Применение препаратов с прямым противовирусным действием в составе комбинированной противовирусной терапии способствует возникновению некоторых нежелательных явлений, что ведет к повышению частоты отмены лечения. Спектр наиболее частых НЯ при использовании телапревира несколько отличается от такового при применении боцепревира (рис. 8.2).
Рис. 8.2. Нежелательные явления при применении ингибиторов протеазы вируса гепатита С
Предшествующий 20-летний опыт противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С показал значение стратегии активной профилактики, ранней диагностики и фармакотерапии НЯ, которая позволяет повысить безопасность и эффективность противовирусного лечения (Игнатова Т. М., 2012). Внедрение в клиническую практику тройной противовирусной терапии ставит новые задачи по тщательной оценке безопасности лечения и разработке дополнительных мер профилактики по каждому из НЯ.
Выраженность анемии увеличивается при тройной терапии: пегилированные интерфероны в комбинации с рибавирином и ингибитором протеаз. И распространенность, и выраженность анемии увеличивается при терапии тремя препаратами.
Механизмы развития анемии множественны, так как каждый из препаратов является причинным фактором.
Стратегии терапии на первом этапе включают уменьшение дозы рибавирина. Если анемия персистирует, используются как гемотрансфузии, так и эритропоэтины. У пациентов с циррозом печени степень анемии выше, чем у пациентов без цирроза печени в регистрационных исследованиях.
Нейтропения увеличивается при включении в стандартную терапию боцеп- ревира (24 и 14 % соответственно). Лечение с телапревиром не увеличивает нейтропению в сравнении со стандартной терапией. Стратегии терапии включают использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF).
Распространенность тромбоцитопении среди пациентов, получавших тройную терапию в регистрационных исследованиях, небольшая (3 % при использовании боцепревира в сравнении с 1 % пациентов, получавших традиционную терапию). Никаких серьезных нежелательных явлений не зарегистрировано.
Нежелательные кожные реакции на фоне приема инсиво. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях на фоне приема инсиво в течение первых 12 нед. терапии случаи сыпи (табл. 8.4) наблюдались у 55 % пациентов по сравнению с 33 % в группе, получавшей плацебо, пегилированный интерферон-альфа, рибавирин. Более чем в 90 % случаев сыпь была легкой или умеренной степени тяжести, обычно с зудом, экзематозная, захватывающая менее 30 % поверхности тела (табл. 8.5) и не требовавшая отмены противовирусной терапии (Roujeau J. C., 2009).
Таблица 8.4
Оценка степени тяжести и коррекция сыпи
|
Степень тяжести |
Легкая |
Умеренная |
Тяжелые кожные нежелательные реакции |
|
Описание |
Локализованное кожное поражение |
Диффузное кожное поражение (менее 50 % площади поверхности тела) |
Генерализованная сыпь, захватывающая более 50 % площади поверхности тела |
|
Рекомендации |
Наблюдение за возможным прогрессированием |
Наблюдение за возможным прогрессированием. Если сыпь переходит в тяжелую степень — отменить инсиво |
Немедленно прекратить прием инсиво |
В половине случаев сыпь начиналась в течение первых 4 нед. терапии, однако могла появляться в любой промежуток времени в ходе приема инсиво. Сыпь редко прогрессирует (менее чем у 10 % пациентов), хорошо поддается лечению. Отмена телапревира по причине кожных реакций наблюдалась в 6 % случаев, после отмены препарата нежелательные дерматологические реакции исчезали.
Тяжелая сыпь (преимущественно экзематозная, с зудом, захватывающая более 50 % поверхности тела) отмечалась у 4,8 % пациентов, получавших инсиво, по сравнению с 0,4 % в группе с пегилированным интерфероном/рибавирином. Исчезновение сыпи наблюдалось после завершения курса лечения или отмены инсиво. Однако для разрешения сыпи может потребоваться несколько недель.
Таблица 8.5
Оценка площади поверхности тела
|
Часть тела взросёого человека |
Площадь поверхности тела, % |
|
Шея |
1 |
|
Рука |
9 |
|
Голова |
9 |
|
Нога |
18 |
|
Передняя часть туловища |
18 |
|
Задняя часть туловища |
18 |
В плацебо-контролируемых исследованиях у 0,4 % пациентов наблюдался DRESS-синдром. Менее чем у 0,1 % пациентов возникал синдром Стивенса — Джонсона. Эти нежелательные реакции разрешались после отмены инсиво.
Для DRESS-синдрома характерно позднее появление сыпи (через 6—10 нед. после приема первой дозы препарата), продолжительная лихорадка (> 38,5 °С), отек лица, быстро прогрессирующая экзантема. Подтверждающими критериями являются: увеличенные лимфатические узлы (минимально в двух областях), эозинофилия, атипические лимфоциты, вовлечение внутренних органов (печень, почки).
Для синдрома Стивенса — Джонсона или токсического эпидермального некролиза характерно острое начало и быстрое прогрессирование кожных и слизистых высыпаний. Маленькие волдыри, возвышающиеся на розовых макулах, распространены и в основном преобладают на туловище. Тяжелые и болезненные эрозии слизистых оболочек (щечные, глазные, генитальные). Эпидермальное отслоение при слиянии волдырей 1—10 % поверхности тела (синдром Стивенса — Джонсона), более 30 % поверхности тела (токсический эпидермальный некролиз). Положительный симптом Никольского (эпидермис легко отслаивается под действием латерального давления большим пальцем). Отмечаются также лихорадка и эритема.
При подозрении на DRESS-синдром, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз необходимо прекратить прием всех препаратов, госпитализировать пациента, обязательна консультация дерматолога.
Аноректальные симптомы. В плацебо-контролируемых исследованиях аноректальные симптомы наблюдались у 26 % больных, получавших телапревир, против 6 % в группе плацебо. Впервые аноректальные симптомы выявлены в исследовании PROVE 1 и характеризовались как обострение геморроя. В дальнейшем уточнено, что аноректальные симптомы обычно появляются в первые 2 нед. лечения и включают признаки обострения геморроя, анальный зуд, ощущения дискомфорта или жжения в анальной области. В подавляющем большинстве случаев эти проявления слабой или умеренной степени выраженности крайне редко приводили к прекращению лечения. Они полностью исчезали после прекращения приема телапревира.
Механизм таких проявлений неизвестен. Возможно, имеет значение преимущественное выведение метаболитов телапревира с калом. Не найдено ассоциации аноректальных симптомов с генерализованным кожным зудом или кожными высыпаниями. Осмотр анальной области, как правило, выявляет неспецифическую эритему, расчесы. Стандартная симптоматическая терапия рекомендуется для уменьшения их проявлений — местное применение глюкокортикостероидов, анестетиков (в случаях жжения). Разрешенные антигистаминные средства могут быть использованы при наличии зуда.
Самыми частыми побочными эффектами боцепревира были анемия, тошнота, рвота и извращение вкуса. Большинство случаев снижения уровня гемоглобина были I—II степени тяжести (по критериям ВОЗ), повышения частоты НЯ со стороны кожи и подкожной клетчатки не наблюдалось. Недавние публикации показали, что анемия может быть суррогатным маркером действия рибавирина. Роль эритропоэтина как дополнения к терапии ПЭГ-ИФН, рибавирином и препаратами прямого противовирусного действия изучается в крупном рандомизированном исследовании.