Эпидемиология. Первичные опухоли печени у детей являются относительно редкой патологией и составляют, по данным различных авторов, от 1 до 4% всех новообразований, встречающихся в детском возрасте. Данная патология характеризуется медленным развитием патологического процесса и отсутствием специфичных для этого заболевания жалоб.
Наиболее частой злокачественной опухолью печени является гепатобластома. В мета-анализе A. Weinberg и М. Fiengold (1983 г.) были представлены 1 256 первичных опухолей печени: гепатобластома составляла 43%; гепато- целлюлярный рак — 23 %; доброкачественные сосудистые опухоли — 13 %; мезенхимальные гамартомы — 6%; саркомы — 6%; аденомы — 2%; нодулярная гиперплазия — 2 % и другие опухоли — 5 %. Редкими опухолями являются раб- доидные опухоли и герминогенные опухоли печени.
Гепатобластома более часто встречается у мальчиков. Половое соотношение в кооперативных исследованиях составляет от 1,5:1 до 2:1.
Гепатобластома имеет уникальное возрастное распределение. Отмечается 2 возрастных пика заболеваемости: первый происходит при рождении или в первый месяц жизни, а второй приходится на 16-18-й мес. жизни. Гепатобластома бывает и у взрослых, хотя чрезвычайно редко. Гепатобластома у детей старше 5 лет обычно более агрессивна, чем типичная гепатобластома, и имеет характеристики гепатоцеллюлярного рака.
Метастазирует гепатобластома наиболее часто в легкие и кости. Регионарные лимфоузлы печени поражаются чрезвычайно редко.
Заболеваемость опухолями печени увеличилась за последние несколько десятилетий, хотя редкость опухолей печени у детей и их небольшое число требуют осторожности в интерпретации. Недавнее исследование тенденций заболеваемости опухолями у детей с 1992 до 2004 г. продемонстрировало ежегодное увеличение заболеваемости гепатобластомой на 4,3%. Причины увеличения заболеваемости гепатобластомой не известны, но одним из факторов считают увеличение выживаемости недоношенных детей, имеющих больший риск развития гепатобластомы.
Скрининг. Для проведения скрининга первичных злокачественных опухолей печени у детей используют исследование крови на содержание в сыворотке АФП и выполняют УЗИ брюшной полости.
Диагностика. При сборе анамнеза необходимо детально выяснить акушерский анамнез матери, особенности беременности и развития ребенка от рождения до момента обследования. У многих детей за несколько месяцев до обращения к врачу возникает общий опухолевый симптомокомплекс. В ходе расспроса родителей и ребенка (если это возможно) необходимо установить наиболее ранние симптомы (например, обнаружение пальпируемого образования в брюшной полости), обратить внимание на длительность того или иного клинического проявления, его динамику, изменение внешнего вида и поведения ребенка. Особое внимание следует уделить онкологическому семейному анамнезу, а также обратить внимание на возможность воздействия на родителей неблагоприятных факторов: профессиональных вредностей, облучения матери во время беременности и др. Необходимо помнить о нередком сочетании опухоли с пороками развития, которые своей манифестацией могут «скрывать» новообразование.
Физикальное обследование. Полный клинический осмотр с измерением росто-весовых показателей, размеров, консистенции и подвижности пальпируемых опухолевых узлов, оценкой органной недостаточности. У детей с большими опухолями печени можно обнаружить развитую сеть подкожных вен, развернутые края грудной клетки.
Лабораторные исследования. С помощью лабораторных методов исследования нередко удается обнаружить неспецифические изменения, которые возникают при злокачественных опухолях печени у детей.
Важным тестом в диагностике и дифференциальной диагностике злокачественных опухолей печени у детей является определение в сыворотке крови эмбрионального АФП. У детей с гепатобластомой, и нередко прочими злокачественными опухолями печени, наблюдается резкое повышение экскреции АФП.
Инструментальные исследования. Лучевые методы исследования являются одними из решающих в клинической диагностике. УЗИ — наиболее часто используемый метод в диагностике объемных образований в проекции живота у детей. КТ или МРТ применяются для установления характера новообразования и определения его стадии. Оба метода позволяют определить распространение опухоли в печени и наличие регионарных и отдаленных метастазов.
Дополнительными методами клинической диагностики заболевания являются аспирационная или лапароскопическая биопсия с цитологическим, иммунологическим и молекулярно-генетическим исследованием полученного материала. Во всех случаях диагностических исследований, особенно у маленьких детей, необходимо анестезиологическое пособие.
Дифференциальную диагностику проводят с нефробластомой, нейробластомой надпочечника, тератоидными опухолями, доброкачественными и объемными неопухолевыми поражениями печени.
