За последние два десятилетия интенсификация программ терапии пациентов с онкологическими и онкогематологическими заболеваниями изменила прогноз больных, особенно в педиатрической практике. Вместе с тем существенный прирост безрецидивной и особенно бессобытийной выживаемости пациентов был бы невозможен без постоянного совершенствования методов сопроводительной терапии. Эта глава посвящена наиболее острым проблемам сопроводительной терапии больных в фазах индукции и консолидации ремиссии. Особый акцент сделан на различного рода инфекционных осложнениях, возникающих в фазу нейтропении, профилактику и лечение геморрагического синдрома, состояний, связанных с метаболическими нарушениями при терапии злокачественных новообразований. Затронут ряд и других аспектов, с которыми врач-онколог наиболее часто встречается в практике.
Инфекционные осложнения. Инфекции, вызванные бактериями, вирусами, грибами или простейшими, наблюдаются у онкогематологических больных в течение всего периода течения болезни и ее лечения. Некоторые микроорганизмы приобретаются из внешней среды в процессе пребывания больного в стационаре, другие, колонизирующие кожу и слизистые, не вызывающие болезни у иммунокомпетентных хозяев, становятся более патогенными при изменении механизмов противомикробной защиты. Наиболее часто серьезные инфекции у больных лейкозами связаны с условно патогенными бактериями и грибами, такими как Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, анаэробными бактериями Clostridium difficile и грибами рода Candida. Внешняя среда является источником для Pseudomonas aeruginosa и грибов рода Aspergillus (табл. 6.1). Вирусные инфекции распространяются различными путями. У детей инфицирование Herpes simplex I типа, цитомегаловирусом и вирусом ветряной оспы — опоясывающего лишая осуществляется воздушно-капельным путем при контакте с инфицированным лицом. У взрослых происходит реактивация этих и других (Herpes simplex II типа) вирусов.
Механизмы защиты здорового человека от инфекций включают клеточные и гуморальные звенья иммунитета, а также механические факторы, такие как целостность кожных покровов и слизистых желудочно-кишечного, респираторного и мочеполового трактов. У онкологических больных наблюдается нарушение всех этих механизмов одновременно или последовательно, в зависимости от характера болезни, интенсивности и фазы терапии (табл. 6.2).
Нейтропения, возникающая в период терапии, — один из основных факторов, способствующих развитию инфекции. Нейтропения диагностируется при абсолютном содержании нейтрофилов в периферической крови менее 1,5 х 109/л, а тяжелая нейтропения менее 0,5 х 109/л. Риск развития инфекций, вызванных грамнегативными бактериями, прежде всего Е. coli, К. Pneumoniae и Р. aeruginosa, а также грибами родов Candida и Aspergillus, резко увеличивается при абсолютном содержании нейтрофилов менее 0,5 х 109/л. Другим критическим фактором является длительность нейтропении более 10 дней. В исследовании, объединяющем 444 больных с фебрильной нейтропенией, риск развития инфекции IV степени тяжести составляет 36% по сравнению с 16% (р < 0,0001), если уровень нейтрофилов не поднимается выше 0,5 х 109/л в течение 7 и более дней.
Развитие мукозитов на фоне химио- и лучевой терапии не только является причиной выраженного болевого синдрома и ухудшает самочувствие больного, но и достоверно увеличивает риск развития тяжелых инфекций, нарушая проницаемость слизистых оболочек. С этой точки зрения наиболее опасна комбинация язвенно-некротического стоматита и нейтропении. Поражение слизистых оболочек при применении в терапии высоких доз цитозина-арабинозида возникает в первые 24-48 ч и ассоциировано с высоким риском развития сепсиса, вызванного Streptococcus viridans.
Большинство химиопрепаратов, используемых для лечения лейкозов, вызывают не только нейтропению и мукозит, но и подавляют фагоцитоз и другие звенья иммунной системы.
Новые аналоги пуриновых нуклеотидов (флюдарабин), показавшие высокую эффективность в качестве второй линии терапии, оказывают длительное и значительное иммуносупрессивное действие. Выраженный иммунодефицит, обусловленный низким уровнем СD4+-клеток после применения флюдарабина, сохраняется в течение года и более. У больных отмечается высокий уровень инфекций, вызываемых Listeria monocytogenes, Pneumocystis carinii, цитомегаловирусом, вирусом herpes simplex, varicella-zoster вирусом, атипичными микобактериями.
Таблица 6.1. Основные причины инфекций у детей с онкологическими и онкогематологическими заболеваниями
|
Патоген |
Часто |
Частота |
|
|
Редко |
|||
|
Enterobacter spp., Proteus spp., |
|||
|
Бактерии |
Pseudomonas aeruginosa, |
Salmonella spp., Haemophilus influenzae, |
|
|
Грамотрицательиые |
Escherichia coli, Klebsieli spp. |
Acinetohacter spp., Citrohacter spp., Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia |
|
|
Staphylococcus aureus, S. epidermidis, |
|||
|
Грамположительные |
Streptococci pneumoniae, viridans, pyogenes, Enterococcus faecalis |
Corynebacterium spp., Listeria spp. |
|
|
Анаэробы |
Bacteroides spp., Clostridium spp., Fusobacterium spp. |
||
|
Микобактерии |
Mycobacterium tuberculosum, atypical mycobacteria |
||
|
Грибы |
Candida spp., Aspergillus spp. |
Fusarium spp., Mucor spp. |
|
|
Простейшие |
Pneumocystis carinii |
Toxoplasma gondii, Cryptococcus Neoformans, Histoplasma capsulatum |
|
|
Ebstein-Barr virus, Enteroviruses, Human |
|||
|
Вирусы |
Varicella-zoster, Herpes simplex, |
herpesvirus-6, BK-virus, adenovirus, RSV, живые вакцинальные вирусы, вирусы гепатита В и С, influenza/barainfluenza viruses |
|
|
Cytomegalovirus |
|||
Таблица 6.2. Причины снижения резистентности к инфекциям у детей с онкологическими и онкогематологическими заболеваниями
|
Причины |
Эффекты |
|
Лейкоз |
Гранулоцитопения, лимфоцитопения Гипогаммаглобулинемия Нарушение иммунитета |
|
XT |
Цитопения Нарушение целостности физиологических барьеров T/B-клеточный дефицит |
|
Госпитализация (воздух, еда, вода, личные контакты) |
Колонизация внутрибольничной флорой |
|
Катетеры дренажи |
Нарушение целостности физиологических барьеров |
Кортикостероиды, используемые при лечении лейкозов, лимфом, острой и хронической РТПХ, а также при терапии септического шока и интерстициальной пневмонии, угнетают фагоцитоз, подавляют клеточный иммунитет и неспецифические воспалительные реакции, уменьшая клинические симптомы инфекции. Кортикостероиды в терапевтических дозах способствую !' росту грибов рода Aspergillus, ускоряя рост гифов в 2 раза (с 1 до 2 см/ч). Активное использование стероидов, интенсивная предшествующая терапия, нейтро- пения, гипогаммаглобулинемия, высокий креатинин сыворотки крови, плохой ответ на терапию — неблагоприятные факторы, увеличивающие риск развития летальных инфекций.
Свой вклад в селекцию патологических микроорганизмов вносит применение антибиотиков для профилактики и лечения инфекции. Этот же механизм характерен для инфекций, вызываемых Spreptococcus и другими грампозитивными бактериями на фоне деконтаминации кишечника фтор- хинолонами. Другим примером служит некротизирующий энтероколит, вызываемый Clostridium difficile, возникающий в результате селекции флоры после применения антибиотиков широкого спектра. Длительное применение антибиотиков и стероидов достоверно увеличивает риск грибковых инфекций, вызванных Aspergillus spp. С другой стороны, активная противогрибковая терапия амфотерицином В удлиняет период нейтропении, что, в свою очередь, приводит к развитию вирусных и бактериальных инфекций.
