Папилломавирусная инфекция (ПВИ) половых органов (ВПЧ-инфекция, генитальные бородавки, генитальные кондиломы) - группа заболеваний, ассоциированных с генитальными типами ВПЧ.
Код по МКБ-10
• В97.7. Папилломавирусы.
• А63.0. Аногенитальные (венерические) бородавки.
Эпидемиология
Генитальная ПВИ - чрезвычайно распространенная сексуально-трансмиссивная инфекция. В мире инфицировано около 12% женщин с нормальными результатами цитологического мазка, к 50 годам около 80% женщин имеют случаи инфицирования ВПЧ, пик заболеваемости регистрируется в возрасте 15-25 лет.
Согласно российским данным, онкогенными типами ВПЧ инфицированы 13% женщин, посещающих врача для планового гинекологического осмотра, 34% студенток и 40% сексуально активных девочек-подростков.
Пути передачи инфекции
Передача ВПЧ происходит при контакте кожи и слизистых генитальной области. Использование презерватива снижает риск инфицирования, однако не исключает его полностью, поскольку вирус может передаваться при контакте с незащищенными областями гениталий. ВПЧ передается от матери к плоду во время родов через инфицированные родовые пути, что может быть причиной папилломатоза гортани у ребенка. Бытовой путь передачи не доказан.
Классификация
ПВИ может протекать в латентной, субклинической и клинической формах. При латентной инфекции ДНК ВПЧ выявляется, но морфологические изменения эпителия отсутствуют. Субклиническая инфекция - интраэпителиальные поражения, которые не видны невооруженным глазом, но обнаруживаются при кольпоскопии и цитологическом/гистологическом исследовании. Проявлением клинической формы являются экзофитные кондиломы и аногенитальный рак.
Этиология и патогенез
Возбудитель - ВПЧ - член семейства паповирусов, обладающий способностью инфицировать и трансформировать эпителиальные клетки. Геном ВПЧ представлен циркулярной двуспиральной ДНК и функционально разделен на два основных региона: ранний (Е) и поздний (L). Ранние гены контролируют репликацию вируса (E1 и E2), высвобождение вирусных частиц (E4), трансформацию клеток и иммортализацию (E5, Е6 и Е7), поздние (L1 и L2) - ответственны за синтез белковой оболочки.
Известно более 200 типов ВПЧ, из которых около 40 инфицируют генитальный тракт. В соответствии с частотой обнаружения в опухолях ВПЧ делят на типы «высокого» и «низкого» онкогенного риска. Типы «низкого» риска (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81-й) являются причиной аногенитальных кондилом, более чем в 90% случаев обусловленных ВПЧ 6-го и 11-го типов. Типы ВПЧ «высокого» риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) ответственны за предраковые заболевания (HSIL) и рак аногенитальной области: шейки матки, влагалища, вульвы, ануса. К числу наиболее распространенных онкогенных типов относятся ВПЧ 16 и 18, на долю которых приходится не менее 70% всех случаев цервикального рака. Распределение различных онкогенных типов ВПЧ варьирует как географически, так и, в большей степени, в зависимости от стадии поражения. В России HSIL наиболее часто ассоциированы с ВПЧ 16, 31, 33, 52 и 58-го типов, инвазивный рак шейки матки - с ВПЧ 16-го и 18-го типов, что согласуется с результатами, полученными в других странах Европы.
ВПЧ могут инфицировать только незрелые делящиеся клетки, поэтому внедрение инфекции происходит через микроповреждения, обнажающие базальный клеточный слой или на границе различных типов эпителия, где пролиферирующие клетки находятся близко к поверхности. Наиболее уязвимой для ВПЧ является зона трансформации шейки матки (зона стыка плоского и цилиндрического эпителия).
