Злокачественные опухоли половых органов составляют 3-5% злокачественных солидных новообразований детского возраста. Вследствие большой редкости опухолей у детей анализ заболеваемости проводят, как правило, по нозологическим группам (герминогенные опухоли, РМС и т. д.). Статистику опухолей половых органов у детей затрудняют и различные определения детского возраста, принятые в разных странах мира.
По данным НИИ ДОГ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 86% злокачественных опухолей половых органов девочек составляют опухоли яичников, 13% — опухоли влагалища и шейки матки, 1 % — опухоли вульвы. Злокачественные опухоли половых органов у девочек встречаются в любом возрасте от периода новорожденности до 15 лет.
Большинство опухолей половых органов у детей сочетаются с пороками развития и сами являются пороками развития. Развитие мочевых путей и половой системы в эмбриогенезе происходит совместно. Половая дифференцировка может быть нарушена на любом этапе. Нарушения могут быть вызваны изменением числа хромосом, мозаицизмом (часть клеток имеет нормальный кариотип, другая — нарушенный), аберрациями половых хромосом (разрывы, делеции, транслокации), мутациями генов, участвующих в становлении гонадного и фенотипического пола, а также негенетическими причинами (прием различных медикаментов матерью во время беременности и т. д.).
Злокачественные опухоли яичников
Код по МКБ-10 — С56.
Герминогенные опухоли
Эпидемиология. Герминогенные опухоли составляют 2-3% злокачественных опухолей яичников у женщин. Анализ более 10 000 случаев злокачественных опухолей яичников, проведенный в Китае, продемонстрировал более высокую частоту неэпителиальных опухолей: на долю герминогенных опухолей приходилось 19,2% злокачественных новообразований яичников, на долю опухоли стромы и полового тяжа — 7%, т. е. герминогенные опухоли яичников в Китае встречаются в 6, а опухоли стромы и полового тяжа в 3 раза чаще, чем в других странах мира.
Структура заболеваемости детей опухолями яичников резко отличается от таковой взрослых. Герминогенные опухоли диагностируют у 82% больных, опухоли стромы и полового тяжа — у 9%, гонадобластому — у 4%, цистаденокарциному — у 3%, опухоли, не типичные для яичников, — у 1 %, неклассифицируемые опухоли — у 1%. Таким образом, у детей преобладают опухоли гонад, которые возникают вследствие нарушения развития первичной половой клетки или первичной гонады: герминогенные опухоли, опухоли стромы и полового тяжа, гонадобластомы, а эпителиальные опухоли практически отсутствуют. Эта закономерность прослеживается и в других странах мира. Так, анализ заболеваемости злокачественными опухолями яичников у детей и подростков в Израиле показал, что 72% опухолей составляют гермипогенные опухоли, больше трети из них приходится на дисгерминому.
У детей до 15 лет герминогенные опухоли составляют 3-4%, у детей и подростков до 20 лет — почти 7 %, у подростков 15-19 лет — около 14% злокачественных новообразований. Заболеваемость герминогенными опухолями у девочек и девушек до 20 лет ниже, чем у мальчиков и юношей этого возраста (11,1 на 1 млн по сравнению с 12,0 на 1 млн). В отличие от подростков у детей выше заболеваемость экстрагонадными герминогенными опухолями. Заболеваемость герминогенными опухолями имеет два пика: в возрасте до 2 лет (за счет опухолей крестцово-копчиковой области, 74% больных — девочки) и в возрасте 8-12 лет для девочек и 11-14 лет для мальчиков (поражение гонад).
Большинство исследователей отмечают увеличение заболеваемости герминогенными опухолями за последние годы. В 1975-1979 гг. она составляла 3,4 на 1 млн детей в возрасте до 15 лет, в 1990—1995 гг.— уже 5,1 на на 1 млн Это особенно заметно у лиц мужского пола.
В структуре заболеваемости герминогенными опухолями яичников в США 32,8% приходится на долю дисгерминомы, 35,6% — па долю незрелой тератомы, 28,7 % — на долю смешанных герминогенных опухолей.
Классификация. Предложена следующая морфологическая классификация герминогенных опухолей яичников (ВОЗ, 2002 г).
Примитивные герминогенные опухоли.
Дисгерминома.
Опухоль желточного мешка (опухоль эндодермального синуса): поливезикулярная вителлиновая опухоль; железистый вариант;
гепатоидный вариант.
