ГЭ - это нефизиологическая пролиферация эндометриальных желез с различными изменениями фенотипических свойств клеток и увеличением железистостромального соотношения более 1.
Код по МКБ-10
• N85.0 Железистая гиперплазия эндометрия.
• N85.1 Аденоматозная гиперплазия эндометрия.
В связи с введением новой классификационной системы и терминологии ГЭ указанные коды по МКБ-10 следует рассматривать как устаревшие.
Эпидемиология
По сводным данным, частота ГЭ без атипии составляет 4-10%, атипической ГЭ - 12%, среди больных с кровотечениями и СПКЯ частота ГЭ может достигать 10-20%. Пик частоты простой и комплексной гиперплазии эндометрия приходится на возраст 50-54 года, атипической ГЭ - на возраст 60-64 года. По сводным данным, частота простой гиперплазии эндометрия составляет 4-10%, атипической ГЭ - 1-2%, среди больных с кровотечениями и СПКЯ частота ГЭ может достигать 10-20%.
Классификация
С 2014 г. используется бинарная классификация ГЭ (ВОЗ). Выделены гиперплазия без атипии и атипическая ГЭ/эндоме-триоидная интраэпителиальная неоплазия.
ГЭ без атипии имеет потенциал малигнизации 1-6% и не рассматривается как предраковое состояние эндометрия. При атипической ГЭ риск развития РЭ возрастает до 30-50%, в 25-46% атипическая ГЭ может сочетаться с РЭ.
Этиология и патогенез
Известные факторы риска ГЭ и РЭ:
• раннее менархе (до 12 лет) и поздняя менопауза (после 50 лет);
• избыточная масса тела и ожирение;
• СПКЯ;
• хроническая ановуляция и бесплодие;
• эстроген-продуцирующие опухоли яичников (гранулезо-клеточные опухоли и др.), на фоне которых ГЭ отмечаются в 47-93%;
• СД 2-го типа;
• менопаузальная терапия эстрогенами;
• адъювантная терапия РМЖ тамоксифеном - селективным модулятором эстрогеновых рецепторов.
Предполагается, что действие факторов риска может реализовываться путем различных механизмов, основным из которых является избыточное влияние эстрогенов как за счет дефицита прогестерона, так и избыточного гонадного и внегонадного синтеза эстрогенов. В генезе ГЭ играют роль и такие факторы, как изменения рецепторного фенотипа эндометрия (увеличение эстрогеновых рецепторов), повышение уровня циклооксигеназы-2 и простагландинов, нарушения экспрессии факторов роста, обладающих митогенным и ангиогенным влиянием.
В развитии ГЭ и РЭ могут быть задействованы и мутации ряда генов. По мере увеличения тяжести патологического процесса в эндометрии возрастает частота мутаций гена подавления роста опухоли PTEN, онкогена к-ras, многофункционального белка L-катенина, прогрессивно накапливаются изменения на микросателлитных локусах регуляторных генов, так называемая микросателлитная нестабильность, отмечаются дефекты генов системы репарации ДНК (hMLN-2, hMSH-1).
Клиническая картина
Основным клиническим проявлением ГЭ являются АМК, в редких случаях заболевание протекает бессимптомно, диагностируется на основании результатов УЗИ.
У больных с ожирением АМК чаще чередуются с задержками менструации, при его отсутствии примерно с одинаковой частотой АМК наблюдаются как на фоне олигоменореи, так и при регулярном ритме менструаций. Клиническое течение ГЭ вариабельно - от спонтанной регрессии до прогрессирования в РЭ.
Диагностика
Для выбора рациональной тактики ведения необходима верификация диагноза с уточнением типа ГЭ. Важна оценка характера менструального цикла. Уточняют наличие гинекологических заболеваний, бесплодия, гиперпластических процессов эндометрия в анамнезе, число ранее произведенных диагностических выскабливаний, получают сведения о приеме лекарственных препаратов, использовании внутриматочных систем, определяют ИМТ и объем талии.
Лабораторная и визуальная диагностика включает:
• определение уровня ХГЧ в сыворотке крови (для исключения беременности);
• клинический анализ крови, включая тромбоциты;
• коагулограмму;
• гормональное обследование - при нерегулярном ритме менструаций;
• Пап-тест (для исключения заболеваний шейки матки);
• УЗИ органов малого таза (трансвагинальное), производимое в I фазу цикла или на фоне АМК, рассматривается как диагностическая процедура 1-й линии для оценки состояния эндо- и миометрия. Согласно оценке АСОУ, в постменопаузе толщина эндометрия должна быть не более 4 мм. В репродуктивном возрасте увеличение М- эхо более 7-8 мм на 5-7-й день цикла при неоднородной его структуре с эхогенными включениями позволяет заподозрить ГЭ;
• соногистерография проводится при недостаточной информативности трансвагинального УЗИ и необходимости уточнения очаговой внутриматочной патологии, локализации и размеров поражений;
• аспирационная Пайпель-биопсия эндометрия производится при подозрении на ГЭ, когда отсутствуют четкие данные, указывающие на наличие измененного эндометрия;
• диагностическая гистероскопия с прицельной биопсией или раздельным диагностическим выскабливанием имеет большую информативность, чем аспирационная биопсия, производимая без визуализации. Морфологическое исследование эндометрия и эндоцервикса - золотой стандарт диагностики ГЭ.
Лечение
Терапия назначается после гистологической верификации диагноза.
Важная роль отводится снижению массы тела за счет модификации образа жизни - снижения калорийности рациона питания и повышения физической активности.
Исходя из позиций избыточного влияния эстрогенов и дефицита прогестерона, международным стандартом лечения ГЭ в настоящее время является назначение прогестагенов.
