Наряду с отклонениями в численности аутосом, у человека имеется множество заболеваний, вызванных нарушениями состава половых хромосом. Их также подразделяют на полисомии и моносомии. Полисомии по Х-хромосомам чаще всего бывают в виде трисомии (47, XXX) - в среднем 1 : 700, однако известны отдельные случаи содержания большего числа Х-хромосом - тетрасомии (48, ХХХХ) и даже пентасомии (49, ХХХХХ). Полисомии такого рода обычно проявляются умственной отсталостью, аномалиями развития скелета и половых органов. Однако фенотипическая диагностика женщин с трисомией по Х-хромосомам зачастую затруднена или вообще невозможна из-за невыраженности или даже полного отсутствия перечисленных симптомов. Увеличение числа Х-хромосом резко увеличивает степень проявления признаков заболевания, но все же на фоне пониженной репродуктивной способности известны случаи, когда даже женщины с тетрасомией по Х-хромосомам имели потомство.
Полисомии по половым хромосомам у мужчин имеют более сложные сочетания из-за наличия не только X-, но и Y-хромосом. Причем может увеличиваться количество как одних, так и других (либо и тех и других одновременно!). Наличие одной лишней Y-хромосомы (47, XYY) обычно не вызывает заметных фенотипических проявлений, разве что только несколько более высокий рост, слабые мышцы и импульсивное поведение (возможно, поэтому среди заключенных доля мужчин с таким генотипом составляет около 2%, тогда частота таких мутаций в среднем составляет 1 на 1000). Дисомия по Y-хромосоме не сказывается на репродуктивной функции. Значительно реже встречается кариотип 48, XYYY, у его носителей имеются выраженные половые и соматические нарушения.
Довольно часты мутации, связанные с увеличением числа Х-хромосом при сохранении одной Y-хромосомы. Впервые такое нарушение описано в 1942 г. Клайн- фельтером, и синдром назван именем открывшего его ученого. В настоящее время в синдром Клайнфельтера объединяют все полисомии по Х-хромосомам при наличии одной Y-хромосомы, чаще всего имеется только одна лишняя Х-хромосома. Так, в среднем один из пятисот мужчин имеет генотип 47, XXY (рис. 308, 309). Значительно реже встречаются генотипы с большим содержанием Х-хромосом 48, XXXY; 49, XXXXY (описано более 100 случаев) и XXXXXY (единичные случаи). Присутствие дополнительных Х-хромосом фенотипически начинает проявляться по мере наступления полового созревания. Это выражается в нарушении проявления первичных половых признаков (недоразвитые уменьшенные яички с дегенерированным сперматогенным эпителием), что, в свою очередь, является причиной недоразвитости вторичных половых признаков, иногда у больных отмечается и умственная отсталость. Из-за малого содержания сперматозоидов в эякуляте больные обычно бесплодны. Степень выраженности симптомов пропорциональна количеству лишних Х-хромосом.
Рис. 308. Синдром Клайнфельтера: внешний вид больного (характерен высокий рост, непропорционально длинные конечности) (из В. Н. Ярыгина)
Очень редко (примерно 1 : 25 000) в генотипе одновременно присутствуют избыточные X- и Y-хромосомы (48, XXYY; 49, XXXYY). Фенотипически такие аномалии сопровождаются гипогонадизмом, слабоумием и агрессивностью (табл. 52).
Примером моносомии по половым хромосомам является синдром Шерешевского-Тернера. Впервые эту аномалию описал наш соотечественник Н.А. Шерешевский в 1925 г. Позднее (1938) ее независимо описал
Рис. 309. Кариотип синдрома Клайнфельтера
Таблица 52
Заболевания, связанные с нарушением числа половых хромосом у человека
|
Норма и аномалия |
Фенотип по полу |
Комплекс половых хромосом |
|
Нормальный мужчина |
Мужской |
XY |
|
Нормальная женщина |
Женский |
XX |
|
Синдром Шерешевского-Тернера |
Женский |
ХО |
|
Синдром Клайнфельтера |
Мужской |
XXY |
|
Трисомия X |
Женский |
XXX |
|
Трисомия XY |
Мужской |
XXXY |
|
Тетрасомия X |
Женский |
ХХХХ |
|
Тетрасомия XY |
Мужской |
XXXXY |
|
Пентасомия XX |
Женский |
ХХХХХ |
|
Пентасомия XY |
Мужской |
XXXXXY |
Д. Тернер, поэтому синдром назван по именам их обоих. Больные имеют генотип 45, ХО и женский фенотип, поскольку отсутствует Y-хромосома, определяющая развитие половых органов по мужскому типу (рис. 310). Заболевание проявляется разнообразными нарушениями физического и иногда умственного развития (рис. 311). Диагноз ставится в тех случаях, когда одновременно имеются следующие признаки: гипогона- дизм и недоразвитие половых признаков (как первичных, так и вторичных); врожденные соматические пороки развития; низкий рост (по Н. П. Бочкову и соавт., 1984). Частота появления детей с этим синдромом составляет 1 : 2500, однако средй спонтанных абортов доля выкидышей с моносомией по Х-хромосоме гораздо выше.