Эволюция причин инфекции. Профилактическое использование антибиотиков и противовирусных препаратов в рамках сопроводительной терапии привело к изменению спектра инфекций онкологических больных и больных после аллогенной и аутологичной ТГСК. Значительно снизилось количество ранних инфекций, вызванных вирусом герпеса, цитомегаловирусом, Pneumocystis carinii и грам-негативными микроорганизмами, в связи с применением ацикловира, валаганцикловира, триметоприма-сульфаметоксазола и пероральных фторхиполонов. В результате стало прогрессивно нарастать значение грам-позитивных микроорганизмов и грибов. Применение Н,-гистаминоблокаторов, снижающих барьерную функцию желудка, также способствовало колонизации и развитию инфекций, вызванных бактериями родов Streptococcus и Staphylococcus. В исследовании, проведенным Национальным противораковым институтом США, более 63% инфекционных эпизодов в процессе индуктивной XT больных с острыми лейкозами было вызвано грамположительными бактериями. По данным EORTC, частота документированной инфекции за счет грампозитивной флоры выросла с 28 до 69%, а грамнегативной флорой, наоборот, снизилась с 68 до 31 %. Различные штаммы Streptococcus и Staphylococcus (прежде всего S. aureus и коагулазонегативные стафилококки) в настоящее время ответственны за 70% всех первичных фебрильных эпизодов у больных, находящихся в нейтропении. Появление метициллип-резистентных стрептококков, стафилококков и штаммов Е. coli, резистентных к фторхинолонам, а также грампозитивных кокков, устойчивых к ванкомицину и тейкопланину, связано не только с биологическими особенностями этих микроорганизмов, но в ряде случаев с невольным злоупотреблением новыми, высокоэффективными антибиотиками. Эта проблема стоит еще более остро для грибковых инфекций, так как количество применяемых препаратов в этой области чрезвычайно ограничено. Резистентность Candida albicans к кетоконазолу достигает 30%, встречаются штаммы, устойчивые к флюконазолу и даже к амфотерицину В. Кроме того, отмечено расширение спектра возбудителей микозов, многие из которых устойчивы к применяемым в настоящее время противогрибковым препаратам. Например, Candida krusei отличается природной резистентностью к флуконазолу и меньшей чувствительностью к амфотерицину В, чем другие Candida spp. Начиная с 90-х гг. возрастает выделение нe-albicans видов грибов рода Candida: С. tropicalis, С. krusei, С. glabmta, С. pseudotropicalis, С. kefyr, С. parapsilosis и др. На долю инфекций, вызванных С. glabrata, приходится от 5 до 35 %, С. tropicalis — от 8 до 43 %. С. lusitaniае, С. guilliertnondii, С. dubliniensis относятся к редким патогенам, но в отношении первых двух дрожжей недостаточную активность проявляет амфотерицин В, в отношении С. dubliniensis — флуконазол. Aspergillus terreus, Scedosporium apiosper- mum и Trichosporon asahii устойчивы к амфотерицину В; зигомицеты (Rhizopus, Mucor, Absidia, Rhizomucor spp. и др.) — к флуконазолу, итраконазолуи вориконазолу, эхинокандинам, a Scopulariopsis brevicaulis и Scedosporium prolificans резистентны ко всем применяемым в настоящее время антимикотикам. Количество противогрибковых препаратов невелико, их применение может сопровождаться выраженной токсичностью или лекарственными взаимодействиями. Поэтому разработка и внедрение в клиническую практику новых противогрибковых препаратов чрезвычайно актуальны.
Увеличивается не только частота инфекций, вызываемых грибами, но и прослеживается тенденция к ее более раннему возникновению у больных, получающих XT. Данные Противоракового центра MD Anderson, США, показывают увеличение не только частоты грибковых инфекций с 11 до 20 % за последние годы, но и рост летальности с 8 до 40%. На аутопсии инфекция, вызванная грибами рода Aspergillus (30%) и Candida (58%), обнаруживается у 25% погибших больных острыми лейкозами. Особенно высока частота обнаружения грибов в посевах из крови больных с центральными катетерами, получающих парентеральное питание. Так, по результатам Национального центра статистики здравоохранения США отмечен рост числа летальных исходов от инвазивных микозов более чем в 4 раза за 20 лет наблюдения. При эпидемиологическом анализе 10 319 418 случаев сепсиса у 750 млн пациентов, находившихся на лечении в клиниках США в течение 2 2 лет, также продемонстрировано возрастание числа грибковых патогенов с 5 231 до 16 042 в этиологической структуре сепсиса, при этом прирост составил 207 %. В этот же период зафиксировано экспоненциальное увеличение летальности от аспергиллеза, достигшее 357%. Грибы рода Candida занимают на 4-е место в этиологической структуре внутрибольничных инфекций кровотока, частота выявления которых составляет до 10 %, а летальность при этой патологии достигает 40%.
Выделены штаммы вируса герпеса и цитомегаловируса, устойчивые к ацикловиру и ганцикловиру соответственно. Для больных, инфицированных такими устойчивыми вирусами, препаратом выбора становится фоскарнет и профилактическое введение анти цитомегаловирус-иммуноглобулина.
Заболеваемость и смертность. Инфекции, развивающиеся в индуктивную фазу терапии онкогематологических пациентов, являются причиной летальных исходов у 2/3 больных. В дальнейшем с инфекционными эпизодами связаны повторные госпитализации больных, удлинение срока их пребывания в стационаре и даже гибель пациентов, находящихся в ремиссии. Частота инфекционных эпизодов и связанная с ними летальность еще выше у больных с рефрактерными формами и рецидивами острых лейкозов, лимфом и солидных опухолей. Частота инфекций у больных ОМЛ в период нейтропении колеблется от 22 до 96% (более 50% в 4 из 6 исследований) в период индуктивной терапии и от 25 до 60% (более 50% в 3 из 4 исследований) при проведении консолидации ремиссии. Летальность от инфекционных причин составляет от 1,5 до 21,9% (в среднем 14,6%) в процессе индукции и от 0 до 17% (в среднем 5,6%) при консолидации ремиссии. Летальность меньше в группах детей с ОМЛ и не превышает 5% по сравнению со взрослыми больными вне зависимости от фазы лечения. У пациентов, получающих цитозар в высоких дозах, тяжелые инфекции развиваются, как правило, в период выраженного мукозита и длительной миелосупрессии. Частота возникновения тяжелых инфекций у больных ОЛЛ колеблется от 30 до 100% во время индукции, уменьшается в период консолидации ремиссии (от 3,4 до 75%, менее 50% в 3 из 5 исследований) и достоверно меньше у детей. Летальность, связанная с инфекцией, составляет у взрослых больных в среднем 5,8% (более 10% в 3 из 12 исследований) в фазе индукции и 2,8% в фазе консолидации ремиссии. В детской популяции эти цифры составили 2,2 и 0,5% соответственно. Инфекция, вызванная Pneumocystis carinii, редко встречается у детей, независимо от фазы терапии. Пациенты, у которых инфекционный синдром представлен на момент установления диагноза, имеют достоверно худший прогноз.
Летальность при инвазивных микозах остается высокой. При инвазивном микозе, вызванном Candida spp., погибает около 40% взрослых больных, даже при своевременном назначении противогрибковых препаратов. Наиболее высокая частота летальных исходов наблюдается при инфекциях, вызванных С. glabrata (45%), С. tropicalis (35%) и С. krusei (30%). В то же время именно среди этих возбудителей отмечается высокий уровень резистентности к флуконазолу и вориконазолу. Так, в международном исследовании ARTEMIS Disk, продолжавшемся более 10 лет, резистентность или недостаточная чувствительность в флуконазолу штаммов С. krusei, С. glabrata и С. tropicalis была выявлена в 90 40 и 15 % случаев и к вориконазолу в 15, 20 и 15 % случаев соответственно.
Если лечение кандидоза не проводится или начато в поздние сроки, легальность достигает 85 %, причем 50% смертей приходится на первую неделю возникновения грибковой инфекции. При аспергиллезе летальность значительно выше: у больных после ТГСК она составляет 87%, при остром лейкозе или лимфоме — 50%, при трансплантации почки — 65%, СПИДе — 85%. В педиатрической практике летальность при наличии кандидемии колеблется от 19 до 31 %. При инвазивном аспергиллезе она значительно выше и составляет 68-77%, при условии сохранения у пациента аплазии кроветворения.