Эмбриональный рак.
Полиэмбриома.
Хориокарцинома, не связанная с беременностью.
Смешанная герминогенная опухоль (указать компоненты).
Двухфазная и трехфазная тератомы.
Незрелая.
Зрелая:
солидная;
кистозная (дермоидная киста); эмбрионоподобная тератома (гомункулюс).
Монодермальная тератома и опухоли соматического типа, ассоциированные со зрелыми кистозными тератомами.
Тиреоидные опухоли:
струма яичника: доброкачественная; злокачественная.
Карциноиды (инсулярный, трабекулярный, муцинозный, струмальный карциноид, смешанный).
Нейроэктодермальные опухоли (эпендимома, ПНЭО, медуллоэпителиома, глиобластома, др.).
Эпителиальные опухоли (плоскоклеточный рак, аденокарцинома, др.). Меланоцитарные опухоли (меланома, невоклеточный невус).
Саркомы.
Опухоли сальных желез (аденома сальных желез, рак из сальных желез). Гипофизарные опухоли.
Опухоли из закладок сетчатки.
Другие опухоли.
Большинство онкологов использует классификацию распространенности злокачественного процесса по системе TNM. Детские онкологи предложили классификацию злокачественного процесса, учитывающую особенности течения герминогенных опухолей в детском возрасте (табл. 20.1).
Таблица 20.1. Стадии герминогенных опухолей яичников у детей, POG/CCG
|
Стадия |
Распространенность поражения |
|
I |
Опухоль ограничена яичником (яичниками), опухолевых клеток в брюшной полости нет, опухолевые маркеры в N, определенные после периода полураспада (период полураспада АФП — 5 дней, ХГ — 16 ч) |
|
II |
Микроскопически остаточная опухоль или позитивные лимфоузлы (< 2 см), злокачественных клеток в брюшной полости нет, опухолевые маркеры +/- |
|
III |
Макроскопически остаточная опухоль или только биопсия опухоли, лимфоузлы (> 2 см), висцеральные поражения на сальнике, кишке, мочевом пузыре, опухолевые клетки в брюшной полости, опухолевые маркеры +/- |
|
IV |
Отдаленные метастазы, включая печень |
Этиология и патогенез. Первичная половая клетка может дать начало развитию дисгерминомы и эмбрионального рака. Клетки эмбрионального рака могут дифференцироваться в сторону внезародышевых органов (хориокарцинома и опухоль желточного мешка) и зародышевых листков (незрелая и зрелая тератома).
Герминогенные опухоли имеют характерный генетический маркер — изохромосому i(12p), появляющуюся в результате потери длинного плеча и удвоения короткого плеча 12-й хромосомы и определяющуюся у большинства больных с герминогенными опухолями. Выявлены и другие хромосомные нарушения: увеличение генетического материала 1, 2, 7 и 8-й хромосом, а также потеря генетического материала 1, 4, 5, 9, 11, 16 и 18-й хромосом. Увеличение генетического материала 5, 6 и 13-й хромосом и потеря генетического материала 19 и 22-й хромосом более характерны для герминогенных опухолей, отличных от дисгерминомы.
Исследована роль генов-супрессоров опухолевого роста при герминогенных опухолях яичников у детей. В большинстве случаев при них не выявляют мутаций гена р53, что, возможно, объясняет их высокую чувствительность к XT и ЛТ.
Клиническая картина. Ведущими симптомами новообразований яичников у детей являются увеличение живота, боль в животе, пальпируемое образование. Наиболее частая жалоба — боль, имеющая разный характер и интенсивность. Жалобы на увеличение живота или пальпируемое образование появляются обычно при значительных размерах опухоли. К сожалению, дети нередко попадают к детскому онкологу, когда опухоль яичников уже выполняет всю брюшную полость и данные пальпации не позволяют судить о том, из какого органа она исходит. Опухоль яичников следует заподозрить при умеренной подвижности образования, округлым и четким контурам. У детей увеличение живота определяется, как правило, размерами опухоли. Асцитическая жидкость в большом количестве определяется только при прогрессировании заболевания.
Диагностика. При сборе анамнеза следует обращать внимание на течение беременности у матери, самопроизвольные аборты, особенно на ранних сроках, в анамнезе рождение мертвых плодов с уродствами, а также на наличие в семейном анамнезе наследственных синдромов и пороков развития. По некоторым данным, патологическое течение беременности и курение у матери увеличивают риск герминогенных опухолей у ребенка.
