После открытия в 1989 г. ВГС все большее значение стало придаваться изучению обширного спектра поражений при этой инфекции.
Согласно различным исследованиям, от 40 до 74 % пациентов, инфицированных ВГС, могут иметь хотя бы одно внепеченочное проявление за время течения болезни (Игнатова Т. М., Апросина З. Г. [и др.], 2001). Более того, внепеченочные проявления могут являться первым признаком гепатита С в отсутствие у ряда больных признаков поражения печени. Основной особенностью хронического гепатита С является частое развитие внепеченочных поражений преимущественно иммунокомплексного генеза, в первую очередь обусловленных СКГ, выявляемой у 19—56 % больных.
Только небольшая группа больных (менее 15 %) имеет симптомное течение хронического гепатита С с СКГ — криоглобулинемический синдром. Распространенность смешанной криоглобулинемии увеличивается с длительностью HCV-инфекции в организме и продолжительностью заболевания и чаще наблюдается у женщин на втором десятилетии болезни. Длительность гепатита С у больных с СКГ почти в 2 раза больше, чем у пациентов без СКГ, у 40 % пациентов выявляют признаки цирроза печени (Lunel M., Musset L. [et al.], 1994).
В настоящее время установлено, что ВГС имеет высокий тропизм к мононуклеарам периферической крови, которые могут служить его резервуаром и местом репликации. ВГС связывается с лигандом CD 81 на поверхности В-лимфоцитов через Е2-белок, что приводит к активации этих лимфоцитов.
На первом этапе продуцируются только поликлональные криоглобулины, затем доминирующий клон В-клеток начинает продуцировать моноклональные иммуноглобулины. СКГ является причиной системного васкулита с поражением сосудов мелкого и среднего калибра с возможным вовлечением в патологический процесс различных органов и систем. Известно, что при хроническом гепатите С васкулиты могут быть обусловлены не только СКГ, но и иммунными комплексами, не обладающими свойствами преципитировать на холоде, т. е. не содержащими IgM РФ.
Поражение кожи чаще всего (95 % случаев) представлено кожным васкулитом от пурпуры (лейкоцитокластический васкулит) и петехий на нижних конечностях до выраженных некротических язв. Биопсия кожи в местах повреждений выявляет иммунокомплексный васкулит мелких сосудов с мононуклеарной инфильтрацией. ВГС-антитела определяются в кожных повреждениях в 40 % случаев (Galossi A. [et al.], 2007). Пурпура у больных хроническим гепатитом С без СКГ характеризуется меньшей распространенностью и отсутствием язвенно-некротических изменений кожи по сравнению с больными с СКГ (Милованова С. Ю. [и др.], 2005). Синдром Рейно при хроническом гепатите С часто является ранним клиническим проявлением КГ-синдрома и, как правило, протекает без дигитальных некрозов. Однако при высоком криокрите частота дигитальных некрозов увеличивается (Серов В. В. [и др.], 2004).
Поздняя кожная порфирия. В основе спорадической формы поздней кожной порфирии лежит снижение активности печеночного фермента уропорфириногендекарбоксилазы.
Частота вирусного гепатита С составляет среди больных поздней кожной порфирией от 8 до 91 % (Мухин Н. А. [и др.], 2008). ВГС, наряду с гепатитом В, синдромом перегрузки железом, этаноловым фактором, приемом эстрогенов, рассматривается в качестве одного из основных этиологических факторов этого заболевания, патогенез которого изучен недостаточно.
Противовирусная терапия (ПВТ) может быть эффективна в отношении проявлений поздней кожной порфирии, о чем свидетельствуют единичные наблюдения в литературе, хотя улучшению во время кожной порфирии не всегда предшествует исчезновение виремии. Описаны случаи развития клинических симптомов этого заболевания во время ПВТ. Поздняя кожная порфирия является независимым и значимым отрицательным прогностическим фактором ответа на ПВТ, что, возможно, объясняется наличием синдрома перегрузки железом у этих больных. Основным методом лечения поздней кожной порфирии остается кровопускание, которое не только контролирует симптомы заболевания, но и способствует снижению уровней сывороточных аминотрансфераз. Кровопускания рекомендованы таким больным перед проведением ПВТ для повышения ее эффективности.