Фебрильная нейтропения. Учитывая наличие стероидов в программном лечении больных острыми лейкозами и лимфомами, которые маскируют симптомы воспаления в индуктивной фазе лечения, когда риск инфекционных осложнений максимальный, часто затруднительно однозначно высказаться о причинах субфебрилитета и недомогания у пациента. Началом инфекционного синдрома у больного с нейтропенией IV степени, требующего назначения антибиотикотерапии, может считаться подъем температуры выше 37,7 °С и сохранение ее на этом уровне в течение одного часа или однократный подъем температуры выше 38°С. Инфекционный синдром сопровождается тахикардией, нарушением периферического сосудистого тонуса (белое пятно при надавливании на ногтевую пластинку сохраняется более 3 с), спутанностью сознания, уменьшением диуреза, снижением АД. В ряде случаев у больных может наблюдаться гипотермия с гемодинамическими нарушениями. Локализованная эритема и/или уплотнение кожи (слизистых) являются подозрительными на инфекцию даже при отсутствии лихорадки. Любые боли и дискомфорт в грудной клетке, животе, проекции придаточных пазух должны подвергаться углубленному обследованию нa предмет возможных инфекций. Особое внимание следует обращать на места входа центральных катетеров. При появлении болезненности или гиперемии в этих областях необходимо провести бактериологическое и рентгенологическое обследование. Подробно порядок обследования больного с фебрильной нейтропенией представлен в табл. 6.3.
Таблица 6.3. Порядок обследования больных с фебрильной нейтропенией
|
Методы исследования |
Параметры |
|
Анамнез |
Наличие бактериальной, грибковой или вирусной инфекции |
|
Обследование |
Артериальное давление, частота сердечных сокращений, частота дыхания. Осмотр полости рта, кожи, промежности, мест стояния катетеров |
|
Лабораторные тесты |
Общий анализ крови (абсолютное число лейкоцитов, моноцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, уровень гемоглобина), анализ мочи, АсАТ/АлАТ, ЛДГ, билирубин, мочевина, креатинин, альбумин |
|
Рентгенологическое обследование |
Рентгенография грудной клетки (две проекции), придаточных пазух (если есть боль, выделения из носовых ходов) |
|
Двукратный с интервалом в 30-60 мин посев из крови (венозного катетера). При наличии 2-просветного катетера |
|
|
Микробиологическое исследование |
посевы берутся раздельно из обоих просветов. Посев стула, мочи, раневого отделяемого при наличии клинических симптомов поражения этих органов и систем |
|
Разное |
Компьютерная томография, УЗИ показано если подозревается грибковая этиология (легкие, брюшная полость, головной кори |
Бактериальные инфекции. Как уже отмечалось, сепсис у больных с онкогематологической патологией, вызванный грамнегативными организмами, наблюдается в настоящее время реже, чем в прошлом. Однако его течение крайне неблагоприятно, особенно если патологическим агентом является P. aerugenosa, и ассоциировано с картиной шока, острой почечной недостаточностью, пневмонией и инфекцией мягких тканей. Сепсис, вызываемый грампозитивными организмами, в целом имеет менее фатальное течение. Исключение составляют инфекции, вызванные альфа-гемолитическим стрептококком, Str. viridans, сопровождающиеся респираторным дистресс-синдромом взрослого типа, септический шок, вызванный Staph, аureus, и некротизирующие инфекции мягких тканей, связанные с Str. pyogenes. В большинстве случаев инфекции, вызванные грампозитивными микроорганизмами, связаны с центральными и периферическими катетерами и могут осложнят ься пневмонией и эндокардитом. Анаэробные инфекции встречаются в 5-10% случаев и проявляются прежде всего перитонитом, некротизирующим гингивиостоматитом и инфекциями мягких тканей, включая пери- анальный целлюлит. Известны случаи молниеносного сепсиса, вызванного Cl. perfringens и сопровождающегося внутрисосудистым гемолизом. Продуцирующий токсин анаэроб Cl. difficile способен вызывать поражение толстой кишки вплоть до некротизирующего колита.
Грибковые инфекции. Наиболее часто грибковая инфекция у больных в состоянии нейтропении вызывается Candida albicans, которая, являясь нормальной флорой кожи и кишечника, в условиях нейтропении и мукозита размножается и колонизирует слизистые оболочки, дыхательные пути, мочеполовой тракт. Тщательное наблюдение за флорой, ответственной за колонизацию кожи и слизистых, позволяет правильно подобрать профилактику и выработать программу для лечения инвазивного кандидоза. Поражение слизистой полости рта и пищевода — наиболее распространенная форма неинвазивного кандидоза. Эзофагит диагностируется при наличии у больного ретростернальных болей, усиливающихся при глотании. При этом чаще всего поражается дистальная часть пищевода. Выделение Candida spp. из мочи и венозного катетера на фоне нейтропении является показанием к назначению противогрибковой терапии.
Кандидемия — наиболее тяжелая форма инфекции, которая характеризуется высокой лихорадкой, не отвечающей на антибиотики широкого спектра, некротическим поражением кожных покровов (вызванными грибковыми эмболами), миалгиями, респираторным дистресс-синдромом, а также поражением внутренних органов (висцеральный инвазивный кандидоз), прежде всего печени, селезенки, глаз и легких. Без лечения эта форма кандидоза всегда ведет к гибели больного. Терапия должна быть начата непосредственно после выделения Candida spp. из крови или до получения результатов гемокультуры при наличии характерных клинических проявлений у больных с нейтропенией. Серьезным осложнением служит развитие хронического системного кандидоза, который часто наблюдается у больных, продолжающих лихорадить и после восстановления количества нейтрофилов в периферической крови. Диагноз ставится на основании персистирующей лихорадки, устойчивой к антибиотикам, высокого лейкоцитоза, повышении щелочной фосфатазы и гамма-глутаминтрансферазы в сыворотке крови, болей в животе и характерной ультразвуковой картины поражения паренхиматозных органов.
Грибы рода Aspergillus не относятся к нормальной флоре человека и колонизируют пациента в процессе терапии. Колонизация слизистых верхних дыхательных путей вследствие воздушно-капельного пути передачи предшествует инвазивной инфекции и может быть выявлена при проведении повторных микробиологических исследований. Ремонтные и восстановительные работы в клинике или в непосредственной близости от медицинского учреждения при отсутствии изолирующей вентиляции ведут к нарастанию частоты колонизации и инвазивного аспергиллеза. Гематогенная диссеминация встречается редко и только у больных, находящихся в состоянии глубокого иммунодефицита. В основном для аспергиллеза характерны локальные инвазивные формы, прежде всего, с поражением придаточных пазух и легких. Инвазивный бронхолегочный аспергиллез может проявляться в виде солитарной или множественной аспергиллем округлой формы с нечеткими контурами и очагом распада по периферии или в центре. Инфильтраты с нечеткими контурами, возникнув в период нейтропении, постепенно превращаются в аспергиллемы округлой формы, окруженные воспалительным валом, по мере восстановления лейкоцитов больного. Часто поражения легочной ткани ассоциированы с плевритом. Кровохаркание — один из важных, часто первых симптомов инвазивного аспергиллеза, особенно у больных, получающих стероиды, которые нивелируют общевоспалительные реакции.
Другие инфекции, вызываемые грибами рода Fusarium, Cryptococcosis и Histo- plasma, встречаются значительно реже и протекают по типу диссеминированных поражений.
Вирусные инфекции. Тяжелые вирусные инфекции нехарактерны для больных острыми лейкозами, получающими программное лечение, не включающее ТГСК. Проблемой является тяжелый затяжной мукозит, возникший в процессе проведения XT. Согласно данным культуральных и морфологических исследований в ряде случаев он ассоциирован с герпес-вирусной инфекцией, и в его лечении с успехом могут быть применены противовирусные препараты, такие как ацикловир, валацикловир и фоскавир.