Клинический осмотр позволяет установить развитие вторичных половых признаков и их соответствие возрасту ребенка. При обследовании ребенка с опухолью яичника необходимо УЗИ органов малого таза, брюшной полости, забрюшинного пространства, КТ легких.
Некоторые герминогенные опухоли секретируют АФП, ХГ и ЛДГ. Определение этих маркеров значительно облегчает диагностику герминогенных опухолей у детей, оценку прогноза и эффективности лечения, а также наблюдение за больными.
Показания к консультации других специалистов. При обследовании исключают нарушения половой дифференцировки и пороки развития любой локализации. Генетическая консультация обязательна для всех детей с опухолями половых органов.
Пример формирования диагноза: герминогенная опухоль правого яичника. Разрыв капсулы опухоли. Метастазы в легкие. T1c N0М1
Лечение. Результаты лечения определяются морфологическим строением опухоли и распространенностью процесса. В условиях специализированного отделения 10-летняя выживаемость больных с дисгерминомой составила около 94,5596, с недисгерминомными опухолями — 85,9296, 20-летняя — 91,3996 и 80,1996 соответственно. Двадцатилетняя выживаемость при незрелой тератоме равна 83,3396, опухоли желточного мешка — 71,4396, смешанной герминогенной опухоли — 84,4296. Десятилетняя выживаемость в общей группе больных с герминогенными опухолями составила 90,0 596 при I стадии, 70,0096 — II стадии, 67,5696 — III стадии, 40,7496 — IV стадии. В специализированном отделении выживаемость лучше: I стадия — 100,0096, II — 93,4596, III - 86,3596, IV стадия - 60,00%.
Цели лечения — получить выздоровление и сохранить менструальную и детородную функции у больных.
Хирургическое лечение. Первым этапом лечения герминогенных опухолей яичников является удаление придатков матки вместе с опухолью. Матку и контралатеральные придатки сохраняют. Такой подход позволяет получить основную информацию о гистологическом строении опухоли и определить тактику дальнейшего лечения. Удаление придатков на стороне поражения выполняют в большинстве медицинских учреждений в мире. Органосохраняющий подход к хирургическому лечению герминогенных опухолей яичников не влияет на его результаты лечения: 6-летняя общая выживаемость при опухолях I стадии составляет 95%, II стадии — 93%. При наличии Y-хромосомы показано удаление придатков матки с обеих сторон.
Диагностические операции («second-look») после завершения лечения необходимы только при наличии в первичной опухоли элементов незрелой тератомы, а также при опухолях, не секретирующих маркеры. Остаточная опухоль, если она определяется после лечения, должна быть удалена.
Медикаментозное лечение. На II этапе лечения большинству больных показана XT. Количество курсов XT зависит от уровней опухолевых маркеров и характера их снижения в процессе лечения. В среднем проводят 4 курса лечения. Режимом выбора является режим ВЕР. Лечение проводят с учетом риска прогрессирования заболевания. Показано, что даже при герминогенных опухолях IA стадии часто наблюдаются факторы риска: высокие уровни опухолевых маркеров, преобладание элементов эмбрионального рака, хориокарциномы, опухоли желточного мешка, опухолевые эмболы в сосудах. Необходимо также учитывать характер падения маркеров в процессе лечения.
Остается нерешенным вопрос о тактике лечения больных герминогенными опухолями яичников с сомнительным и неблагоприятным прогнозом. Было предложено применять альтернирующие режимы XT. Критерием включения в исследование были опухоли гонад, отличные от дисгерминомы, с отдаленными метастазами, кроме метастазов в легких, экстрагоиадпые герминогенные опухоли, уровни АФП > 2 000 МЕ/мл, ХГ > 10 000 МЕ/л. Чередуют режимы: ВОР (блеомицин, винкристин, цисплатин), CISCA (цисплатин, циклофосфамид, доксорубицин), РОМВ (цисплатин, винкристин, метотрексат, блеомицин) и АСЕ (этопозид, дактиномицин, циклофосфамид). Трехлетняя безрецидивная выживаемость составила при сомнительном прогнозе 83%, при неблагоприятном прогнозе — 65 %. При попытке лечения больных гер- миногенными опухолями с неблагоприятным прогнозом альтернирующими курсами ВОР и ВЕР полный эффект получен у 58 % больных, 7 % больных прооперированы по поводу остаточной опухоли. Трехлетняя безрецидивная выживаемость составила 72 %.