Отдельно следует выделить заболевания, при которых сочетается нормальный генотип мужского пола (44, XY) и фенотип наружных женских половых органов или сбалансированный женский генотип (44, XX), при котором наружные половые органы мужского типа. В первом случае речь идет о синдроме тестикулярной феминизации, описанном в клинической медицине задолго до XX в. Тогда его чаще всего
Рис. 310. Кариотип больного синдромом моносомии ХО (синдром Шерешевского-Тернера)
обнаруживали во время хирургических операций в брюшной полости. Причиной этого заболевания является дефект или полное отсутствие рецепторов к мужским половым гормонам (андрогенам) в клетках зачатка наружных половых органов.
Проблемы пола рассмотрены в разделах, посвященных биологической и психосоциальной сущности пола, а также половой системе. Напомним, что для развития мужских половых органов необходимо воздействие тестостерона на зародышевые структуры, без них формирование органов идет по женскому типу, для которых никакие гормоны не нужны.
Рис. 311. Моносомия ХО у девушки 18 лет
Андрогены вырабатываются интерстициальными эндокриноцитами яичка (клетками Лейдига), расположенными в интерстиции (пространстве между семенными канальцами) яичка. Для того чтобы яички начали нормально развиваться, необходима деятельная активность гена SRY, локус которого находится в Y-хромосоме. Обычно в конце восьмой недели внутриутробного развития под контролем этого гена синтезируется белок, направляющий развитие семенных извитых канальцев яичка и клеток Лейдига. Однако, для того чтобы тестостерон смог оказать воздействие на зачаток наружных половых органов и направить их развитие по мужскому типу, необходимо наличие у клеток зачатка белка-рецептора к тестостерону. Этот белок синтезируется под контролем особого гена, локус которого находится в одной из аутосом. Если рецепторный белок имеется, то тестостерон воспринимается клетками зачатка и развиваются наружные мужские половые органы, если такой белок отсутствует - развиваются наружные женские половые органы.
При синдроме тестикулярной феминизации развиваются нормальные яички (поскольку имеется Y-хромосома и ген SRY нормально функционирует), которые продуцируют тестостерон, но не синтезируется белок- рецептор к тестостерону у клеток зачатка наружных половых органов. В результате эти клетки не способны воспринять тестостерон, и наружные половые органы развиваются по женскому типу (рис. 312). В результате рождается ребенок, который определяется как девочка и в дальнейшем воспитывается в духе соответствующих морально-этических норм.
Два таких случая описал один из авторов настоящего пособия (Г.Б.). Детям в возрасте 3-4 лет была сделана пластическая операция. В ходе последующих операций им были созданы члены, выведены яички, и они жили половой жизнью, их роль была мужской.
Рис. 312. Тестикулярная феминизация (синдром Морриса):
I - кариотип XY (удаление семенников в детском возрасте); II - евнухоидная форма, кариотип ХУ (отсутствие молочных желез, вторичного оволосения, естественного влагалища); III - кариотип XY (по В. Н. Ярыгину)
Естественно, такие люди не могут иметь детей, а высокое содержание тестостерона (обладающего ко всему прочему сильнейшеми анаболическими свойствами) обеспечивает им большую физическую силу, сопоставимую с мужской. Именно это обстоятельство дает достаточное основание организаторам женских спортивных соревнований снимать с них обладательниц мужского генотипа.
Противоположное по своим признакам заболевание носит название андрогенитального синдрома. Оно также связано с нарушениями эмбрионального развития половых органов, только у носителей не мужского, а нормального женского генотипа (44, XX). Если надпочечники не синтезируют один из кортикостероидов (кортизол), в качестве ответной реакции аденогипофиз выделяет большое количество АКТГ, стимулирующего деятельность коркового вещества надпочечников (подробнее об этом сказано в разделе, посвященном эндокринному аппарату). Под воздействием АКТГ надпочечники вырабатывают значительно большее количество кортикостероидов, в том числе и андрогенов, которые и определяют развитие наружных половых органов мужского типа. Поскольку у таких плодов отсутствует Y-хромосома, у них формируются нормальные яичники, а из мюллерова (парамезонефрального) протока образуются внутренние женские половые органы.