Интерстициальная пневмония. Является относительно редким, но грозным осложнением. Нередко развивается во время этапа поддерживающей терапии ОЛЛ метотрексатом, 6-меркаптопурином, у пациентов с резистентными формами болезни, получающими вторую и последующие линии XT, больных после аллогенной, реже аутологичной, ТГСК. Pneumocystis carinii, Legionella и различного рода вирусы, прежде всего цитомегаловирус, — наиболее часто встречающиеся инфекционные агенты. Для этого заболевания характерно подострое течение с нарастанием одышки, признаков дыхательной недостаточности при бедной аускультативной картине и часто отсутствии лихорадки. На рентгенограммах грудной клетки видно усиление интерстициального рисунка и облаковидные инфильтраты, преимущественно в базальных и прикорневых областях. В крови снижено парциальное давление кислорода, и, следовательно, нарушается периферическая сатурация тканей. Терапия включает антибиотики широкого спектра, противогрибковые (активные на Candida) и противовирусные (активные на цитомегаловирус) препараты. Используются стероиды в дозе 1 мг/кг коротким курсом до 3-5 дней.
Терапия инфекций
Монотерапия. Эмпирическая антибиотикотерапия направлена, прежде всего, на грамнегативные микроорганизмы, хотя спектр действия ряда современных антибиотиков включает и кокковую флору. Основная группа монотерапии — бета-лактамные антибиотики, включающие полусинтетические пенициллины в комбинации с ингибиторами лактамазы, цефалоспорины 3-го и 4-го поколения и имипинемы, а также активные против наиболее опасного представителя грамотрицательных микроорганизмов Pseudomonas aeruginosa. К сожалению, около 25% штаммов стафилококков и энтерококков резистентны к этим антибиотикам. Внутривенная монотерапия показана на начальном этапе нейтропении больным из группы стандартного риска по развитию инфекций (табл. 6.4), если пероральный прием антибиотиков невозможен в связи с развитием мукозита. Эффективность монотерапии колеблется от 48 до 88%. В 16-48% случаев требуется модификация антибиотикотерапии в связи с ее неэффективностью. Окончательный выбор антибиотика для монотерапии зависит от эпидемической ситуации в отделении, результатов плановых бактериальных посевов у пациента, ожидаемой длительности нейтропении и тяжести инфекции. В ряде работ последних лет в первой линии эмпирической терапии предлагается использовать имипинемы (карбопенем, ими- пинем) в связи с более высокой эффективностью, сравнимой с комбинированной терапией. Однако в связи с высокой стоимостью подобной терапии, ее неабсолютной эффективностью и проблемой развития резистентности микроорганизмов данный подход требует углубленного изучения, прежде чем может быть рекомендован для внедрения в широкую клиническую практику.
Таблица 6.4. Группы риска по развитию инфекций
Комбинированная терапия инфекций. Синергизм, наблюдаемый при добавлении к бета-лактамным антибиотикам аминогликозидов (гентамицин, канамицин, амикацин), является обоснованием применения комбинированной терапии двумя антибиотиками в различных сочетаниях. Такая терапия в настоящее время считается «золотым» стандартом для больных в нейтропении из группы высокого риска по развитию инфекций и в тех случаях, когда монотерапия неэффективна. Существенно упрощает лечение возможность вводить аминогликозиды один раз в день без снижения эффективности. Напротив, цефтриаксон, также применяемый однократно, не является препаратом выбора в связи с отсутствием активности против Р. aeruginosa. Описаны комбинации цефалоспоринов 3-го поколения и полусинтетических пенициллинов. Однако подобный подход не может быть рекомендован в центрах, где определяется флора, продуцирующая бета-лактамазу (Serratia, Enterobacter, Citrobacter). Вместе с тем она не защищает больного от анаэробов и большинства грампозитивных микроорганизмов. В целом для признания эмпирической монотерапии или комбинированной терапии эффективной процент успеха должен быть не меньше 70% в отношении грамнегативных микроорганизмов. В противном случае требуется пересмотр схемы терапии с учетом результатов бактериологических исследований.
Гликопептида (ванкомицин и др.) в лечении инфекций. Бета-лактамные антибиотики и аминогликозиды частично эффективны в отношении грампозитивных штаммов, но не покрывают в полной мере весь их спектр. В связи с этим некоторые авторы предлагали добавлять в эмпирическую терапию гликопептиды (ванкомицин). В ряде клинических исследований было показано преимущество добавления ванкомицина в первую линию терапии. Но поскольку инфекция, вызываемая грампозитивными микроогранизмами, редко ведет к быстрому ухудшению состояния больного, хорошо отвечает на терапию и составляет лишь 5% всей инфекционной летальности больных в нейтропении, а также по причине высокой токсичности гликопептидов в настоящее время не может быть рекомендовано включение ванкомицина или тейкопланина в первую линию эмпирической терапии. Исключением служат ситуации, когда в клинике имеется необычно высокий процент инфекций, вызываемых метициллин-резистентными штаммами Staph, aureus и Sir. viridans, когда у больного первично развивается картина септического шока, имеется ассоциированная с катетером гнойная инфекция, и сепсис возникает на фоне профилактического использования фторхинолонов или связан с эрозивно-язвенным стоматитом после применения высоких доз цитарабина. При наличии ванкомицин-резистентных штаммов препаратами выбора являются тейкопланин и линезолид, а в качестве альтернативы могут рассматриваться высокие дозы ампициллина (250-300 мг/кг), его комбинации с ингибиторами бета-лактамазы и комбинация хлорамфениколов (левомицетин) с аминогликозидами. Тейкопланин, линезолид являются альтернативой ванкомицину при наличии у больного признаков почечной токсичности или почечной недостаточности.
Причины неэффективности терапии инфекций. В одном из первых исследований причин неэффективности терапии инфекции у онкогематологических больных, проведенных Институтом Dana Farber, США, выявлена прямая связь летальности с ранним развитием (менее 10 дней от начала XT) лихорадки при глубокой нейтропении, возрастом больных и появлением у них пневмонии в первые две недели терапии. Летальность увеличивалась с 9 % в контрольной группе до 39 и 64% соответственно, если у пациента имелись 2 или 3 вышеназванных фактора одновременно (р < 0,001). В другом исследовании, объединяющем 909 эпизодов бактериемии у 799 больных с нейтропенией, выживаемость была достоверно хуже в группе, где отмечался один из следующих неблагоприятных факторов: систолическое АД ниже 90 мм рт. ст., выделение в культуре от больного Pseudomonas, Clostridium или полирезистентного штамма и низкий уровень альбумина в сыворотке крови. К неблагоприятным факторам, существенно увеличивающим летальность от инфекций, относятся также развитие инфекции мягких тканей с некрозом или без такового.
Модификация эмпирической антибиотикотерапии. После назначения эмпирической терапии состояние больного должно оцениваться ежедневно (табл. 6.5). При ухудшении клинического состояния больного требуется интенсификация терапии и смена антибиотиков. Ключевым моментом является оценка эффективности антибиотикотерапии на 3-й день от ее начала. Если к этому дню у больного отсутствует лихорадка, результаты бактериологических посевов негативны, а нейтропения имеет тенденцию к разрешению (больные из группы стандартного риска развития инфекции), пациент может быть переведен на терапию пероральными антибиотиками, или ему назначается монотерапия длительностью до 5-7 дней, если нейтропения не разрешилась, или до 48 ч, если уровень нейтрофилов более 0,5 х 109/л. Если лихорадка сохраняется, то терапия продолжается в течение не менее 5-7 дней и модифицируется только в зависимости от результатов бактериологических посевов или при ухудшении состояния больного с нарастанием интоксикации. Сохранение лихорадки без существенных изменений в состоянии и самочувствии больного не является достаточной причиной ни для смены схемы антибиотикотерапии, ни для добавления ванкомицина или линезолида. Схема терапии изменяется через 5-7 дней в зависимости от состояния гемопоэза, клинических, бактериологических и эпидемиологических данных. Однако в подавляющем большинстве случаев к терапии добавляется ванкомицин и противогрибковые препараты. Амфотерицин В, вориконазол или эхинокандины в качестве эмпирической терапии назначаются в дозе 0,5-1,0 мг/кг/день до разрешения нейтропении или нормализации температуры тела или в случае, если у больного будет доказана негрибковая этиология инфекционного процесса. Если ванкомицин использовался в первой линии терапии, то после 5-7 дней применения он может быть отменен, так как инфекция, вызванная грампозитивной флорой, маловероятна. Если имеется подозрение на резистентную грамположительную инфекцию может быть произведена смена ванкомицина на линезолид.
