Слишком сильные реакции на чужеродные антигены могут привести к повреждению тканей организма. Подобные реакции называют реакциями гиперчувствительности и подразделяют на четыре типа. Реакции типа І-Ill протекают с участием антител, а реакции типа IV опосредованы действием Т-клеток.
А. Типы реакций гиперчувствительности Тип I: реакция гиперчувствительности немедленного типа. Некоторые антигены (аллергены), например, яды насекомых, пищевые продукты, пыльца и пылевой клещ могут способствовать образованию IgE у индивидов, имеющих определенную предрасположенность (атопия; см. также с. 216). Антитела IgE посредством Fc-рецепторов связываются с тучными клетками (сенсибилизация). Если индивид подвергается повторному воздействию аллергена, то происходит перекрестное сшивание мембраносвязанного IgE. Это приводит к немедленному высвобождению медиаторов (гистамин, кининоген), способствующих расширению кровеносных сосудов, сокращению гладких мышц, выделению слизи, отекам и появлению волдырей на коже Большинство аллергенов представляют собой небольшие белки, способные легко диффундировать сквозь слой кожи или слизистой оболочки. Они часто обладают протеазной активностью и активны в очень низких дозах. Интерлейкин 4 способствует дифференцировке клеток типа Тн2. Точный механизм, заставляющий В-клетки продуцировать IgE, остается неизвестным.
Тип II: опосредованная антителами цитотоксическая реакция. Характерным примером реакции этого типа является иммунизация антигенами эритроцитов в процессе беременности (см. также с. 128). Ребенок, унаследовавший от отца антиген эритроцита RhD, может вызвать иммунную реакцию против этого антигена у RhD- матери. Сенсибилизация обычно происходит в процессе родов, когда кровь плода приходит в контакт с элементами иммунной системы матери. В последующих беременностях материнские анти-RhD антитела (тип IgG) могут проходить сквозь плаценту и вызывать тяжелый гемолиз RhD+ эритроцитов плода.
Другие примеры. Лекарства (пенициллин) могут пассивно связываться с эритроцитами. Антитела, направленные против пенициллина, могут приводить к лизису эритроцитов (см. также с. 136). При воспалительных процессах в почках может происходить образование антигенов против гломерулярной базальной мембраны (ГБМ) (см. также с. 238). В результате перекрестной реакции данных антител с базальной мембраной легкого может возникнуть повреждение легкого, сопровождаемое легочным кровотечением и почечным воспалением (гломерулонефрит) (синдром Гудпасчура).
Тип III: реакция, опосредованная иммунными комплексами. В процессе иммунного ответа могут образовываться комплексы антиген-антитело (иммунные комплексы). Иммунные комплексы способны осаждаться на стенках сосудов, на базальной мембране легкого и почек, а также в суставах (синовии). В этих участках иммунные комплексы могут индуцировать воспалительный процесс через фрагменты компонентов комплемента С3а и С5а (анафилатоксины).
Особым случаем реакций этого типа является феномен Артюса: при проникновении антигена в кожу человека, у которого уже выработались антитела IgG, иммунные комплексы связываются с Fc-рецепторами большинства клеток, вызывая их дегрануляцию; происходит рекрутирование воспалительных клеток и активация комплемента, в результате высвобождается С5а и наблюдается локальное воспаление, накопление тромбоцитов и в конечном итоге закупорка сосуда и некроз.
Тип IV: реакция гиперчувствительности замедленного типа. Гаптены — это молекулы с очень малой мол. массой (часто менее 1 кДа). Они слишком малы, чтобы самостоятельно являться антигенами, но они способны проникать в эпидермис и связываться с некоторыми белками кожи (носителями). Комплексы гаптенов и белков-носителей связываются антигенпрезентирующими клетками в коже (клетками Лангерганса) и переносятся в региональные лимфатические узлы (см. также с. 57). Затем в лимфоузлах происходит стимуляция Т-клеток. Так называемая фаза сенсибилизации длится около 10-14 дней Если индивид ранее уже подвергался воздействию гаптена, то антиген-специфичные Т-клетки мигрируют в кожу, где происходит их накопление и пролиферация. Они также вызывают отеки и локальные воспаления при участии цитокинов. Типичными веществами, вызывающими реакции гиперчувствительности замедленного типа, являются никель и хром, а также химические вещества в составе резины (см. также с. 214).
