Заболеваемость, вызванная полирезистентными бактериальными штаммами, в том числе госпитального происхождения, наносит колоссальный человеческий и экономический ущерб во всех регионах мира. Резервы создания новых антибиотиков практически исчерпаны [1].
Бактериофаги являются вирусами бактерий, естественными регуляторами их популяции. Они широко представлены во всех ареалах обитания бактерий - в почве, воде, в организме животных и растений. Их общая численность в биосфере составляет до 1030-32 частиц [2]. Они разделяются на умеренные и вирулентные (литические). Умеренные фаги интегрируются в геном бактерии в виде про-фага и при размножении бактерии они воспроизводятся, не вызывая ее лизиса. Вирулентные фаги, проникая внутрь бактериальной клетки, переключают ее метаболизм на воспроизведение новых фагов, которое завершается лизисом бактерии. Именно вирулентные бактериофаги обладают терапевтическим потенциалом, поскольку только они способны к уничтожению клеток бактерий-хозяев.
На этом принципе основано использование фагов при лечении и профилактике инфекций бактериальной природы. Благодаря специфичности действия, вирулентные бактериофаги, входящие в состав лечебно-профилактических препаратов, вызывают гибель только определенного вида бактерий. Разрушая целевой патоген, они не подавляют нормальную микрофлору, не взаимодействуют с макроорганизмами и не вызывают побочных реакций, в то же время могут стимулировать различные механизмы иммунитета. На литическую активность бактериофагов не влияет устойчивость бактерий к антибиотикам. Бактериофаги используют не только в виде монотерапии. В случае тяжелых проявлений заболеваний возможно их сочетанное применение с антибиотиками. Так же, как и антибиотики, фаги назначают при наличии чувствительности возбудителя к фаговому препарату.
Преодоление первичной фагоустойчивости бактерий возможно путем подбора фаговых «рас», активных в отношении целевого бактериального возбудителя, в частности в отношении полирезистентных возбудителей инфекций.
Бактериофаг, введенный любым способом (внутривенным, пероральным, подкожным, внутрибрюшинным), поступает в кровь, затем адсорбируется различными тканями, оседая в первую очередь в лимфатических узлах, в печени и селезенке. Выводится он из организма через кишечник и почки. Наличие инфекции, вызванной соответствующим видом бактерии, увеличивает длительность пребывания бактериофага в организме и его количество, что выражается в повышении титра бактериофага. В норме гематоликворный барьер (ГЛБ) для фагов непроницаем. Повышение его проницаемости при воспалительном процессе ведет к поступлению бактериофага из кровяного русла в СМЖ. После перорального однократного приема препарата бактериофага фаговые частицы обнаруживаются через 1 ч в крови, через 1-1,5 ч - на поверхности ожоговых ран и в бронхиальном содержимом, через 2 ч - в СМЖ и моче. Длительность пребывания фага в организме зависит от присутствия фагочувствительного возбудителя инфекции. При наличии инфекционного процесса, обусловленного чувствительным к препарату бактериальным штаммом, фаги в моче выявляли в течение 5-6 сут после однократного приема препарата. При этом высокая концентрация фаговых частиц в образцах мочи свидетельствовала о происходящем процессе их размножения в очаге инфекции. У здоровых лиц, как и у больных с фагорезистентным возбудителем, фаг в незначительном количестве выделялся с мочой в пределах 2 сут.
Благодаря возможности адаптации к актуальным возбудителям, лечебнопрофилактические бактериофаги являются наиболее перспективными антимикробными препаратами для решения проблемы госпитальных инфекций (инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи), когда при производстве фагового препарата могут использоваться выделенные в конкретном стационаре эпидемиологически значимые внутрибольничные бактериальные штаммы. Таким образом, преодолевая их первичную фагоустойчивость путем подбора и введения в состав препарата высокоактивных фаговых штаммов, возможно создание промышленных серий препарата целевой направленности для конкретного стационара.
В 2014 г. под эгидой Национальной ассоциации специалистов по контролю инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, и Минздрава России изданы методические рекомендации «Принципы использования бактериофагов для борьбы с инфекциями, связанными с оказанием медицинской помощи».
Современные лечебно-профилактические бактериофаги представляют собой стерильные очищенные фильтраты фаголизатов бактерий, освобожденные от продуктов жизнедеятельности бактерий, эндо- и экзотоксинов, продуктов фаголизиса бактериальной клетки, среды выращивания. Фаговые штаммы, входящие в состав препаратов, подобраны против наиболее часто встречающихся возбудителей бактериальных инфекций.
Специфическая направленность бактериофагов отражена в их названии, по своему составу они подразделяются на:
• межкомпонентные бактериофаги - ЛС, содержащие вирулентные фаги бактерий одного рода или вида;
• комбинированные бактериофаги - ЛС, содержащие несколько видов монокомпонентных бактериофагов.
Лечебно-профилактические бактериофаги выпускают в виде растворов (флаконы или аэрозоли), таблеток, суппозиториев, линиментов и мазей. В табл. 9.3 приведены препараты, производящиеся в РФ.