Септический шок и интенсивная терапия. Септический шок — чрезвычайно грозное осложнение с высокой летальностью. Основные повреждающие факторы, вызывающие его: циркуляция в крови эндотоксинов или экзотоксинов, нарушения в свертывающей системе крови, потеря форменными элементами крови реологических свойств, парез сосудистой стенки венул, изменение проницаемости капилляров и метаболический ацидоз. Это состояние диагностируется при снижении систолического АД более чем на 40 мм рт. ст., а диастолического — на 20 мм рт. ст. и более, требующее назначения прессорных аминов. У больных наблюдается олигоанурия, тахикардия, острая сердечная недостаточность, динамическая кишечная непроходимость, респираторный дистресс-синдром с отеком легких, нередко спутанность или потеря сознания и судороги.
Таблица 6.5. Схема модификации антибиотикотерапии больных в зависимости от клинических и бактериологических данных
Основные мероприятия интенсивной терапии направлены на предупреждение или лечение септического шока у больных и включают назначение/ смену антибиотиков, поддержание насыщения периферической крови кислородом на уровне не ниже 95%, инфузионную терапию под контролем центрального венозного давления и почасового диуреза, применение прессорных аминов (допамин, добутамин), коррекцию ацидоза, адекватное энергетическое и пластическое обеспечение. Специфическая терапия должна включать антибиотики, направленные на грамнегативную флору, в частности Pseudomonas aeruginosae (бета-лактамные антибиотики, аминогликозиды, имипинемы), грампозитивную флору (ванкомицин, тейкопланин, линезолид) и анаэробные бактерии (метронидазол). При снижении уровня сатурации ниже 90%, появлении признаков дыхательной недостаточности и нарастании одышки больному показана интубация и перевод на искусственную вентиляцию легких в режиме положительного давления в конце выдоха. Инфузионная терапия и парентеральное питание проводятся высокомолекулярными растворами коллоидов (10%-й человеческий альбумин из расчета 1 г/кг веса больного) и гиперосмолярными растворами кристаллоидов (20%-й раствор декстрозы, растворы аминокислот) из базового расчета 2 000-2 500 мл/м2/сутки. Допускается применение 5%-го и 10%-го растворов декстрозы (не более 'А суточной инфузии) под контролем диуреза, веса больного и при отсутствии признаков отека легких. При наличии геморрагического синдрома, в частности желудочно-кишечного кровотечения, нередко сопровождающего синдром септического шока, больному показана трансфузия свежезамороженной плазмы из расчета 15 мл/кг веса больного. Допамин в дозах 1-3 мкг/кг/мин стимулирует бета-адренорецепторы, дофаминовые рецепторы и способен улучшить почечный кровоток, обладает положительным хронотропным и инотропным действием, существенно не влияя на системное АД. В дозах 5 и более мкг/кг/ мин допамин вызывает стимуляцию альфа-адренорецепторов и способствует повышению сниженного АД, однако приводит к централизации кровообращения и ухудшению почечного кровотока. Добутамин по химическому строению сходен с допамином, но в терапевтических дозах избирательно стимулирует только бета-адренорецепторы и не оказывает выраженного действия на системное АД и почечный кровоток. Энергетическое питание должно назначаться из расчета 15 г/кг глюкозы в сутки в сочетании с 0,5-1 г/кг аминокислот. Общая калорийность парентерального питания 40-50 ккал/кг/ сутки. Поддержание адекватного диуреза (не менее 0,7 мл/кг/час) обеспечивается петлевыми диуретиками. Роль глюкокортикоидов в лечении септического шока остается противоречивой. Идеальный антибиотик для эмпирической терапии должен обладать широким спектром действия вне зависимости от уровня нейтрофилов в периферической крови, низкой токсичностью, не индуцировать резистентность микроорганизмов и недорого стоить. Такого препарата на настоящий момент не существует. Альтернативно предложен ряд высокоэффективных комбинаций, базирующихся на проведенных исследованиях при лечении фебрильной нейтропении.
Может быть настоятельно рекомендована трансфузия человеческого иммуноглобулина из расчета 0,5-1 гр/кг веса пациента.
Если у больного развиваются признаки септического шока, в качестве основных причинных микроорганизмов необходимо рассматривать Р. aeruginosa, Str. viridans, альфа-гемолитический стрептококк, стафилококки. Диссеминированный кандидоз также может явиться причиной ухудшения состояния больного на массивной антибиотикотерапии первой линии. В данной ситуации цефтазидим (если использовался в первой линии) должен быть заменен на имипинемы или бета-лактамные антибиотики, комбинированные с ингибиторами лактамазы. Ванкомицин и противогрибковые препараты должны быть добавлены ко второй линии эмпирической терапии в зависимости от клинической картины. Выраженный язвенный мукозит с некрозами на слизистой полости рта подозрителен в отношении развития суперинфекции анаэробами и часто ассоциирован с реактивацией герпес-вирусной инфекции. Больные с колитом, инфекцией в перианальной области или брюшной полости должны получать активную в отношении анаэробов терапию меронемом, клиндамицином или метронидазолом. Доказанный псевдомембранозный колит, вызванный Cl. difficile, требует назначения ванкомицина per os или метронидазола внутривенно.
Инфекции, ассоциированные с катетером, вызванные грампозитивной или грамнегативной флорой, не требуют немедленного удаления катетера при условии проведения адекватной антибактериальной терапии. Удаление катетера показано в случаях, если инфекция вызвана Candida, Aspergillus и Mycobacterium spp. При наличии инфильтратов в легких, которые постепенно разрешаются по мере восстановления в периферической крови количества нейтрофилов, а состояние больного улучшается, разумно сохранить ранее назначенную эмпирическую терапию. При нарастании инфильтративных изменений в легких и/или при отсутствии признаков восстановления уровня нейтрофилов показано назначение противогрибковых препаратов и ванкомицина (линезолида). При наличии интерстициального компонента показано добавление к терапии антибиотиков широкого спектра триметоприма/ сульфометоксазола (длительностью не менее 2 нед.) и макролидов (длительностью не менее 3 нед.).
Длительность антибиотикотерапии. При определении длительности применения антибактериальных препаратов в качестве критерия используется сохранение у больного лихорадки и отсутствие восстановления в периферической крови нейтрофилов. Лечение может быть прервано у пациентов из группы низкого риска по развитию инфекции при условии восстановления нейтрофилов > 0,5 х 109/л через 48 ч после нормализации температуры тела. При сохранении тяжелой нейтропении, наличии гемодинамических нарушений или тяжелого мукозита антибиотикотерапия должна продолжаться, по меньшей мере, 10-14 дней (не менее 5-7 дней после нормализации температуры тела). С диагностической целью можно отменить антибиотики у лихорадящего больного со стабильным уровнем нейтрофилов > 0,5 х 109/л в течение не менее 5 дней при отсутствии у него гемодинамических нарушений.
Противогрибковая терапия. До появления менее токсичных производных азола и эхинокандинов амфотерицин В долгое время оставался единственным противогрибковым препаратом. Появление и внедрение в клиническую практику в последнее десятилетие новых антимикотиков, прежде всего из группы азолов и эхинокандинов, позволило несколько стабилизировать ситуацию и добиться повышения эффективности терапии инвазивных микозов.
В настоящее время обнадеживающие данные получены при анализе результатов использования флюконазола в качестве эмпирической терапии. При сравнении флюконазола и амфотерицина В эффективность терапии колеблется от 56 до 75% для флюконазола против 46-66% для амфотерицина. Назначение флюконазола у длительно лихорадящих больных, имеющих нейтропению, у половины из них улучшает течение периода аплазии и самочувствие. Азольные противогрибковые препараты являются одними из наиболее часто используемых средств для лечения инвазивных грибковых инфекций, вызванных как Candida spp. (флуконазол), так и мицелиальными грибами (итраконазол). Среди препаратов данной группы к категории «новых» антимикотиков можно отнести триазолы II поколения: вориконазол (Вифенд®, Pfizer Inc.), равуконазол (Bristol-Myers Squibb), позаконазол (Ноксафил®, MSD Pharmaciuticals) и альбаконазол (J. Uriach & Ga). Вориконазол и равуконазол являются дериватами флуконазола, а позаконазол и альбаконазол — производными итраконазола. В последнее десятилетие накоплены данные о нарастающей резистентности штаммов Candida spp. к азолам при их использовании в качестве эмпирической терапии у пациентов с длительной фебрильной нейтропенией. В таком случае препаратами выбора служат эхинокандины или липидные формы амфотерицина В.