Красный плоский лишай — заболевание кожи и слизистых оболочек (преимущественно полости рта) с иммуноопосредованным механизмом повреждения кератиноцитов. Более частое развитие этого заболевания (в среднем в 2 раза чаще, чем в популяции) среди больных хронической формой гепатита С, обнаружение РНК ВГС методом гибридизации in situ в эпителии слизистой оболочки больных красным плоским лишаем позволяет рассматривать ВГС в качестве одного из этиологических факторов этого заболевания.
Несмотря на единичные описания положительного эффекта а-ИФН в отношении проявлений красного плоского лишая, в большом числе исследований показано, что а-ИФН вызывает обострение или провоцирует развитие этого заболевания. ПВТ может быть успешно завершена, несмотря на развитие красного плоского лишая, проявления которого, как правило, регрессируют после ее окончания.
Поражение мышц. Миалгии часто наблюдаются при хроническом гепатите С, особенно в рамках КГ-синдрома в сочетании с артралгиями, кожным васкулитом. Имеются сообщения о сочетании хронического гепатита С с полимиозитом, дерматомиозитом (Серов В. В. [и др.], 2004).
Почки при ВГС-ассоциированной СКГ вовлекаются в процесс в 35—60 % случаев. Наиболее часто встречающийся тип гломерулонефрита — мезангиокапиллярный гломерулонефрит. В почечной паренхиме экспрессируются рецепторы CD 81 и SR-B1, позволяющие ВГС связаться с поверхностью клетки и проникать внутрь посредством эндоцитоза (Perico N. [et al.], 2009).
Поражение почек встречается в дебюте заболевания у 20 % больных хроническим гепатитом С с КГ. В 25 % случаев развивается протеинурия нефротического уровня (> 3 г/сут), отеки, гипертензия и гипокомплементемия. В 30 % случаев вовлечение почек начинается с остронефритического синдрома и острой почечной недостаточности (олигурическая в 5 % случаев). В 55 % случаев отмечается только легкая гематурия, протеинурия и начальная недостаточность функции почек.
При биопсии почки определяются иммунокомплексные депозиты IgG, IgM с активностью РФ в капиллярной сети. Наиболее характерной гистологической картиной при световой микроскопии являются капиллярные тромбы, состоящие из преципитированных криоглобулинов. Реже ВГС вызывает фокальный сегментарный гломерулярный склероз, мембранозный или пролиферативный гломерулонефрит (Козловская Л. В., 2002).
Клиническое течение болезни в 30 % случаев медленное, и функция почек остается сохранной многие годы. В 20 % случаев болезнь характеризуется рецидивирующими эпизодами острого нефритического синдрома. Менее чем в 15 % случаев больным требуется диализ в связи с терминальной уремией.
Нейропатия, связанная с СКГ, отмечается у 7—90 % больных хроническим гепатитом С, является в основном сенсорной и характеризуется онемением, жжением, покалыванием, ползанием «мурашек», зудом, чаще всего на руках и ногах, но могут проявляться на других участках тела. Неврологические поражения также были описаны у больных гепатитом С без СКГ. В основном это мононейропатия, а также поражение периферической нервной системы, ассоциированное с узелковым полиартериитом, которое обычно представлено асимметричной полинейропатией с ведущими моторными нарушениями (Милованова С. Ю. [и др.], 2005).
Поражение легких. Описано вовлечение сосудов легких (легочный васкулит) в рамках СКГ, проявляющееся легочными инфильтратами, альвеолярными кровотечениями. Имеется ряд наблюдений фиброзирующего альвеолита у больных хроническим гепатитом С, в том числе с морфологическим подтверждением и обнаружением РНК ВГС в ткани легкого (Weidensaul D. [et al.], 1995). В некоторых регионах мира (Италия, Япония) частота выявления гепатита С среди больных фиброзирующим альвеолитом составляет 13—14 %. Эти данные позволили обсуждать триггерную роль ВГС в развитии альвеолита. По данным клиники им. Е. М. Тареева, частота поражения легких была выше у больных без СКГ (11,3 %), чем с КГ (6,3 %). В группе пациентов без КГ поражение легких характеризовалось развитием фиброзирующего альвеолита, у больных с КГ наблюдалась картина легочного васкулита (Милованова С. Ю. [и др.], 2005).
