает главным образом женщин и связана с наличием антигенов HLA-DR3 и DR4. Гистологическая картина совпадает с таковой при хроническом гепатите, а серологические тесты указывают на наличие гипергаммаглобулинемии. Терапия с применением иммуносупрессоров приводит к сглаживанию симптомов. Аутоиммунный гепатит часто ассоциирован с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, гломерулонефрит, язвенный колит, болезнь Крона и зоб Хашимото. У 50% больных наблюдаются признаки васкулита, криоглобулинемии и синдрома Шегрена. Встречаются также системные проявления: нарушение работы печени (желтуха), чесотка, тошнота, диарея, лихорадка и гепатоспленомегалия Повышается уровень аспартат- трансаминазы и аланинтрансаминазы (AST и ALT) и наблюдаются признаки холестаза.
С иммунологической точки зрения данное заболевание представляет собой иммунную реакцию на структуры тканей печени. Роль задействованных в данном заболевании аутоантител пока не выяснена. Антитела, направленные против структурных белков, называют антителами к печеночно-почечным микросомам (LKM). Антитела LKM-1 направлены против цитохрома P450IID6 — фермента, метаболизирующего некоторые лекарственные препараты (бета-блокаторы, противоаритмические препараты и антидепрессанты). Антитела LKM-1 часто встречаются вместе с антителами против вируса гепатита С. Это говорит о том, что аутоиммунный гепатит, возможно, индуцируется гепатотропным вирусом.
Диагноз ставится при обнаружении аутоантител. Для дифференциальной диагностики следует исключить вирусный гепатит, поражения печени, связанные с другими причинами, такими как алкоголь и лекарственные препараты, или генетические ферментативные нарушения (например, дефицит -антитрипсина, болезнь Вильсона). Всегда следует провести HLA-типи- рование. Иммуносупрессорная терапия состоит в использовании преднизолона или его сочетания с азатиоприном.
Б. Первичный билиарный цирроз
Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) или негнойный деструктивный холангит — это воспалительное заболевание мелких внутрипеченочных желчных протоков, которое главным образом поражает женщин старше 40 лет. Кроме признаков холестаза может иметь место высокий уровень сывороточного холестерина. Повышенный уровень холестерина способствует развитию ксантомы. К другим возможным симптомам относятся желтуха, чесотка, пигментация кожи и гепатоби- лиарная недостаточность. Наличие внепеченочных проявлений характеризует ПБЦ как полисистемное заболевание. В некоторых случаях наблюдается поражение поджелудочной, слезных, а также слюнных желез (сухость во рту и синдром «сухих глаз»). В 50% случаев болезнь ассоциирована с синдромом Шегрена, а также с другими аутоиммунными заболеваниями. В сыворотке могут быть обнаружены антимитохондри- альные антитела (АМА). Эти антитела в первую очередь направлены против Е2 субъединицы пируватдеги- дрогеназного комплекса. Роль АМА в патогенезе ПБЦ пока не выяснена. Одна из гипотез предполагает наличие бактериальной индукции. Предпринимаемые попытки лечить данное заболевание с помощью иммуносупрессоров не дают положительного результата.
В. Первичный склерозирующий холангит
Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) представляет собой хроническое фиброзное воспаление внутри- и внепеченочных желчных протоков Утолщение стенок протоков и стеноз в конечном итоге приводят к холестазу. ПСХ чаще встречается у мужчин и ассоциирован с наличием антигенов HLA-B8 и DR3. У 50% пациентов болезнь сопровождается язвенным колитом. Постановка диагноза осуществляется при обнаружении АНЦА и демонстрации изменений желчного протока. Как и в случае первичного билиарного цирроза, лечение симптоматическое.
Аутоиммунные заболевания печени