При ВДХТ паклитакселом в комбинации с карбоплатином или ифосфамидом с пересадкой аутологичных стволовых клеток при прогрессировании герминогенных опухолей пятилетняя общая выживаемость составила 38%.
Результаты рандомизированного исследования лечения диссеминированных герминогенных опухолей показали, что ВДХТ не улучшает результаты лечения: время до прогрессирования и общая выживаемость были одинаковы в обеих группах.
Показано, что карбоплатин не может служить адекватной заменой цисплатину. Однако с учетом высокого риска нефротоксичности и того, что от герминогенных опухолей излечиваются 75-90% детей, карбоплатин продолжают применять в протоколах лечения герминогенных опухолей.
С целью снизить риск пульмонита после лечения блеомицином проведено исследование возможности снижения дозы этого препарата в комбинации ВЕР при герминогенных опухолях яичников I—II стадий. Блеомицин вводили только один раз в каждом цикле, т. е. доза препарата была уменьшена на 67% по сравнению со взрослыми пациентами. Больные герминогенными опухолями яичников получали 4 курса XT. Пятилетняя общая выживаемость достигла 95 %.
Таким образом, в настоящее время стандартом XT детей с герминогенными опухолями яичников с сомнительным и неблагоприятным прогнозом остается комбинация ВЕР (4 курса). Однако это не исключает поисков других режимов XT, особенно для лечения больных с прогрессированием.
Прогноз. На прогноз больных герминогенными опухолями яичников влияют гистологическое строение опухоли, уровни опухолевых маркеров и характер их снижения в процессе лечения, распространенность процесса (метастазы в печень, кости, головной мозг). Прогностически неблагоприятными гистологическими типами являются опухоль желточного мешка и хориокарцинома. Неблагоприятными факторами служат поздняя диагностика, большие размеры опухоли (характерны для детского возраста), разрыв опухоли, обсеменение брюшной полости, высокие уровни опухолевых маркеров до лечения, их медленное или волнообразное снижение в процессе лечения. Так, медленное снижение уровней опухолевых маркеров на протяжении первых двух курсов XT снижает 2-летнюю общую выживаемости с 83 до 68%.
Прогноз при прогрессировании герминогенных опухолей яичников у дегей определяется локализацией и морфологией первичной опухоли, эффектом 1-й линии XT, длительностью ремиссии и уровнями опухолевых маркеров при прогрессировании (табл. 20.2).
Таблица 20.2. Прогноз при герминогенных опухолях у детей
аS1 — активность ЛДГ менее чем в 1,5 раза выше нормы, уровень X < 5 000 МЕ/мл, уровень АФП < 1 000 нг/мл.
S2 - активность ЛДГ в 1,5-10 раз выше нормы, уровень ХГ 5 000-50 000 МЕ/мл, уровень АФП 1 000-10 000 нг/мл.
S3 — активность ЛДГ более чем в 10 раз выше нормы, уровень ХГ > 50 000 МЕ/мл, уровень АФП > 10 000 нг/мл.
Применение современных режимов XT заметно улучшает выживаемость больных герминогенными опухолями яичников. Пятилетняя общая выживаемость детей со злокачественными герминогенными опухолями яичников в мире составляет в среднем 84%. Результаты лечения хуже у детей старшего возраста и при наличии элементов герминогенных опухолей, отличных от дисгерминомы.
Несмотря на проведение лечения с учетом риска прогрессирования, у 3-4% больных герминогенными опухолями через 5-10 лет возникает позднее прогрессирование, поэтому все больные с герминогенными опухолями должны находиться под наблюдением длительно.
Незрелая тератома
Зрелая и незрелая тератомы — наиболее частые герминогенные опухоли яичников. Большинство тератом зрелые (54,5%). На долю незрелых тератом G3 приходится только 7,8%. В возрасте 30-40 лет чаще бывают зрелые тератомы (дермоидные кисты), до 20 лет — незрелые тератомы. Особенности клинического течения незрелой тератомы зависят от возраста и локализации процесса. Более неблагоприятный прогноз отмечается при поражении яичников у детей старшего возраста.