Локальная инфекция, вызванная Candida spp., на слизистых вне аплазии кроветворения, хорошо поддается терапии нистатином, азолами или амфотерицином В в ингаляциях, полосканиях или при приеме per os. Пациентам в состоянии аплазии с выраженным эрозивно-язвенным поражением слизистых показана системная терапия антимикотиками. Для лечения диссеминированного, почечного и других висцеральных форм кандидоза препаратами выбора являются амфотерицин В в дозе 1,0 мг/кг/день или его липосомальные формы в дозе до 3-5 мг/кг/д, азолы в дозе 8-12 мг/кг/день или эхинокандины в дозе 5070 мг/м2/день. В ретроспективных и проспективных исследованиях эти препараты показали одинаковую эффективность как у больных с нейтропенией, гак и в случаях нормального гемопоэза, при использовании в максимальных терапевтических дозах (64 против 66% в ретроспективных и 71 против 73% в проспективных исследованиях). Проведенные исследования свидетельствуют, что флюконазол может быть использован в первой линии эмпирической противогрибковой терапии, если только у больного не выделена С. krusei.
Документированная инфекция, вызванная Aspergillus spp., также поддается терапии амфотерицином В или вориконазолом в течение не менее 14 дней. Новый препарат для лечения аспергиллеза — интраконазол, но его вариабельная биодоступность затрудняет точный расчет дозы. При наличии аспергиллем показано их хирургическое лечение.
Эхинокандины являются новым классом антимикотиков с отличным от других антимикотиков механизмом действия, связанным с блокадой синтеза 1,3-b-D-глюкана — важного структурного и функционального компонента клеточной стенки грибов. В связи с тем, что 1,3-b-D-глюкан отсутствует в организме человека, эхинокандины обладают очень хорошей переносимостью с минимальным количеством нежелательных явлений. Спектр активности эхинокандинов включает Aspergillus spp. (в том числе резистентные к амфотерицину В), Candida spp. (включая резистентные к флуконазолу, вориконазолу,
итраконазолу и амфотерицину В), а также в отличие от других аптимикоти- ков Pneumocystis jiroveci. Эхинокандины действуют на некоторые редкие мице- лиальные грибы, такие какAcremonium, Curvularia и Bipolaris spp. Эхинокандины не активны против Cryptococcus, Scedosporium и Fusarium spp. У эхинокандинов отсутствует перекрестная резистентность с азолами и полиенами. В настоящее время эхинокандины представлены тремя препаратами: каспофунгин (Кансидас®, MSD Pharmaceuticals), микафунгин (Микамин®, Astellas Pharma) и анидулафунгин (Эраксис®, Pfizer).
Эхинокандины могут быть рекомендованы как для эмпирической терапии у пациентов с фебрильной нейтропенией, так и для терапии инвазивных форм первичной и резистентной к азолам кандидозной инфекции. В одном из проспективных многоцентровых исследований у 49 детей в возрасте от 3 мес. до 17 лет с инвазивным аспергиллезом (n = 10) и инвазивным кандидозом (n = 39) каспофунгин назначался в качестве первой (n= 32) и второй линии, при неэффективности предшествующей противогрибковой терапии или в связи с ее токсичностью (n = 17). В 50% случаев наблюдался позитивный ответ на терапию. Данные достоверно не отличаются от результатов лечения инвазивных микозов у детей вориконазолом (43%) или липидными формами амфотерицина В (56%).
Геморрагический синдром. Аномалии свертывающей системы чаще встречаются при ОМЛ и значительно реже при ОЛЛ и других злокачественных новообразованиях. У больных наблюдается гипофибриногенемия, увеличение продуктов деградации фибрина, уменьшение С-протеина и антитромбина, удлинение протромбинового времени. Нарушения гемостаза носят комплексный характер и приводят к развитию синдрома ДВС.
Кровоизлияние в ЦНС или другие проявления тяжелого геморрагического синдрома обычно сопровождаются снижением АД, уровня гемоглобина, появлением спутанности сознания и очаговой симптоматики. Пациенту рекомендована КТ или МРТ ЦНС в максимально короткие сроки. Спинномозговая пункция необязательна. Терапия заключается в трансфузиях тромбоцитов, факторов свертывания. При выраженном анемическом синдроме переливается эритроцитарная масса из расчета 10 мл/кг веса больного. Параллельно проводится дегидратационная терапия.
Наиболее часто тяжелый геморрагический синдром встречается в процессе проведения индукции у больных острым промиелоцитарным лейкозом (ОМЛ М3). Наиболее опасен в этом отношении микрогранулярный вариант ОМЛ (M3v), особенно сочетающийся с выраженным лейкоцитозом. До введения в клиническую практику ATRA® геморрагический синдром был основной причиной летальности в период проведения индукции. В проспективном многоцентровым исследовании 1984-1987 гг. 37 из 268 больных с ОМЛ М3 (14%) погибли от кровотечения. Уже первые клинические исследования по применению ATRA® показали возможность достижения полной гематологической ремиссии без выраженной гипоплазии костного мозга при уменьшении частоты и тяжести геморрагического синдрома. ATRA® влияет на терминальную дифференцировку промиелоцитов. Количество прокоагулянтов, выделяемых бластами, резко снижается и не формируется ДВС-синдром. Применение ATRA® способствовало снижению на 5-6% летальности от кровотечений при проведении индукции ремиссии. В настоящее время летальность, связанная с геморрагическим синдромом, у больных ОМЛ М3, получающих различные схемы XT в комбинации с ATRA®, колеблется от 2,4 до 6,5%. При терапии трансретиноидной кислотой примерно у 14% пациентов может возникать так называемый «синдром ATRA®», который характеризуется болями в костях, мышцах, грудной клетке и за грудиной, полисерозитами, формированием респираторного дистресс-синдрома взрослого типа и гипотензией. В лечении этого синдрома ведущую роль играют дексаметазон в дозе 0,5-1 мг/кг/сутки и инфузия кристаллоидов из расчета 2 000-2 500 мл/м2.
Терапия геморрагического синдрома включает прежде всего адекватную поддержку донорскими тромбоцитами и факторами свертывания. Трансфузия донорских тромбоцитов позволила достоверно снизить частоту развития угрожающих жизни кровотечений. К сожалению, в настоящее время не существует единого мнения по поводу уровня тромбоцитов, необходимого для профилактики и терапии геморрагического синдрома. Ранние исследования свидетельствовали об увеличении риска кровоточивости у больных с уровнем тромбоцитов < 20 х 109/л, однако в них тромбоцитопения рассматривалась изолированно, без учета других факторов, влияющих на гемостаз пациентов с выраженным инфекционным синдромом или с клинически значимой кровоточивостью. Такие пациенты требуют поддержания тромбоцитов на более высоком уровне и, следовательно, большего количества их трансфузий. Необходимость профилактических трансфузий тромбоцитов была подтверждена в целом ряде рандомизированных исследований. Среди 255 больных ОМЛ тяжелый геморрагический синдром наблюдался в 21% случаев при уровне тромбоцитов менее 10 х 109/л (менее 20 х 109/л у больных с активным кровотечением или инфекцией) и только в 5,2% — при уровне более 30 х 109/л. При ОМЛ М3 потребность в трансфузиях тромбоцитов выше. Уровнем тромбоцитов, обеспечивающим существенное снижение осложнений, считается 20 х 109/л для пациентов без геморрагического синдрома и не менее 50 х 109/л — для пациентов с активным кровотечением или инфекцией. Рекомендации по трансфузиям тромбоцитов онкологическим и онкогематологическим больным представлены в табл. 6.6.