В инфицированных клетках вирус может существовать в эписомальной (вне хромосом) или интрасомальной (интегрированной в геном) формах. Эписомальную форму считают доброкачественной, интегрированную - злокачественной формой паразитирования вируса. Если ВПЧ находится в клеточном ядре в эписомальной форме, по мере созревания клетка хозяина обеспечивает механизмы для репликации вирусной ДНК, производства вирусных капсидных белков, геном папилломавируса проходит все стадии продуктивной вирусной инфекции, и в верхних слоях эпителия собираются новые вирусные частицы. При этом на инфицированную клетку вирус оказывает цитопа-тическое действие, но не разрушает ее, а нарушает созревание и приводит к доброкачественной трансформации в виде кой-лоцитоза. Койлоцитоз - патогномоничный морфологический признак продуктивной вирусной инфекции. Интеграция ВПЧ ведет к нестабильности клеточного генома, дерегуляции цикла клеточной прогрессии, накоплению генетических повреждений и является критической ступенью канцерогенеза.
Хотя ВПЧ-инфекция часто встречается у сексуально активных женщин, у большинства она протекает в латентной или субклинической форме и носит транзиторный характер. У 80-90% инфицированных ВПЧ-инфекция самостоятельно разрешается в течение 6-24 мес как следствие адекватного клеточноопосредованного иммунного ответа (типы низкого онкогенного риска элиминируются быстрее, чем типы высокого риска). При неэффективном иммунном ответе инфекция принимает персисти-рующий характер. Только персистирующая инфекция типами высокого онкогенного риска может привести к злокачественной трансформации эпителия.
Клиническая картина
Наиболее частым клиническим проявлением ПВИ являются генитальные кондиломы, которые обнаруживают у 1% сексуально активных женщин, а риск их развития в течение жизни составляет примерно 10%. Генитальные кондиломы - следствие инфекции ВПЧ типами низкого риска, как правило, развиваются через 5-6 мес после инфицирования. Они высококонтагиозны, неэстетичны, вызывают у пациентов значительный физический и психологический дискомфорт и являются частой причиной визитов в венерологические и гинекологические клиники.
Генитальные кондиломы могут быть бессимптомными или сопровождаться дискомфортом, зудом, болезненностью, затруднениями при половом контакте. Спонтанная регрессия наблюдается у 10-30% пациентов, однако после регрессии субклиническая инфекция может персистировать всю жизнь.
ПВИ типами высокого риска не имеет клинической симптоматики, и наличие у некоторых пациенток зуда, жжения, белей обычно обусловлено сопутствующей вагинальной инфекцией. В случае прогрессии заболевания до инвазивного рака появляются жалобы на водянистые или гноевидные бели, кровянистые выделения и боли.
Диагностика
Клинико-визуальный метод
Генитальные кондиломы типично представлены телесно-окрашенными экзофитными поражениями остроконечной, папиллярной или папуловидной формы, которые нередко сливаются в грозди в виде цветной капусты. Генитальные кондиломы могут располагаться на наружных половых органах, включая вульву, лобок, промежность, перианальную область, паховые складки, а также поражать слизистые влагалища, шейки матки, уретры и ануса.
Очаги предраковых поражений слизистых можно визуально оценить на основании теста с 3-5% раствором уксусной кислоты. Патологически измененный эпителий при этом быстро становится утолщенным, выраженно белым, с четкими границами. Визуальный метод может использоваться для быстрой оценки эпителия шейки матки в отсутствие доступа к другим методам скрининга.
Кольпоскопическое исследование
Выполняется для диагностики субклинической формы ПВИ - плоскоклеточных интраэпителиальных поражений (squamous intraepithelial lesions - SIL) и микроинвазивного рака у женщин с патологическими результатами пап-теста. SIL представлены участками уксусно-белого эпителия, пунктации, мозаики, различной степени выраженности, не окрашиваются раствором Люголя (см. главу 3.2 «Кольпоскопия»). При диффузных проявлениях субклинической ПВИ - кондиломатозном цервиковагините - на стенках влагалища и по периферии шейки матки визуализируются микропапиллы, окруженные нормальной слизистой, которые после аппликации раствора Люголя дают эффект «манной крупы».
Тестирование на вирус папилломы человека
В лабораторной диагностике для идентификации ДНК ВПЧ используют молекулярнобиологические методики: ПЦР, метод двойного гибридного захвата (Hybrid Capture II), тесты на основе обнаружения РНК ВПЧ. Материалом для ВПЧ-теста является соскоб эпителиальных клеток с поверхности шейки матки и цервикального канала.