Стадирование. Наиболее распространены две системы стадирования опухолей печени: североамериканская постхирургическая и европейская дохирургическая — PRETEXT (Pretreatment Extent of Disease) (табл. 22.1). Изначально эти системы были разработаны для гепатобластомы, затем стали применяться также и при гепатоцеллюлярном раке печени и саркомах печени.
Таблица 22.1. Североамериканская постхирургическая и европейская дохирургическая системы стадирования
|
Стадии |
Постхирургическая |
Дохирургическая (PRETEXT) |
|
I |
Нет метастазов, опухоль полностью удалена |
Поражен только 1 сектор печени, прилежащие 3 сектора свободны от опухоли |
|
11 |
Нет метастазов; большая часть удалена, оставлена резидуальная опухоль (позитивный край, разрыв опухоли, распространение опухоли во время операции) |
Поражены 2 сектора печени, два соседних сектора свободны |
|
III |
Нет отдаленных метастазов; нерезектабельна или резецирована с оставлением макроскопической опухоли, или позитивные узлы |
Поражены 3 соседних сектора печени или 2 несоседних, один сектор или 2 несоседних свободны от опухоли |
|
IV |
Отдаленные метастазы вне зависимости от поражения печени |
Опухоль поражает все 4 сектора печени, нет свободных от опухоли секторов |
Система PRETEXT была дополнена в 2005 г. в основном за счет уточнения экстрапеченочного распространения опухоли. Были добавлены новые критерии: вовлеченность хвостатой доли, разрыв опухоли, асцит, прямое врастание в желудок или диафрагму, фокальность опухоли, вовлечение лимфоузлов, отдаленные метастазы и поражение сосудов (табл. 22.2). Включение дополнительных критериев позволяет стратифицировать пациентов по группам риска. Эта система в настоящее время применяется в протоколах SIOP (International Society of Pediatric Oncology), COG (Children’s Oncology Group) и JLTG (Japanes Liver Tumor Group).
Для определения распространенности поражения печени после проведения неоадъювантной XT предложена классификация POSTTEXT. Критерии аналогичны системе PRETEXT.
Пример формулирования диагноза. Гепатобластома PRETEXT III (Т3 N0М0, III ст.), состояние после неоадъювантной ПХТ. После проведенного хирургического этапа лечения сформулирован окончательный клинический диагноз с учетом морфологического заключения. Например: гепатобластома, эпителиальный вариант PRETEXT III (T, N() M, III ст.), состояние после комбинированного лечения.
Таблица 22.2. Дополнительные критерии PRETEXT (2005)
Лечение. При лечении детей с гепатобластомой используют два метода: хирургический и лекарственный. В большинстве случаев комбинируют эти два метода. Пациенты с гепатобластомой фетального гистологического варианта не нуждаются в дополнительной XT.
Стратегия лечения пациентов с гепатобластомой риск-адаптивная и проводится в соответствии с группами риска.
В протоколах SIOP пациентов с гепатобластомой стратифицируют на две группы риска: стандартный и высокий. В стандартный риск входят пациенты с поражением максимум трех секторов печени и максимальным объемом резекции (гемигепатэктомия). К высокому риску относят пациентов с PRETEXT IV и/или с метастазами в легкие, или с внутриабдоминальной инвазией в соседние структуры и органы, или разрывом опухоли, или уровнем АФП < 100 нг/мл.
Накопление знаний об особенностях гепатобластомы и появление результатов лечения большой когорты пациентов позволило более дифференцированно подходить к терапии исходя из прогностических критериев, стратифицировать больных на большее количество групп риска, что позволило в конечном итоге уменьшить количество курсов ПХТ, а значит и снизить ее токсичность. Так, в программе COG (АНЕР0731) лечения пациентов с гепатобластомой выделяют 4 группы риска: очень низкий, низкий, промежуточный и высокий. Факторы разделения на группы риска:
■ распространенность опухоли по PRETEXT;
■ морфология опухоли (фетальный, недифференцированный мелкоклеточный вариант);
■ уровень АФП < 100 нг/мл.
Критерии стратификации пациентов на группы риска в протоколе COG (АНЕР0731)
Очень низкий риск:
■ фетальный вариант PRETEXT I;
■ уровень АФП > 100 нг/мл.
Низкий риск:
■ уровень АФП > 100 нг/мл;
■ опухоли PRETEXT I и II;
■ без мелкоклеточного недифференцированного варианта гепатобласто- мы (фетальный тип).
Промежуточный риск:
■ нерезектабельная или сомнительно резектабельная опухоль (PRETEXT III);
■ резектабельная опухоль (PRETEXT I/ІІ) с мелкоклеточным недифференцированным компонентом;
■ нет метастазов;
■ АФП > 100 нг/мл.
Высокий риск:
■ все пациенты с метастазами гепатобластомы;
■ все пациенты с уровнем АФП < 100 нг/мл вне зависимости от PRETEXT;
■ все пациенты с PRETEXT IV.