Тромбоциты содержатся в так называемой тромбоплазме — препарате крови, полученном от донора после разделения цельной крови на фракции. Продукт отличается невысоким содержанием тромбоцитов (0,3-0,5 х 1011/доза) и высоким уровнем контаминации лейкоцитами. Для поддержания адекватного уровня тромбоцитов в крови больному требуется переливание 3-6 доз тромбоплазмы от разных доноров единовременно (из расчета 1 доза/10 кг веса больного). Это существенно увеличивает риск аллоиммунизации и формирования рефрактерности к переливанию тромбоцитов, риск побочных реакций на повторные трансфузии и заражения инфекциями, передающимися через кровь.
Таблица 6.6. Рекомендации по трансфузиям тромбоцитов онкологическим и онкогематологическим больным
|
Уровень тромбоцитов |
Трансфузия тромбоцитов |
|
< 20 х 109/л |
Трансфузия тромбоцитов при наличии инфекционного синдрома, минимальных проявлений геморрагического синдрома (петехии), в течение всего периода после ХТ/ВДХТ, когда восстановления тромбоцитов не ожидается в течение ближайших суток, также перед проведением пункции костного мозга и спинномозговой пункции |
|
< 50 X 107л |
Трансфузия тромбоцитов при наличии геморрагического синдрома, не приводящего к нарушениям гемодинамики, перед малыми хирургическими вмешательствами |
|
< 100 х 107л |
Перед большими оперативными вмешательствами, при развитии кровотечений, угрожающих жизни |
|
Частные случаи Острый промиелоцитарный лейкоз |
Активное кровотечение или в процессе индуктивной терапии: тромбоциты менее 50 х 109л (трансфузии, как правило, дважды в день); Стабильное состояние: тромбоциты менее 20 х 109/л |
|
Другие формы ОМЛ |
Активное кровотечение, температура выше 38°С, инвазивные манипуляции: тромбоциты менее 20 х 109/л; Стабильное состояние: тромбоциты менее 10 х 109/л |
Тромбоконцентрат, полученный на сепараторе крови от одного донора, содержит в среднем 2,5-4,0 х 1011 тромбоцитов в одной дозе и обеспечивает потребности больного любого веса. Он значительно беднее лейкоцитами, что позволяет снизить риск аллоиммунизации. С этой же проблемой призваны бороться такие методы лейкоцитарной деплеции, как облучение продуктов крови ионизирующим излучением, ультрафиолетом, применение лейкоцитарных фильтров. Тромбоконцентрат, приготовленный на некоторых сепараторах, где предусмотрены встроенные лейкоцитарные ловушки, изначально содержит малое количество лейкоцитов (менее 1,0 х 106/л) и не требует применения других методов лейкоцитарной деплеции.
Поддержание уровня факторов свертывания — необходимое звено в комплексной терапии геморрагического синдрома. Трансфузии свежезамороженной плазмы осуществляются из расчета не менее 15—20 мл/кг веса больного ежедневно при наличии у него признаков кровотечения или при снижении уровня фибриногена. Трансфузии криопреципитата или очищенных отдельных факторов свертывания наиболее выгодны с точки зрения малого объема и возможности прицельной коррекции, но пока не получили широкого распространения в России в связи с их высокой стоимостью.
Роль гепарина в комплексной терапии ДВС-синдрома остается противоречивой. Имеющиеся в литературе сведения о снижении летальности, связанной с геморрагическим синдромом, в группах больных, получивших гепарин в качестве профилактики или терапии, следует интерпретировать очень осторожно, поскольку они объединяют малое число наблюдений и не носят рандомизированного или контролируемого характера.
Применение ингибиторов фибринолиза и протеаз, таких как эпсилонаминокапроновая кислота и апротинин, также не может быть рекомендовано в рутинной клинической практике. Более того, имеются сведения об увеличении риска тромбоэмболических осложнений при применении этих групп препаратов, особенно на фоне терапии ATRA.
Анемический синдром. Снижение уровня гемоглобина у онкологических больных наблюдается как вследствие инфильтрации костного мозга бластами, так и в результате получаемой XT. Анемия у этих больных развивается относительно медленно и переносится удовлетворительно. К симптомам, связанным с анемией, относятся повышенная утомляемость, одышка в покое или при физической нагрузке, тахикардия. Кроме того, у больных с низким уровнем гемоглобина в периферической крови резко нарушаются обменные процессы в тканях и развивается гемическая гипоксия. Как показывают проведенные исследования, все вышеописанные симптомы развиваются у больных с анемией при уровне гемоглобина менее 7,0 г/дл. Однако в индуктивную фазу XT, когда у больных имеются проявления инфекционного и геморрагического синдромов, большинством центров рекомендуется поддерживать гемоглобин на уровне 8-10 г/дл. Наряду с уровнем гемоглобина необходимо учитывать выраженность клинических проявлений анемии, таких как астенический синдром, тахикардия, а также наличие инфекции или органотоксичности XT. Трансфузии эритроцитарной массы осуществляются из расчета 8-15 мл/кг со скоростью 4-8 мл/кг/ч.
Аллоиммунизация и снижение уровня тромбоцитов — наиболее значимые проблемы, связанные с переливанием эритроцитарной массы. Аллоиммунизация может быть предупреждена тщательным подбором доноров с учетом не только системы АВО и фенотипа резус-фактора, но и Kell, а также деплецией лейкоцитов. При массивных гемотрансфузиях наблюдается достоверное снижение уровня тромбоцитов, связанное с формированием микроагрегатов (состоящих в основном из тромбоцитов и лейкоцитов, содержащихся в эритроцитарной массе), и секвестрации тромбоцитов в селезенке. Для предупреждения осложнений, связанных с трансфузиями эритроцитарной массы, рекомендовано облучение продуктов крови в дозе 15-30 Гр или использование лейкоцитарных фильтров с порами 40 мкм.
Применение эритропоэтинов у больных острыми лейкозами не показало своей эффективности в связи с длительной и глубокой аплазией, развивающейся в результате XT, а следовательно, отсутствия клеток-мишеней для действия экзогенных и эндогенных цитокинов. Более того, имеются данные о том, что применение эритропоэтинов у больных различными формами рака может стимулировать рост опухолевых клеток и тем самым снижать безрецидивную и общую выживаемость.
Гиперлейкоцитоз. На момент установления диагноза уровень лейкоцитов более 100 х 109/л встречается в 9-13% детей с ОЛЛ и в 5-22% — с ОМЛ. Основные причины гибели больных с гиперлейкоцитозом — кровоизлияния в ЦНС, тромбоз центрального венозного синуса, респираторный дистресс-синдром и метаболические нарушения, связанные с синдромом лизиса опухоли. Риск осложнений достоверно возрастает при уровне лейкоцитов более 300 х 109/л. Симптомы, наблюдающиеся при высоком уровне лейкоцитов, включают одышку, нарушение зрения и сознания, наблюдается ацидоз и гипоксия. Мероприятия по преодолению осложнений, связанных с гиперлейкоцитозом, включают инфузионную терапию, борьбу с ацидозом и применение аллопуринола. Роль обменных трансфузий крови и лейкоцитофереза при гиперлейкоцитозе остается противоречивой. В нерандомизированных исследованиях лейкоцитоферезы позволяли снизить риск развития синдрома острого лизиса опухоли у больных с ОЛЛ. Процедура удовлетворительно переносится больными, однако, как правило, не позволяет существенно снизить уровень лейкоцитов в периферической крови. У больных с ОМЛ отмечалось снижение уровня лейкоцитов после сеанса не более чем на 30%, что не влияло на вероятность достижения ремиссии. Также остается недоказанной возможность снижения риска кровоизлияний в ЦНС у больных ОМЛ после лейкафереза. Существенные трудности связаны с обеспечением адекватного венозного доступа у маленьких детей и применением антикоагулянта в процессе процедуры.
Синдром острого лизиса опухоли. Синдром острого лизиса опухоли характеризуется гиперкалиемией, гиперфосфатемией и гиперурикемией. Вторично наблюдаются гипокальциемия и острая почечная недостаточность. Синдром наблюдается в первые дни от начала специфической терапии. В группу риска входят больные с гиперлейкоцитозом, повышенным на момент начала терапии уровнем мочевой кислоты и ЛДГ в сыворотке крови. Имеются сведения о том, что данный синдром чаще развивается у детей старшего возраста. Это может быть обусловлено снижением с возрастом физиологической способности почек выводить мочевую кислоту. У больных с высоким риском развития синдрома лизиса опухоли особое внимание следует обратить на изменения суточного диуреза, симптомы гипокальциемии, включающие рвоту, анорексию, мышечные спазмы и фасцикуляции. Биохимические анализы включают оценку уровня натрия, калия, хлоридов, кальция, фосфора, мочевины и креатинина в сыворотке крови. При повышении уровня калия в сыворотке крови требуется ЭКГ.