Таблица 9.3. Лечебно-профилактические бактериофаги, зарегистрированные в Российской Федерации, и их целевая направленность
|
Наименование препарата бактериофага |
Специфическая антибактериальная направленность |
|
Монокомпонентные |
|
|
Бактериофаг стафилококковый |
Staphylococcus (S. aureus) |
|
Бактериофаг стрептококковый |
Streptococcus (в том числе Enterococcus) |
|
Бактериофаг псевдомонас аэругиноза (синегнойный)* |
Pseudomonas aeruginosa |
|
Бактериофаг коли |
Escherichia coli |
|
Бактериофаг протейный |
Proteus mirabilis и P. vulgaris |
|
Бактериофаг дизентерийный (Бактериофаг дизентерийный поливалентный’) |
Shigella flexneri 1,2, 3, 4, 6 сероваров, S. sonnei |
|
Бактериофаг брюшнотифозный8 |
Salmonella typhi |
|
Бактериофаг сальмонеллезный (Бактериофаг сальмонеллезный групп A, B, C, D, E*) |
Salmonella typhimurium, S. paratyphi A, S. paratyphi B, S. heidelberg, S. newport, S. choleraesuis, S. oranienburg, S. infantis, S. dublin, S. enteritidis, S. anatum, S. newlands |
|
Бактериофаг клебсиелл пневмонии |
Klebsiella pneumoniae |
|
Комбинированные |
|
|
Бактериофаг колипротейный (Бактериофаг коли-протейный) |
Escherichia coli, Proteus mirabilis и P. vulgaris |
|
Бактериофаг клебсиелл (Бактериофаг клебсиелл поливалентный очищенный*) |
Klebsiella pneumoniae, K. ozaenae, K. rhinoscleromatis |
|
Пиобактериофаг (Пиобактериофаг поливалентный очищенный*) |
Staphylococcus, Streptococcus, Proteus mirabilis, P. vulgaris, E. coli, Pseudomonas aeruginosa, K. pneumoniae |
|
Пиобактериофаг (Секстафаг Пиобактериофаг поливалентный*) |
Staphylococcus, Streptococcus, Proteus vulgaris, P. mirabilis, P. aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, E. coli |
|
Интести-бактериофаг |
Shigella flexneri 1,2, 3, 4, 6 сероваров, S. sonnei, Salmonella typhimurium, S. paratyphi A, S. paratyphi B, S. heidelberg, S. newport, S. choleraesuis, S. oranienburg, S. infantis, S. dublin, S. enteritidis, S. anatum, S. newlands, Proteus mirabilis и P. vulgaris, E. coli, Enterococcus, Staphylococcus, Pseudomonas aeruginosa |
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Акимкин Г.В., Покровский В.И. Нозокомиальный сальмонеллез взрослых. - М., 2002. - 136 с.
2. Анпилов Л.И., Прокудин А.А. Профилактическая эффективность сухого поливалентного дизентерийного бактериофага в организованных военных коллективах // Военно-медицинский журнал. 1984. - С. 39-40.
3. Парфенюк Р.Л., Дарбеева О.С., Майская Л.М. и др. Динамика выведения лечебнопрофилактических бактериофагов при пероральном приеме. // Фундаментальные и прикладные проблемы медицинской биотехнологии. - Тезисы докладов международной конференции, посвященной памяти академика РАМН и РАМНТ И.Н. Блохиной. 25-26 апреля 2000 г. - М., Нижний Новгород, 2000. - 74 с.
4. Перепанова Т.С., Дарбеева О.С., Майская Л.М., Парфенюк Р.Л. Эффективность препаратов бактериофагов при лечении воспалительных урологических заболеваний // Урология. - 1995. - № 5. - С. 14-17.
5. Послова Л.Ю. Материалы всероссийской научно-практической конференции «Вакцинология 2006» 21-22 ноября 2006 г., Москва.
6. Солодовников Ю.П., Павлова Л.И., Емельянов П.И., Гарнова Н.А. и соавт. Профилактическое применение сухого поливалентного дизентерийного бактериофага с пектином в детских дошкольных учреждениях. Сообщение 1. Результаты строго контролируемого эпидемиологического опыта в г. Ярославле в 1968 г. // Микробиология. - 1970. - № 5. - С. 131-137.
7. Солодовников Ю.П., Павлова Л.И., Гарнова Н.А., Ногтева Ю.Б. и соавт. Профилактическое применение сухого поливалентного дизентерийного бактериофага с пектином в детских дошкольных учреждениях. Сообщение 2. К обоснованию тактики и схемы применения бактериофага в современных условиях. // Микробиология. - 1971. № 2. - С. 123-127.
8. Rohwer F., Edwards R. The Phage Proteomic Tree: a genome-based taxonomy for phage // J Bacterid. 2002. - № 184. - Р. 4529-4535.
9. Veiga-Crespo P., Barros-Vel zquez J. et al. What can bacteriophages do for us? Communicating-Current Research and Educational Topics and Trends in Applied Microbiology / Ed. Mendez-Vilas A. Formatex. - Spain, 2007. - V. 2. - P. 885-893.