Поражение сердца. Имеются случаи миокардита с хроническим течением на фоне гепатита С. Поражение миокарда может быть обусловлено прямым (вирусным) воздействием на миокард, непрямым (иммунологическим) механизмом поражения и апоптозом клеток, обусловленным внутренними и внешними сигналами.
Имеются данные о прямом повреждающем действии на миокард core-белка вируса. Иммуноопосредованный путь повреждения миокарда осуществляется при участии В-клеток, Т-клеток и макрофагов. Обнаружение (+)- и (-)-цепей РНК ВГС в ткани миокарда у больных миокардитом, дилатационной миокардиопатией и (+)-цепи РНК ВГС в миокарде больных гипертрофической кардиомиопатией, сочетающейся с гепатитом С, позволяет предполагать возможность репликации вируса в ткани миокарда. Обсуждается роль реакций клеточного иммунитета на тканевые антигены вируса и индуцированные им аутоантигены, роль иммунных комплексов в патогенезе поражения миокарда. Кроме того, не исключается значение цитокинов (продуцируемых активированными вирусом имму- ноцитами), которые через механизм повышения продукции оксида азота вызывают отрицательный инотропизм и повреждение сердечной мышцы (Matsumo- ri A., 2000).
Поражение суставов. Артралгии и артриты встречаются у 21—74 % больных хроническим гепатитом С. Артриты при нем могут рассматриваться как часть аутоиммунного процесса (например, в связи с КГ) или как независимый процесс.
Описано два вида поражения суставов: полиартрит мелких суставов, подобный ревматоидному артриту, который встречается очень редко и имеет мягкое течение; и неэрозивный олигоартрит с вовлечением средних и крупных суставов, часто интермиттирующего течения, связанный с КГ. РФ в сыворотке крови выявляется в 50—80 % случаев. Антитела к циклическому цитруллиновому пептиду обнаруживаются менее чем у 6 % больных с ВГС-ассоциированным артритом, что можно использовать для дифференциального диагноза ревматоидного артрита и поражения суставов в рамках гепатита С (Galossi A. [et al.], 2007).
Синдром Шегрена. У больных хроническим гепатитом С с высокой частотой (14—77 %) выявляются морфологические признаки лимфоцитарного сиалоаденита и поражение слезных желез (26—50 %). Морфологические изменения малых слюнных желез характеризуются небольшой воспалительной инфильтрацией и распространенным фиброзом ацинарной ткани. Синдром Шегрена у больных является фактором риска развития злокачественной В-клеточной лимфомы, особенно при сочетании с СКГ (Чернецова О. В. [и др.], 2003).
Влияние ПВТ на течение ВГС-ассоциированного синдрома Шегрена не изучено. Имеются единичные наблюдения развития или обострения синдрома Шегрена в связи с терапией ИФН-а, а также уменьшения проявлений синдрома Шегрена в результате успешной комбинированной терапии.
Сахарный диабет 2-го типа встречается у больных хроническим гепатитом С в 2—3 раза чаще, чем при хронических заболеваниях печени другой этиологии и в общей популяции. ПВТ сопровождается улучшением толерантности к глюкозе, что связывают с увеличением клиренса инсулина печенью и снижением уровня свободных жирных кислот. Применение ПВТ безопасно при сахарном диабете 2-го типа (в отсутствие его тяжелых осложнений), однако известно, что у генетически предрасположенных лиц а-ИФН вызывает обострение или провоцирует развитие сахарного диабета 1-го типа.