В зависимости от природы происхождения все мутации делят на спонтанные и индуцированные. Спонтанные мутации возникают в естественных условиях обитания организма. Считается, что на их появление не оказывается никакого воздействия извне, они всегда неожиданны и непредсказуемы и действительные причины таких мутаций во многом остаются неизвестными. Характерной особенностью спонтанных мутаций является то, что они крайне редки, причем известную сложность представляет определение их частоты. Обычно для этого сравнивают частоту появления в популяции, обработанной каким-либо мутагеном, с контрольной популяцией, на которую не оказывалось внешнее воздействие. Оказалось, что у разных генов частота спонтанных мутаций неодинакова. Кроме того, обнаружены гены, способные оказывать воздействие на появление мутаций в других генах, их назвали мутаторными.
Индуцированные мутации возникают под воздействием внешних факторов. Такие факторы называются мутагенными, или мутагенами. В зависимости от природы их делят на физические, химические и биологические.
Физические мутагены составляют высокоэнергетичные частицы крайне малой величины, из-за чего они обладают высокой способностью глубоко проникать в ткани и вызывать молекулярные нарушения.
Следствием этого является появление в тканях заряженных частиц - ионов, обладающих высокой реакционной активностью и способных вызывать вторичные изменения генетического материала.
Особенно опасными являются свободные радикалы ОН и НО23-, образующиеся из воды внутренней среды клетки. Наиболее известными физическими мутагенами являются ионизирующая радиация (а-, β-, у- лучи, Х-лучи - рентгеновские лучи, a также потоки протонов и нейтронов) и коротковолновые световые лучи с длиной волны менее 400 нм (ультрафиолетовые лучи). Наиболее активно действует ионизирующая радиация, обладающая гораздо более высокой проникающей способностью. В результате возникают генные и различные типы хромосомных мутаций. Похожее воздействие на генетический материал оказывает также облучение потоками нейтронов и протонов. Ультрафиолетовые лучи обладают меньшей энергией, поэтому они оказывают воздействие лишь на поверхностные ткани. При этом образуются димеры тимидина, которые впоследствии станут причиной нарушения нуклеотидной последовательности в процессе репликации ДНК.
Первые индуцированные мутации были получены в 1925 г. отечественными микробиологами Г. А. Надсоном и Г. С. Филипповым в результате экспериментального облучения дрожжей «лучами радия» (ионизирующей радиацией). Это привело к заметному увеличению наследственных форм микроорганизма. В 1927 г. американский генетик Г. Меллер вызвал разнообразные мутации у дрозофил, воздействуя на них рентгеновскими лучами, при этом частота мутаций возрастала в сотни раз. Установлено, что у человека удваивается частота мутаций при получении ионизирующей радиации в дозе 0,5 - 1,5 Гр (50 - 150 рад.).
К сожалению, техногенные катастрофы последних лет, а также нарушения правил техники безопасности при использовании радиоактивных веществ и ядерных отходов в значительной степени увеличили риск радиационного облучения. В связи с этим вызывают интерес вещества, обладающие антимутагенной активностью, которые способны в значительной степени снижать вредное воздействие ионизирующей радиации. К таким веществам относятся радиопротекторы, главным образом содержащие серу аминокислоты - метионин, цистин, цистеин, а также ряд пуриновых и пиримидиновых производных (метилурацил, калия оротат, инозин, рибоксин). Физические мутагены широко используются селекционерами для индуцирования мутаций при выведении новых сортов растений. В качестве источника g-лучей в лабораторных условиях обычно используют радиоактивный кобальт (60Со).
Химические мутагены по мнению М.Е. Лобашева (1934) должны обладать следующими свойствами: 1 - высокой проникающей способностью; 2 - свойством изменять коллоидное состояние хромосом и 3 - определенным действием на изменение гена или хромосомы. В зависимости от действия их подразделяют на две группы: мутагены, действующие только на реплицирующуюся ДНК (акридиновые красители и аналоги азотистых оснований), и мутагены, действующие как на реплицирующуюся, так и на покоящуюся ДНК (алкилирующие соединения - нитрозогуанидин, метил- метансульфонат и этилметансульфонат).
Химические вещества, индуцирующие мутации, были обнаружены в 30-х годах XX в. в экспериментах с дрозофилой. В 1932 г. В. В. Сахаров инициировал появление летальных мутаций, вызванных изменениями в Х-хромосоме, с помощью йода. Затем похожего эффекта добились M. Е. Лобашев и Ф. А. Смирнов (1934), используя аммиак. В дальнейшем С. М. Гершензон (1939) открыл мутагенное воздействие экзогенной ДНК, И. А. Раппопорт (1946) - этиленамина и формалина, английские ученые Ш. Ауэрбах и Дж. Робсон - азотистого иприта.