ПЦР - высокочувствительный метод, позволяющий дифференцировать отдельные типы ВПЧ, а при использовании ПЦР в реальном времени (Real Тіme PCR) определить их концентрацию (вирусную нагрузку). Определение вирусной нагрузки дает возможность прогнозировать элиминацию ВПЧ либо прогрессирование инфекции до развития поражения. Метод гибридного захвата позволяет определить принадлежность ВПЧ к высокоонкогенной или низкоонкогенной группе (без дифференциации типов) и выявлять только клинически значимые концентрации вирусной ДНК (от 105 геномов вирусной ДНК в соскобе).
Цитологическое исследование
К четким цитологическим признакам ПВИ относят койлоцитарную атипию (присутствие клеток с увеличенным гипер-хромным ядром и околоядерной зоной просветления, обусловленной дегенеративными изменениями цитоплазмы), наличие двухъядерных и многоядерных клеток, амфофилию цитоплазмы. Косвенными неспецифическими признаками ПВИ считают паракератоз и дискератоз.
Гистологическое исследование
Гистологическими проявлениями ПВИ являются экзофитные, плоские и инвертированные кондиломы, CIN и РШМ.
Дифференциальная диагностика
Генитальные кондиломы следует дифференцировать с очагами вторичного сифилиса (широкие кондиломы), себорейного кератоза, псориаза, плоского лишая, контагиозным моллюском, вестибулярным папилломатозом (вариант нормы, который проявляется наличием мелких симметричных мягких сосочко-образных выростов в области внутренней поверхности малых половых губ и преддверия влагалища).
Показания к консультации других специалистов
Дерматовенеролог - при наличии генитальных кондилом атипичного вида.
Иммунолог - при рецидивирующих и обширных поражениях. Онколог - при подозрении на аногенитальный рак.
Возможности скрининга, массового обследования для выявления заболевания
Тестирование на типы ВПЧ высокого онкогенного риска проводится в рамках скрининга рака шейки матки (см. главу 14.3 «Дисплазия шейки матки»).
Лечение
Цели лечения
Удаление ВПЧ-ассоциированных поражений (генитальных кондилом, CIN).
Показания к госпитализации или амбулаторному лечению
В большинстве случаев лечение проводят амбулаторно под местной анестезией.
Принципы и методы немедикаментозного лечения
Для лечения генитальных кондилом применяют различные способы местного лечения.
Физиохирургические методы (электрокоагуляция/эксцизия, криодеструкция, CO2- лазерная вапоризация). Иссечение скальпелем с последующим наложением швов показано при гигантских экзофитных кондиломах вульвы.
Химическая коагуляция. Используются сильные кислоты (80-90% трихлоруксусная, азотная). Наносят на кожу с помощью специального аппликатора один раз в неделю. Можно применять при беременности.
Цитостатические средства. Подофиллотоксин в виде 0,5% спиртового раствора или 0,15% крема применяется самостоятельно в домашних условиях. Препарат наносят на пораженные участи кожи и слизистых оболочек 2 раза в сутки в течение 3 дней, затем делают перерыв 4 дня. Терапию продолжают до исчезновения кондилом, общая длительность лечения не должна превышать 5 нед. Локально могут отмечаться жжение, боль, воспалительная реакция. Препарат обладает системной токсичностью и противопоказан в период беременности и кормления грудью. Иммуномодулятор для местного применения [имихимод (Имиквимод*)]. Имиквимод* не обладает прямым противовирусным действием, его действие обусловлено индукцией интерферона-альфа и других цитокинов. Применяют в виде 5% крема наружно 3 раза в неделю перед сном и оставляют на коже приблизительно на 6-І0 ч. Лечение следует продолжать до исчезновения видимых генитальных или перианальных кондилом, но не более 16 нед. Крем 3,75% применяют ежедневно на 8 ч в течение 2 нед, лечение повторяют после 2-недельного перерыва. Терапия Имиквимодом* остается терапией резерва для случаев упорного течения инфекции (во время лечения может развиваться сильная воспалительная реакция).