Морфологическая диагностика герминогенных опухолей сложна и определяется квалификацией морфолога. Это особенно важно при определении степени злокачественности тератомы. Применяемая в настоящее время методика оценки этого признака отличается хорошей воспроизводимостью. Она подразумевает оценку зрелости нейроэпителиального компонента первичной опухоли и метастазов, в том числе имплантантов на брюшине и метастазов в лимфоузлах. Степень злокачественности определяется от І до III или как G1, G2, G3. От этого фактора зависит риск прогрессирования незрелой тератомы: при опухолях G1 риск прогрессирования низкий, при опухолях G2-G3 — высокий. Пятилетняя общая выживаемость больных при опухолях G1, G2 и G3 составляет 82,62 и 30% соответственно. Частота прогрессирования незрелой тератомы яичников G3 составляет 70 %. При незрелой тератоме Gl1 IA стадии, т. е. при низком риске прогрессирования, ряд исследователей XT не рекомендуют. При высоком риске она показана независимо от стадии заболевания.
Большие размеры опухоли (более 1 500 г) являются неблагоприятным прогностическим признаком даже при опухолях G1.
Глиоматоз брюшины — патология, наблюдаемая, как правило, при незрелой тератоме яичников. В ряде случаев глиоматоз становится причиной клинических ошибок и неоправданного расширения объема хирургического вмешательства. Наличие глиоматоза брюшины раньше не учитывалось при планировании лечения. Многие авторы считают, что он не является неблагоприятным прогностическим признаком и не требует дополнительного лечения. Между тем те же авторы приводят факты прогрессирования незрелой тератомы по брюшине. Они указывают на необходимость тщательного гистологического исследования имплантантов. Выявление в них элементов тератомы отрицательно сказывается на прогнозе заболевания и указывает на высокий риск прогрессирования. Описаны случаи озлокачествления очагов глиоматоза после удаления зрелой кистозной тератомы яичников, протекавшей с глиоматозом брюшины. Оно наблюдается, как правило, после лечения через 7 лет и более.
По данным исследования Международной группы по изучению злокачественных опухолей у детей (1999), незрелая тератома локализуется чаще всего в яичниках. У 30% больных выявлен глиоматоз брюшины.
Таким образом, лечение незрелой тератомы яичников определяется, главным образом, степенью ее злокачественности. Если в имплантантах по брюшине обнаружена незрелая глиальная ткань или элементы тератомы, диагностируют диссеминированную незрелую тератому яичников и проводят соответствующее лечение. При глиоматозе брюшины показано длительное наблюдение, так как возможно позднее прогрессирование заболевания со злокачественной трансформацией глиальных компонентов на брюшине. Следует отметить большое значение операций «second-look» при незрелой тератоме, поскольку раннее выявление и лечение рецидива заболевания повышает вероятность благоприятного исхода.
При незрелой тератоме может развиваться синдром растущей тератомы. Средний интервал между постановкой диагноза и развитием этого синдрома составляет 9 мес., максимальный — 14 лет. Опухоль, как правило, растет в зонах первичного распространения опухоли. В 83% случаев отмечается поражение брюшины. Лечение заключается в радикальном удалении опухолевых масс.
Пятилетняя общая выживаемость при «чистых» незрелых тератомах яичников составляет 75-80%, при опухолях I—II стадий — 91,4%, при опухолях поздних стадий и прогрессировании — 56%, при опухолях G3 — только 25%. Применение современных схем XT объясняет значительное улучшение выживаемости больных. В 1958-1983 гг. 5-летняя общая выживаемость составляла только 40%, в 1984-1993 гг. — 79%.
Дисгерминома
По данным разных авторов, дисгерминома составляет 30-50% злокачественных герминогенных опухолей яичников. Примерно 80% случаев дис- герминомы яичников приходится на 2—3-ю декады жизни. Гораздо реже эта опухоль встречается у детей в возрасте до 10 лет. Дисгерминома составляет 20-30% злокачественных новообразований яичников, выявленных во время беременности.
У 95% пациентов отмечается повышение активности ЛДГ, может повышаться также активность щелочной фосфатазы и уровень СА-125 сыворотки.