В последующие годы было обнаружено большое количество других химических мутагенов, а также вещества антимутагены, которые нейтрализуют или ослабляют воздействие мутагенов. Обычно антимутагены специфично действуют в отношении конкретного мутагена. Из наиболее известных можно назвать ненасыщенные жирные кислоты (особенно полиненасыщенные), тониновую кислоту, витамины, обладающие антиоксидантной активностью (витамины С, А, Е), катехин (содержащийся в чае, особенно зеленом, и кофе) и др.
Биологические мутагены - это, главным образом, вирусы, вызывающие наследственные изменения генетического материала у прокариот и эукариот. Мутагенные свойства вирусов обнаружил отечественный генетик С. И. Алихаяян (1958) в результате исследования мутаций у актиномицетов. В дальнейшем выяснилось, что мутации могут вызывать даже те вирусы, которые не вызывают заболевания этого организма.
Кроме вирусов, мутации могут вызывать транспозируемые генетические элементы, а также микроорганизмы, выделяющие токсины (прежде всего плесневые грибы). Правда, в последнем случае имеет место не прямое воздействие биологического мутагена на генетический материал, а опосредованное - через выделяемые химические вещества.
Установлено, что эффект индивидуального действия отдельных мутагенов можно усилить, сочетая их с одновременным воздействием других факторов (табл. 53). Так, К. В. Ватти и M. М. Тихомирова дополнительно подвергали облученных рентгеновскими лучами дрозофил воздействию высокой температуры (+ 37° С) и обнаружили более высокую частоту мутаций по сравнению с вызываемыми только облучением. При этом сама по себе высокая температура не индуцирует мутации.
Таблица 53
Внешние факторы, изменяющие действие рентгеновских лучей на возникновение мутаций
|
Факторы, сочетающиеся с облучением |
Частота летальных мутаций и хромосомных перестроек |
|
|
увеличивается |
уменьшается |
|
|
Концентрация кислорода выше 20% |
+ |
- |
|
Концентрация кислорода менее 20% |
- |
+ |
|
Низкая температура |
+ |
- |
|
Атмосфера азота |
- |
+ |
|
Колхицин |
+ |
- |
Мутации, так же как и рекомбинации, дают новые состояния генотипов. Однако, в отличие от последних, мутации приводят к образованию новых аллелей и даже генов. Следовательно, они являются причиной любого качественного изменения генофонда, что, согласно теории эволюции, определяет микро- и макро- эволюционные процессы. Для хозяйственной деятельности человека мутации (особенно индуцированные) важны в качестве метода, позволяющего получить разнообразие племенного материала с последующим отбором наиболее ценных форм.
Вопросы для самоконтроля и повторения
1. Чем наследственная изменчивость отличается от ненаследственной изменчивости?
2. Что такое рекон? Чему он соответствует?
3. Как осуществляется рекомбинация наследственного материала у эукариот? У прокариот?
4. Что собой представляет явление конъюгации? Как она осуществляется?
5. Что такое трансформация? Чем трансформация отличается от конъюгации?
6. Как осуществляется трансдукция? Ее типы?
7. Какое значение имеет рекомбинация генетического материала для организмов?
8. Какие типы наследственной изменчивости вы знаете?
9. Что такое комбинативная изменчивость? Как она проявляется?
10. Какие изменения наследственного материала называют мутациями?
11. Чем отличается мутационная изменчивость от ком- бинативной?
12. Кто открыл мутации?
13. Какие классификации мутаций вы знаете? На каких показателях основываются эти классификации?
14. В чем состоит сущность генных мутаций? Каким образом они выражаются? Чем транзиции отличаются от трансверсий?
15. Какие мутации называются хромосомными?
16. Назовите известные вам типы внутрихромосом- ных перестроек.
17. Что происходит при делеции, дупликации, инверсии?
18. В чем состоят межхромосомные перестройки?
19. К чему приводят транслокации, транспозиции, робертсоновские перестройки?
20. Какие мутации называются геномными?
21. Чем полиплоидия отличается от гетероплоидии?
22. Какие причины приводят к геномным мутациям?
23. Какие хромосомные болезни человека вы знаете? В чем заключаются причины их появления?
24. Расскажите о синдромах Дауна, Патау, Эдвардса.
25. Какие нарушения численности половых хромосом вы знаете?
26. Какие болезни связаны с нарушением числа половых хромосом?
27. Чем отличаются спонтанные мутации от индуцированных?
28. Какие факторы называют мутагенными?
29. Какие мутагены вы знаете? Какова природа мутагенов? Какими свойствами обладают мутагены?
30. Каково значение мутаций?