Реакции гиперчувствительности
А. Индукция Т-клеточной толерантности антигенпрезентирующими дендритными клетками
Индукцию центральной толерантности мы продемонстрируем на экспериментальной модели. Из срезов тканей селезенки, взятой от взрослой мыши линии А, были приготовлены образцы, содержащие дендритные клетки. Эти клетки инкубировали со зрелыми Т-клетками, взятыми от мыши линии В Как и ожидалось, это привело к активации и реакции клеток мыши линии В. Однако этого не происходило, когда образцы чужеродных клеток линии А инкубировали с незрелыми тимусными клетками линии В. В данном случае наблюдалось специфическое отсутствие реакции — толерантность. По всей видимости, толерантность явилась результатом дородового контакта с чужеродными дендритными клетками. Таким образом, предродовая фаза развития и послеродовой период играют чрезвычайно важную роль в развитии толерантности, т. е. в предотвращении развития аутоиммунных реакций в будущем (см. также с. 68).
Б. Индукция периферической толерантности
Дородовые и послеродовые механизмы селекции работают в том случае, если потенциальный аутоантиген попадает в тимус до рождения. Без презентации антигена аутореактивные Т-клетки избегают отрицательной селекции в тимусе. Они, однако, могут быть уничтожены периферическими механизмами толерантности, например, под действием регуляторных клеток (см. также с. 84). Пока работает данный механизм, иммунные реакции невозможны.
Кроме активных механизмов супрессии, также важно, что потенциально аутореактивные Т-клетки не способны узнавать свои антигены, если они «спрятаны» (во внесосудистом или внутрисосудистом пространстве) или не представлены соответствующим образом специализированными антиген-презентирующими клетками (антигены «избегают узнавания», см. также с. 82) Также важно, что клетки большинства органов не несут вспомогательных молекул, участвующих в активации Т-клеток. Поэтому иммунный ответ не может развиваться, даже если клетка связана с помощью Т-клеточного рецептора.
С другой стороны, контакт с аутоантигенами может привести к исчерпанию реактивных клеток, модуляции TCR и, наконец, к анергии.
В. Трансгенные мыши
Важные теории относительно причин возникновения и предупреждения толерантности были выдвинуты в результате экспериментов с трансгенными мышами и крысами. Один или более чужеродных генов вводили в зародышевые клетки животных (микроинъекция ДНК соответствующих генов в пронуклеус оплодотворенной яйцеклетки). Яйцеклетки затем имплантировались суррогатным матерям. Детеныш, развившийся из такого зародыша, был «трансгенным». Другими словами. чужеродные гены были внедрены в гены зародыша и передались потомству. Такая экспериментальная система имеет одно решающее преимущество перед предыдущими моделями: продукт гена с данным толерогенным свойством существует в развивающемся организме от самого момента рождения. Нет необходимости искусственно вводить его позднее.
Индукция и предотвращение толерантности
А. Индукция аутоиммунного ответа посредством активированных вирусом Т-клеток
Аутореактивные Т-клетки не могут активироваться клетками-мишенями в отсутствие костимулирующего сигнала (см. также с. 78). Т-клеточная активация и разрушение клетки-мишени может происходить только после того, как антиген был представлен Т-клетке специализированными антигенпрезентирующими клетками (АПК), например, при инфекции.
В описанном выше эксперименте были получены трансгенные по двум генам мыши с Т-клетками, несущими один и тот же Т-клеточный рецептор, направленный против белка вируса лимфоцитарного хорио- менингита (LCMV). Кроме того, ген вирусного белка был связан с промотором гена инсулина и введен животным той же линии. Таким образом, все островковые клетки экспрессировали данный белок через свои молекулы МНС. Теоретически, островковые клетки должны были быть быстро уничтожены поскольку все они несли молекулу, распознаваемую цитотоксическими Т-клетками. Однако на практике дородовая толерантность не развилась, поскольку трансгенный продукт, по всей видимости, не попадал в тимус. Не произошло Т-клеточной реакции, и у животных не развился сахарный диабет. С другой стороны, прямое инфицирование животных вирусом лимфоцитарного хориоменингита привело к активации Т-лимфоцитов и разрушению островковых клеток. Только в этом случае цитотоксические Т-лимфоциты получили костимулирующий сигнал через антигенпрезентирующие клетки и активировали Т-хелперы.
Б. Индукция синтеза антител с помощью Т-клеток после опосредованной аутоантителами презентации антигена
Аутореактивные В-клетки не могут активироваться и синтезировать антитела без помощи Т-клеток. Однако при участии их клеточных иммуноглобулинов они способны узнать, связать, процессировать и представить молекулы, содержащие эндогенные (аутоантигены) и чужеродные антигены. После процессирования таких антигенов В-клетки представляют чужеродный компонент антигена Т-клетке с помощью молекулы МНС. Затем Т-клетка передает сигналы помощи В-клетке. В таком случае В-клетки распознают аутоантиген и секретируют соответствующие аутоантитела.