Медикаментозное лечение. Основной метод лечения большинства больных злокачественными опухолями печени у детей — XT. Наиболее эффективны при лечении гепатобластомы карбоплатин, доксорубицин, цисплатин, винкристин, иринотекан. Лекарственное лечение проводят в режимах с различным сочетанием указанных химиопрепаратов. Дозы XT для детей < 365 дней или весом ≤ 12 кг рассчитываются как мг/кг.
В НИИ ДОГ применяется адаптированная программа лечения детей с гепатобластомой SIOPEL 2 (Childhood Liver Tumor Study Group of SIOP) высокого риска. Количество курсов XT зависит от группы риска по COG (4 группы риска).
Схема химиотерапии. Режим DDP/DOXO/CARBO:
1) карбоплатин 100 мг/м2 или 18 мг/кг внутривенно с 1-гo по 5-й дни;
2) доксорубицин 30 мг/м2 или 1 мг/кг внутривенно в 1-й и 2-й дни;
3) циспланин 40 мг/м2 или 1,6 мг/кг внутривенно в 15-й и 16-й дни.
Хирургическое лечение. В настоящее время, несмотря на высокую чувствительность опухоли к XT, необходимо планировать только радикальное хирургическое вмешательство с желательным выполнением лимфодиссекции в области гепатоуоденальной связки и общей печеночной артерии. Отрадно, что прогрессирование заболевания после радикально выполненной операции происходит редко. По данным SIOPEL из 757 оперированных детей рецидив заболевания развился только у 56 (7,4%). Если операция выполнена нерадикально, то прогноз у таких пациентов неблагоприятный, перспектив на излечение чрезвычайно мало.
В настоящее время отмечается тенденция к выполнению хирургического вмешательства после неоадъювантной ПХТ.
Пациенты PRETEXT I и POSTEXT I/П могут быть оперированы эндохирургически. При PRETEXT I выполняется атипичная резекция печени. Лимфоузлы гепатодуоденальной связки и сосудов чревного ствола берутся на исследование при их увеличении и подозрении на метастатическое поражение. При POSTEXT II выполняется гемигепатэктомия. При использовании эндоскопической технологии производится фиссуральная резекция, при открытом вмешательстве — анатомическая резекция на основании сегментарной анатомии Couinaud. Лимфоузлы берутся на исследование при подозрении на их поражение. При открытом вмешательстве лимфодиссекция гепатодуоденальной связки и по ходу общей печеночной артерии необходима как с диагностической целью, так и входит в методику операции. При POSTEXT III выполняется гемигепатэктомия или трисегментэктомия, в зависимости от распространенности процесса: без или с SI (первым сегментом печени).
Вопрос о возможности выполнения атипичных резекций остается открытым. На основании нашего 20-летнего опыта мы считаем, что при правильном планировании малоинвазивного вмешательства и использовании современных средств гемостаза такие операции возможны. На этой основе мы развиваем эндохирургию.
Для обеспечения радикальности операции менее чем у 5 % детей с гепатобластомой возникает необходимость выполнять расширенные резекции печени, т. е. с оставлением 2-3 сегментов (20-25 % объема печени), или ее трансплантацию. Полная регенерация наступает в течение 3 мес. вне зависимости от режимов предоперационной XT. В литературе имеется информация о расширенных резекциях печени с резекцией и реконструкцией трех печеночных, портальной вен и нижней полой вены.
При планировании расширенных резекций или решения вопроса трансплантации печени ребенок должен быть консультирован за два предоперационных курса ПХТ специалистами по проведению трансплантации печени. Если встает вопрос о родственном донорстве, то обследуется кто-либо из родителей, при трупном — ребенок должен быть внесен в лист ожидания.
Показания к консультации других специалистов. В план проведения диагностических мероприятий у детей с диагнозом «злокачественная опухоль печени» необходимо включить консультацию невролога, кардиолога, генетика, гастроэнтеролога, гепатолога и по показаниям других специалистов.
Примерные сроки нетрудоспособности. Сроки лечения в среднем составляют от 4 до 8 мес., что зависит от возраста ребенка, стадии заболевания и гистологического варианта опухоли.
Информация для пациента. Родители ребенка должны быть проинформированы о заболевании, методах диагностики и вариантах лечения, их продолжительности, побочных эффектах, ранних и поздних осложнениях, необходимости наблюдения онкологом и педиатром после окончания лечения; получить рекомендации по необходимым обследованиям, их периодичности и по образу жизни.
Выживаемость. При I стадии гепатобластомы выживаемость составляет 98-99%, при II — 85-95%, при III — 70-85%, при IV стадии — не более 60%.
Дальнейшее ведение. Диспансерное наблюдение в специализированной детской поликлинике до достижения 18-летнего возраста.