Терапия синдрома острого лизиса опухоли включает гидратацию из расчета не менее 3 000 мл/м2. Обязательно применение раствора гидрокарбоната натрия из расчета 50-100 ммоль/л инфузионного раствора с целью поддержания pH мочи на уровне 7,0-7,5 и удельного веса мочи не более 1010. При уровне pH более 7,5 формируются гипоксантиновые конкременты, а при pH более 8,0 выпадает в осадок фосфат кальция. Инфузия гидрокарбоната натрия прекращается с началом XT. Применение аллопуринола, ингибирующего ксантиноксидазу — фермента, переводящего гипоксантип и ксантин в мочевую кислоту, существенно снижает выраженность симптомов острого лизиса. При уровне калия более 6,0 ммоль/л могут появляться нарушения ритма сердца на ЭКГ, расширение QRS-комплекса. Необходимо немедленно прекратить поступление калия извне и начать терапию препаратами, связывающими калий (Kayexalate®), из расчета 1 г/кг с 50%-м сорбитолом. Эффективно для снижения уровня калия введение кальция глюконата (100-200 мг/ кг) и инсулина (1 ед./кг в 20%-й глюкозе). Эти препараты способствуют внутриклеточному току калия и снижают его концентрацию в плазме. Если ги- перурикемия, креатипинемия и симптомы острой почечной недостаточности увеличиваются, необходим гемодиализ.
Гиперкальциемия. Уровень кальция в сыворотке более 3,0 ммоль/л нарушает функционирование всех систем организма, а более 5,0 ммоль/л может быть опасен для жизни. Симптомы, сопровождающие гиперкальциемию, включают рвоту, анорексию, развитие динамической кишечной непроходимости, аритмию, брадикардию, полиурию, гипотонию, ступор и кому.
Терапия заключается в активной гидратации и применении петлевых диуретиков. Оправдано применение стероидов в дозах 1-2 мг/кг/сутки. Назначение экзогенного кальцитонина (Миокальцик®) позволяет добиться быстрого снижения уровня кальция, однако к этому препарату быстро развивается устойчивость. Применение бифосфонатов (памидроната и этидроната) у взрослых позволяет полностью контролировать уровень кальция. Опыт применения данной группы препаратов в педиатрической практике ограничен, однако его эффективность несомненна.
Антиэметическая терапия. Для контроля тошноты и рвоты, возникающих в процессе XT детей с острыми лейкозами, рекомендовано применение антагонистов 5-НТ,-рецепторов. К ним относятся ондансетрон (Зофран®), гранисетрон (Хитрил®) и трописетрон (Новобан). Они различаются по степени сродства к рецепторам серотонина и по длительности эффекта. Ондансетрон эффективен при назначении в дозе 0,15 мг/кг за 30-60 мин до начала XT. При XT средней эметогенности требуется назначение ондансетрона 3 раза в сутки. Имеются сообщения об эффективном применении препарата в дозе 0,45 мг/кг однократно в сутки. Трописетрон можно назначать однократно в сутки в дозе 5 мг или 0,2 мг/кг, учитывая его большой период полувыведе- пия. Антиэметогенное действие антагонистов 5-НТ, усиливается при комбинации с дексаметазоном.
К сожалению, действие этой группы препаратов на отсроченную рвоту ограничено. Применение производных фенотиазина (хлорпромазин, этаперазин) эффективно при наличии у больного повышенной тревожности и в случае отсроченной рвоты, однако сопровождается целым рядом побочных эффектов. Частично решить эту проблему позволяет продленная инфузия малых доз производных фенотиазина. Увеличению антиэметического действия фенотиазинов, уменьшению экстрапирамидных эффектов и предупреждению развития синдрома отмен способствует назначение антигистаминных препаратов, таких какдифенилгидрамин (Димедрол). Антагонист центральных и периферических допаминовых рецепторов — метоклопрамид (Церукал®) обладает умеренным антиэметогенным действием в дозе 1-2 мг/кг на введение. Короткий период полужизни препарата диктует необходимость применять его через каждые 3-4 ч, что увеличивает риск побочных эффектов, особенно у детей. Метоклопрамид в комбинации с дифенилгидрамином и дексаметазоном наиболее эффективен для профилактики отсроченной рвоты. Другие группы препаратов, такие как производные бензодиазеина, скополамин и каннабиоиды, не имеют самостоятельного значения.
Терапия болевого синдрома. Мукозит и поражение костной системы — основные причины болевого синдрома у онкологических больных, получающих XT. Интенсивность болей столь велика, что в данном случае не оправдано применение НПВС. Первой линией терапии являются морфин и его производные. При наличии у больного стабильного венозного доступа рекомендовано введение препаратов в виде 24 ч инфузии. Начальная доза морфина в этом случае составляет 0,03-0,04 мг/кг/ч. Не рекомендовано превышать суточную дозу в 2 мг/кг. Синтетический опиоид фентанил обладает в 50 раз более мощным анальгезирующим потенциалом, чем морфин. При внутривенном введении действие фентанила короче, чем других наркотических анальгетиков, в связи с высоким сродством к липидам и быстрым распределением в тканях организма. Это свойство привело к созданию новой лекарственной формы — пластыря с фентанилом, позволяющего использовать трансдермальный путь введения.
Парентеральное питание. Одной из важных проблем, возникающих в процессе терапии злокачественных опухолей, является обеспечение адекватного пищевого и витаминного статуса больного. При недостаточном питании возникают или усугубляются астения, анемический синдром, нарушение толерантности к глюкозе, ацидоз, гипоальбуминемия, мышечная атрофия, удлиняется период аплазии. Потеря массы тела более 10% у детей и 5% у взрослых в процессе лечения неблагоприятно сказывается на результатах терапии, увеличивает летальность и снижает выживаемость. При интенсивном лечении при часто возникающих мукозитах обычно трудно обеспечить адекватное энтеральное питание, даже с учетом наличия на рынке сбалансированных специальных смесей и составов. Частичное или полное парентеральное питание проводится концентрированными растворами глюкозы из расчета 12-15 г/кг и аминокислотами из расчета 1-2 г/кг в зависимости от возраста больного (у маленьких детей потребность в белке больше). При продолжительности парентерального питания более 10-14 дней рассматривается вопрос о назначении жировых эмульсий из расчета 2 г/кг ежедневно или через день. Суточные потребности в калориях зависят от возраста и составляют 75-90 ккал/кг для детей 1-8 лет и 30-50 ккал/кг у более старших. Калорийность на 20-30% обеспечивается за счет липидов, 50-60% — за счет углеводов и на 10-20% — белков. Суточная потребность в электролитах составляет 2-4 ммоль/кг для натрия, 1,5-2 ммоль/кг для калия. Потребность в кальции и магнии составляет 0,15-0,2 ммоль/кг веса больного в сутки. Одновременно необходимо учитывать суточную потребность в витаминах, особенно группы В. К осложнениям полного парентерального питания относятся нарушения печеночных тестов (обычно возникающих после первой недели терапии) и холестаз. Особенно быстрое увеличение уровня трансаминаз и билирубина увеличивается при избыточном поступлении глюкозы в организм и связано с повышенным отложением гликогена в печени. Лечение данного синдрома заключается в частичной замене глюкозы липидными эмульсиями. Нарушение толерантности к глюкозе также относится к одному из осложнений парентерального питания.
Профилактика и лечение инфекционных осложнений, коррекция тромбоцитопении и анемии, возникающих у детей в процессе проведения современных протоколов, терапия метаболических нарушений, адекватное обезболивание являются необходимым компонентом современной терапии острых лейкозов. Сопроводительная терапия позволяет не только существенно снизить летальность этой категории больных, но и значительно интенсифицировать специфическую терапию и тем самым повысить процент достижений полных ремиссий и бессобытийную выживаемость.