А. Молекулы, участвующие во взаимодействии Т-клеток с антигенпрезентирующими клетками
Некоторые молекулы адгезии и вспомогательные молекулы способствуют взаимодействию Т-клеток с антигенпрезентирующими клетками (АПК), такими как В- клетки, дендритные клетки (ДК) и моноциты.
Повсеместно распространенный лимфоцитассоциированный антиген 1 (LFA-1) связывается с молекулой межклеточной адгезии 1 (ICAM-1). CD2 связывается с гликопротеином LFA-З, который в основном экспрессируется на эндотелиальных клетках, эпителиальных клетках и клетках соединительной ткани. Взаимодействие CD40 с лигандом CD40 служит спасительным сигналом для В-клеток зародышевого центра и провоцирует созревание ДК и синтез ими больших количеств ИЛ-12. Адгезия В- и Т-клеток еще больше стабилизируется за счет взаимодействия антигена CD106, иначе называемого молекулой адгезии сосудистых клеток 1 (VCAM-1), который также экспрессируется на эндотелиальных клетках, с антигеном CD49df иначе называемым очень поздним антигеном 4 (VLA-4), на активированных Т-клетках. Взаимодействие Т-клеточной молекулы CD28 с CD80/CD86 на АПК оказывает стимулирующий эффект, в то время как взаимодействие CD152, иначе называемого антигеном цитотоксических Т-лимфоцитов 4 (CTLA-4), с теми же антигенами оказывает ингибирующее действие.
Б. Для активации Т-клеток требуется несколько сигналов
Узнавание антигена Т-клеточным рецептором обеспечивает первый сигнал активации Т-клеток, но его недостаточно для достижения полной активации. Без следующего сигнала клетки остаются толерантными или энергичными. Второй сигнал подается при взаимодействии антигена CD28, конститутивно экспрессирующегося на покоящихся Т-клетках, с костимуляторной молекулой В7.1 (CD80) или В7.2 (CD86) на АПК. Наличие двух активирующих сигналов обеспечивает надежную регуляцию антигена CTLA-4 (CD152) в Т-клетках в течение 24-48 ч. Антиген CTLA-4 является наиболее высокоаффинным рецептором для CD80/CD86; он конкурирует с CD28 и ингибирует развитие клеточного цикла. Этот негативный сигнал, подаваемый CTLA-4, возможно, служит для прекращения активации Т-клеток с целью предотвращения слишком сильного иммунного ответа. Еще один ингибирующий рецептор является продуктом гена программируемой клеточной гибели 1 (programmed death-1, PD-1); он может взаимодействовать с двумя членами семейства В7: PD-L1 (B7-HI) и PD-L2 (B7-DC).
В ответ на взаимодействие CD40 с CD40L терминально дифференцированные ДК могут производить большое количество ИЛ-12, индуцируя выработку у- ИНФ и превращение CD4T клеток в клетки типа Тн1. Интерлейкин 12, кроме того, является прямым и мощным стимулятором цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) и естественных клеток-киллеров. Гамма-І/НФ способствует антимикробной и провоспалительной активности макрофагов и усиливает активацию ЦТЛ.
В. Роль ICOS в активации Т-клеток
В отличие от CD28, гомологичный ему индуцибельный Т-клеточный костимулятор ICOS не экспрессируется конститутивно на покоящихся Т-клетках, но только после активации с участием ТСР/СD3-комплекса. Привлечение ICOS, так же как и CD28, может опосредовать мощную костимуляцию Т-клеток и способствовать их пролиферации. Последние исследования показывают, что стимуляция с помощью ICOS может индуцировать дифференцировку и Тн1 и Тн2. ICOS взаимодействует со своим лигандом ICOSL также известным как B7h, B7RP-1 и В7-Н2. Лиганд ICOS конститутивно экспрессируется на В-клетках, дендритных клетках, макрофагах и эндотелиальных клетках; ФНО-а или воспалительные стимулы способствуют повышению уровня его экспрессии.
Г. Стимуляция суперантигенами
Суперантигены в основном представляют собой продукты метаболизма бактерий (например, энтеротоксины стафилококка) или вирусные белки, вызывающие неспецифическую активацию Т-клеток. Ответ Т-клеток на суперантигены не является клональным — активируется большое количество разных Т-лимфоцитов. В то время как высокоспецифичное взаимодействие процессированного пептида, находящегося в комплексе МНС с а- и β-цепью TCR, является обязательным при антиген-специфичной активации Т-клеток, суперантигены не подвергаются внутриклеточному процессингу. Они в виде целых белковых молекул связываются с внешней стороной Vp-области некоторых TCR. Число Т-клеток, взаимодействующих с суперантигеном, приблизительно в 100 раз превосходит число Т-клеток, взаимодействующих с обычным антигеном Некоторые суперантигены вызывают активацию 10% Т-клеток периферической крови. При активации суперантигеном CD4+ Т-клетки выделяют большое количество цитокинов, способных оказать токсическое действие на организм хозяина
Взаимодействия между Т-клетками и антигенпрезентирующими клетками