В качестве локальной иммунотерапии применяют препараты, содержащие интерферон-альфа-2b (Виферон 500 000 МЕ, по 1 суппозиторию 2 раза в сутки в течение 10 сут).
Иммуностимулятор с противовирусным действием для системного применения (Гроприносин). Подавляет репликацию вирусов. Способствует быстрой элиминации ВПЧ, полноценной эпителизации шейки матки и исчезновению кой-лоцитарной атипии.
Снижает частоту рецидивов и повышает эффективность деструктивной терапии ВПЧ- ассоциированных заболеваний.
Папилломавирусные инфекции: в качестве монотерапии назначается на протяжении 14-28 дней в дозе 1000 мг 3 раза в сутки.
Рецидивирующие остроконечные кондиломы: в качестве монотерапии или в комбинации с хирургическим лечением препарат назначается в дозе 1000 мг 3 раза в сутки. Проводят 3 курса по 14-28 дней с интервалом 1 мес.
Дисплазия шейки матки, ассоциированная с папилломавирусом человека: 2-3 курса по 1000 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней с интервалом 10-14 дней.
Лечение ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки проводится с помощью физиохирургических методов (см. главы 14.3 «Дисплазия шейки матки» и 22.3 «Оперативные вмешательства на шейке матки»).
Иммуномодулятор для общего воздействия (Ликопид). В комплекс лечения можно включать Ликопид (глюкозами-нилмурамилдипептид - ГМДП), являющийся иммуномодулятором животного происхождения. Являясь специфическим лигандом NОD2-рецепторов врожденного иммунитета, Ликопид активирует макрофагальнофагоцитарное звено, стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов; его действие максимально приближено к процессу естественной иммуно-стимуляции.
Медикаментозное лечение
Этиотропные средства для лечения ПВИ отсутствуют.
Дальнейшее ведение пациентки
После успешного лечения генитальных кондилом пациентки специального наблюдения не требуют. Постлечебный мониторинг пациенток с CIN описан в главе 14.3 «Дисплазия шейки матки».
Прогноз
При адекватном лечении прогноз благоприятный.
Профилактика
Инфицирование наиболее распространенными типами ВПЧ можно предупредить путем профилактической вакцинации. ВПЧ-вакцины получены с использованием рекомбинантной технологии, не содержат вирусной ДНК и, следовательно, не являются инфекционными. В настоящее время в России зарегистрированы квадривалентная ВПЧ 6/11/16/18 и бивалентная ВПЧ 16/18 вакцины. Обе вакцины предназначены для профилактики аногенитального рака и, прежде всего, рака шейки матки, а квадривалентная вакцина - и для профилактики генитальных кондилом у девочек и женщин 9-45 лет. Приоритетной популяцией для массовой вакцинации являются девочки-подростки до начала сексуальной активности.
ВПЧ-вакцины доказали свою эффективность в рандомизированных двойных слепых контролируемых многоцентровых клинических исследованиях и во многих странах используются в национальных программах иммунизации. Глобальный консультативный комитет ВОЗ по безопасности вакцин, осуществляющий постлицензионный эпиднадзор, в марте 2017 г. сделал очередное заключение, что ВПЧ-вакцины имеют отличные характеристики в отношении безопасности.
Список литературы
1. Минкина Г.Н. Возможности вакцинопрофилактики в ликвидации рака шейки матки: достижения и перспективы // Акушерство и гинекология. 2019. № 8. С. 48-53.
2. Barton S., Wakefield V., O'Mahony C. Edwards S. Effectiveness of topical and ablative therapies in treatment of anogenital warts: a systematic review and network meta-analysis // BMJ Open. 2019 Oct 31. Vol. 9, N 10. e027765.
3. Bruni L. The frequency of HPV infection worldwide // HPVWorld. March 2018. Year 2 N 35. Available at: https://www.hpvworld.com/
4. Graham S.V. The human papillomavirus replication cycle, and its links to cancer progression: a comprehensive review // Clin Sci (Lond). 2017 Aug 10. Vol. 131, N 17. P. 2201-2221.
5. Serrano B., Brotons M., Bosch F.X., Bruni L. Epidemiology and burden of HPV-related disease // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2018 Feb. Vol. 47. P. 14-26.