Поражение щитовидной железы. Прямая связь между ВГС и заболеванием щитовидной железы до конца не установлена, однако поражение щитовидной железы (особенно гипотиреоз) чаще встречается среди больных хроническим гепатитом С, чем в общей популяции. У 13 % больных, инфицированных ВГС, выявляется гипотиреоз и у 25 % обнаруживаются антитиреоидные антитела. В 30 %
случаев поражение щитовидной железы находят в течение ПВТ. В связи с этим остается открытым вопрос, является ли нарушение функции щитовидной железы вирус-индуцированным, или же это — нежелательный эффект противовирусной терапии. ПВТ, возможно, вызывает развитие нарушения функции щитовидной железы de novo или вызывает обострение уже существующего субклинического поражения щитовидной железы (Галян Е. В. [и др.], 2009).
Вирусный гепатит С и неходжкинская В-клеточная лимфома. В настоящее время доказана этиологическая роль ВГС в развитии КГ II типа, представляющей собой доброкачественное лимфопролиферативное заболевание, в основе которого лежит клональная пролиферация В-лимфоцитов. Установлено, что у части больных хроническим гепатитом С доброкачественная лимфопролиферация трансформируется в злокачественную.
У 8—10 % больных, имеющих СКГ II типа, формируется В-клеточная лимфома. Показана высокая частота гепатита С и при моноклональной иммуноглобу- линопатии, обусловленной пролиферацией других (не продуцирующих СКГ) клонов лимфоцитов, а также значительная (до 11 %) частота обнаружения моноклональной иммуноглобулинопатии среди больных хроническим гепатитом С.
ВГС персистирует в иммунокомпетентных клетках кроветворной системы, но не способен к интеграции в геном клетки хозяина. Процесс лимфомогенеза (как и гепатоканцерогенеза) при вирусном гепатите С рассматривается как длительный многостадийный процесс, в основе которого лежит патологическая пролиферация клеток, сочетающаяся с повреждением их генома. Патологическая пролиферация связана со снижением порога активации В-лимфоцитов, обусловленной взаимодействием ВГС со специфическими рецепторами В-клеток (CD 81), а также подавлением апоптоза.
В В-лимфоцитах при гепатите С повышается экспрессия Bcl-2 белка (вследствие t [14: 18] транслокации), играющего важную роль в подавлении апоптоза. Показано также, что core-протеин ВГС регулирует с-myc транскрипцию и что Bcl-2 и с-myc взаимодействуют в лимфомогенезе. Гистологически наиболее распространены фолликулярная лимфома, В-клеточная хроническая лимфоцитарная лейкемия/лимфома из малых лимфоцитов, лимфоплазмоцитарная лимфома и лимфома маргинальной зоны. Среди последних была описана особая ассоциация вирусного гепатита С с MALT-лимфомой (Игнатова Т. М., 2001).
Данные литературы, касающиеся применения ПВТ у больных ВГС-ассоциированной В-клеточной неходжкинской лимфомой, ограничены. В 1996 году была показана возможность регрессии неходжкинской лимфомы с низкой степенью злокачественности параллельно исчезновению ВГС-виремии под влиянием ИФН-а. Позже описаны наблюдения успешной ПВТ у больных с различными формами В-клеточной неходжкинской лимфомы. Эти результаты обосновывают изолированное применение ПВТ у таких больных. При фенотипе с высокой степенью злокачественности ПВТ комбинируется с химиотерапией (Игнатова Т. М. [и др.], 2001).
Таким образом, при хроническом гепатите С многообразие внепеченочных проявлений инфекции обусловлено, в первую очередь, СКГ и характеризуется развитием у ряда больных КГ-синдрома с поражением кожи, суставов, мышц, почек, других органов и систем. Особенностью доброкачественной лимфопролиферации, свойственной хроническому гепатиту С, является возможность трансформации в злокачественную с развитием В-клеточной лимфомы.
Как и при хроническом гепатите В, внепеченочные проявления хронического гепатита С создают определенные трудности при проведении дифференциального диагноза, определяя у части больных неблагоприятный прогноз криоглобулинемического васкулита, поражения почек, В-клеточной лимфомы.