При ГЭ без атипии в репродуктивном возрасте и в фазе менопаузального перехода терапией первой линии является локальное воздействие ЛНГ (ЛНГ-ВМС), возможно назначение прогестагенов (микронизированный прогестерон 400 мг/сут) в циклическом режиме (во II фазу цикла или по 21-дневной схеме).
Например, дидрогестерон (Дюфастон) по 20 мг с 11-го по 25-й день цикла или с 5-го по 25-й день цикла. Стоит отметить, что у пациенток с ГЭ без атипии после лечения гестагенами назначение МГТ не противопоказано.
При атипической ГЭ у женщин репродуктивного возраста с нереализованной генеративной функцией терапия ЛНГ-ВМС, при незаинтересованности в беременности - гистерэктомия с трубами, в фазе менопаузального перехода решение об удалении яичников должно быть индивидуальным, в постменопаузе показано проведение гистерэктомии с двусторонней сальпинго-овариэктомией.
Гистологическая регрессия ГЭ без атипии после шестимесячного курса циклического режима прогестагенов наблюдается в 65-75% случаев, после ЛНГ-ВМС - в 90-100% случаев, регрессия атипической ГЭ - в 65-85%.
Высокая эффективность терапии обеспечивается достижением высокой концентрации ЛНГ в эндометрии, при низкой концентрации в сыворотке крови.
На фоне гормонотерапии рекомендуется УЗИ-мониторинг, после 6 мес - контроль морфологического состояния эндометрия.
При ГЭ без атипии у женщин в постменопаузе возможно проведение абляции эндометрия. Применяются методы абляции I и II поколения. Абляция не может гарантировать полного удаления эндометрия, в связи с чем противопоказана при атипической ГЭ.
Показания к гистерэктомии:
• атипическая ГЭ или рецидивирующая ГЭ без атипии, выявленная в фазу менопаузального перехода или в постменопаузе;
• неэффективность медикаментозной терапии рецидивирующей ГЭ без атипии, сочетающейся с миомой матки и/или аденомиозом;
• неэффективность медикаментозной терапии атипической ГЭ в репродуктивном возрасте;
• наличие противопоказаний к гормонотерапии при атипической ГЭ.
Дальнейшее ведение пациентки
Тактика ведения больных ГЭ зависит от результатов гистологических исследований контрольных биоптатов или соскобов эндометрия, произведенных после окончания 6-месячного курса терапии.
При нормализации состояния эндометрия, отсутствии побочных эффектов женщинам, не планирующим беременность, рекомендовано введение ЛНГ-ВМС для снижения риска рецидивов и симптомов АМК. При высоком риске рецидивов дальнейшее наблюдение должно включать ежегодную биопсию эндометрия. При планировании беременности может быть продолжена терапия прогестагенами в циклическом режиме, при бесплодии - индукция овуляции, эффективно проведение ЭКО. Если женщина находится в фазе менопаузального перехода или в постменопаузе, возможно назначение МГТ.
При отсутствии или неполном морфологическом эффекте от терапии рекомендовано продолжение курса лечения еще на 6 мес с последующей гистероскопией и диагностическим выскабливанием.
Прогноз
Частота рецидивов ГЭ в течение 2 лет после отмены 6-месячного курса гормонотерапии достигает 40%. В связи с этим у женщин с реализованной генеративной функцией необходимо проведение долгосрочной гормонотерапии.
Своевременная диагностика ГЭ, адекватно проведенная терапия служат профилактикой рецидивов ГЭ и развития РЭ.
Список литературы
1. Mills A.M., Longacre T.A. Endometrial hyperplasia // Semin. Diagn. Pathol. 2010. Vol. 27. P. 199-214.
2. Reed S.D., Newton K.M., Clinton W.L., Epplein M. et al. Incidence of endometrial hyperplasia // Am. J. Obstet. Gynecol. 2009. Vol. 200, N. 6. P. 678. e1-e6.
3. Iram S., Musonda P., Ewies A.A. Premenopausal bleeding: When should the endometrium be investigated? A retrospective non-comparative study of 3006 women // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010. Vol. 148, N. 1. P. 86-89.
4. Ewies A.A., Musonda P. Managing postmenopausal bleeding revisited: what is the best first line investigation and who should be seen within 2 weeks? A cross-sectional study of 326 women // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010. Vol. 153, N. 1. P. 67-71.
5. Park J.C., Lim S.Y.,Jang T.K., Bae J.G. et al. Endometrial histology and predictable clinical factors for endometrial disease in women with polycystic ovary syndrome // Clin. Exp. Reprod. Med. 2011. Vol. 38. P. 42-46.
6. Zaino R., Carinelli S.G., Ellenson L.H. Tumours of the Uterine Corpus: epithelial Tumours and Precursors. Lyon: WHO Press, 2014. P. 125-126.
7. Gallos I.D., Shehmar M., Thangaratinam S., Papapostolou T.K. et al. Oral progestogens vs levonorgestrel-releasing intrauterine system for endometrial hyperplasia:a systematic review and meta-analysis // Am. J. Obstet. Gynecol. 2010. Vol. 203. P. 547. e1-e10.
8. Orbo A., Arnes M., Vereide A.B., Straume B. Relapse risk of endometrial hyperplasia after treatment with the levonorgestrel-impregnated intrauterine system or oral progestogens // BJOG. 2016. Vol. 123, N. 9. P. 1512-1519.
9. Emons G., Beckmann M.W., Schmidt D. et al. New WHO classification of endometrial hyperplasias. Geburtsh Frauenheilk. 2015;75:135-136.
10. Gallos I.D., Alazzam M., Clark T.J. et al. Management of Endo-metrial Hyperplasia Green-top Guideline No. 67 RCOG/BSGE Joint Guideline 2016.