В. Индукция аутоиммунного ответа посредством молекулярной мимикрии
В соответствии с теорией молекулярной мимикрии некоторые антигены, например антигены вирусов или бактерий, имеют значительное сходство с эндогенными структурами. Из-за этого сходства при проникновении антигена клетки организма атакуют как чужеродные, так и эндогенные молекулы.
Г. Индукция аутоиммунного ответа в результате вирусной инфекции посредством аномальных антигенов МНС класса II
При многих аутоиммунных заболеваниях антигены HLA класса II обнаруживаются на клетках-мишенях, причем у здоровых индивидов соответствующие клеточные системы отсутствуют. Возможным участником такой аномальной экспрессии антигенов класса II может выступать у-ИНФ. Вирус инфицирует определенную группу клеток, и его поверхностные молекулы воспринимаются как чужеродные специфическими Т-лимфоцитами. В процессе защитной реакции Т-лимфоциты секретируют у-ИНФ, способствующий индукции антигенов класса II в ранее не вовлеченных в процесс клетках. Эта аномальная экспрессия антигенов класса II, не экспрессируемых в нормальных условиях, может заставить аутореактивные Т- клетки воспринять аутоантигены на клеточной поверхности как чужеродные и в конце концов разрушить эндогенные клетки.
Механизмы аутоиммунных реакций (I)
A. Индукция аутоиммунного ответа в результате нарушения регуляторных механизмов
Периферические регуляторные механизмы сохраняются даже после инактивации клонов аутореактивных Т-клеток в тимусе (см. с. 23). Регуляторной функцией могут обладать как CD8+, так и CD4+ Т-клетки. После потери этих регуляторных клеток может развиться аутоиммунная реакция.
Кроме клеточных механизмов, для предотвращения толерантности существуют также гуморальные механизмы. Антиидиотипические антитела, направленные против детерминант гипервариабельных областей других антител, образуют антиидиотипическую сеть (согласно N. Jerne), вносящую вклад в развитие толерантности. Нарушения в работе этой сети, вызванные потерей антиидиотипических антител или преобладанием патогенных аутоантител, приводят к отмене толерантности. Искусственное введение, например, нормальных иммуноглобулинов может восстановить баланс сети.
Б. Органоспецифические и неспецифические аутоиммунные заболевания
Аутоиммунные заболевания могут быть направлены против специфических органов или тканевых структур (системное аутоиммунное заболевание).
B. Изолированные антигены
Концепция изолированых антигенов сложилась в результате исследований, показавших, что, например, после повреждения глаза в здоровом глазу внезапно развиваются симптомы симпатической офтальмии. Таким образом, некоторые отделы организма не доступны для действия иммунной системы, т. е. являются «изолированными». Это касается не только белков хрусталика глаза, но также хрящевой и тестикулярной ткани. Как только подобная изоляция нарушается, например, в результате повреждения или серьезного воспаления, иммунная система получает доступ к ткани и воспринимает ее как «чужеродную».
Г. Связь между заболеваниями и системой HLA
Для развития аутоиммунного заболевания необходимо наличие двух факторов: генетического и фактора окружающей среды (факторы реализации). При наличии генетической основы (предрасположенности) факторы окружающей среды могут способствовать развитию аутоиммунного заболевания. Поскольку определенный набор HLA связан с предрасположенностью к некоторым заболеваниям, то система HLA (с. 60-69) является важным детерминантом генетического фактора. Некоторые антигены HLA часто ассоциированы со специфическими проявлениями аутоиммунных заболеваний (в таблице для простоты использована старая номенклатура). Например, спондилоартрит ассоциирован с наличием антигена HLA-B27, поэтому диагностика данного заболевания значительно упрощается при обнаружении данного антигена. Некоторые наиболее важные ассоциации перечислены ниже.
• Ассоциации I класса: серонегативный спондилоартрит и HLA-B27;
• Ассоциации II класса: ревматоидный артрит (хронический полиартрит) и HLA-DR4 и HLA-DR1; сахарный диабет первого типа и HLA-DR3 и HLA- DR4; нарколепсия и HLA-DR2.
Нарколепсия настолько часто связана с наличием HLA-DR2, что относительный риск не может быть рассчитан по формуле: относительный риск = (число пациентов с антигеном HLA х число контрольных пациентов без антигена HLA)/ (число пациентов без антигена HLA х число контрольных пациентов с антигеном HLA).
Механизмы аутоиммунных реакций (II)