Дисгерминома, как правило, представляет собой округлое плотное образование с бугристой поверхностью диаметром до 10-15 см. При перекруте ножки и разрыве опухоли наблюдается клиническая картина острого живота. Опухоль может осложнять течение беременности. Иногда отмечается лютеинизация стромы яичников, что сопровождается гиперандрогенией.
У большинства больных (65 %) диагностируют IA стадию заболевания. При таком распространении и маленьких размерах опухоли проводить XT после операции не рекомендуют или ограничиваются 1-2 курсами лечения. Дисгерминома отличается высокой радиочувствительностью, поэтому при наличии метастазов или прогрессировании опухоли возможна ЛТ.
Опухоль желточного мешка
Особенно часто наблюдается у детей младшего возраста. Чаще всего локализуется во влагалище и крестцово-копчиковой области. Поражение яичников «чистой» опухолью желточного мешка изредка встречается у подростков. Гораздо чаще в старшем детском возрасте опухоль желточного мешка оказывается составляющей сложной герминогенной опухоли яичников. При этом она в значительной степени определяет прогноз заболевания. В половине случаев прогрессирования незрелой тератомы в составе первичной опухоли впоследствии обнаруживают опухоль желточного мешка, которая и является причиной прогрессирования.
Прогноз при опухоли желточного мешка определяется стадией и возможностью выполнения циторедуктивной операции при диссеминированном процессе. Наиболее эффективны платиносодержащие режимы XT. Прогноз достоверно лучше при остаточной опухоли менее 2 см и отсутствии асцита. Большинство исследователей подчеркивают необходимость циторедуктивных операций и удаления остаточных опухолей. Для решения вопроса о необходимости продолжения XT рекомендуют операции «second-look». Повторные операции показаны при диссеминированных опухолях. Интервал между удалением опухоли желточного мешка и началом прогрессирования может быть значительным.
Пятилетняя общая выживаемость составляет при I стадии 95 %, при II - 75 %, при III — 30 %, при IV — 25 %.
Хориокарцинома
«Чистая» хориокарцинома яичников, не связанная с беременностью, — чрезвычайно редкая патология. Может встречаться на протяжении всей жизни женщины. Особенно трудна дифференциальная диагностика хориокарциномы яичников в детородном возрасте. Изредка ее выявляют па фоне беременности. С целью дифференциальной диагностики герминогенной и трофобластической опухоли применяют анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов ДНК. Это важно, так как прогноз хориокарциномы яичников, не связанной с беременностью, хуже. К сожалению, первые проявления хориокарциномы яичников могут быть связаны с метастатическим поражением головного мозга или легких либо быть обусловлены разрывом опухоли и внутрибрюшным кровотечением. Характерно гематогенное метастазирование. Метастазы в легких выявляют почти у 100% больных, в печени — у 86%, в головном мозге — у 56%. Раннее и бурное метастазирование хориокарциномы обусловлено, по мнению многих исследователей, действием ХГ, который, возможно, является ангиогенным фактором. Хориокарцинома обычно является составляющей сложных герминогенных опухолей яичников, обнаружение элементов других герминогенных опухолей облегчает дифференциальньную диагностику с трофобластическими опухолями.
Смешанные герминогенные опухоли
Примерно 29% злокачественных герминогенных опухолей являются смешанными. Результаты лечения герминогенных опухолей у детей определяются не только гистологическим строением, распространенностью процесса и возможностью радикального вмешательства, но и локализацией опухоли. Пятилетняя общая выживаемость при смешанных герминогенных опухолях яичка составляет 93,4%, яичников — 86,7%, крестцово-копчиковой опухоли — 56,9%. При нерадикальном удалении местнораспространенной смешанной герминогенной опухоли общая 5-летняя выживаемость составляет только 33,3%.
Гонадобластома
Редкая опухоль, как правило, встречается у больных с дистенезией гонад, сочетается с герминогенными опухолями яичников. Гонадобластому выявляют при синдромах Тернера, Фрейзьера, Сваера, тестикулярной феминизации, истинном гермафродитизме. Ряд исследователей считают, что на коротком плече Y-хромосомы расположен ген, ответственный за развитие гонадобластомы.
Как правило, гонада расположена в брюшной полости. В кариотипе присутствует Y-хромосома или ее части. Риск малигнизации такой гонады чрезвычайно высок и составляет 35%. Опухоль обнаруживают у 71% больных с кариотипом 46,ХУ и 35% больных со структурными нарушениями половых хромосом. Возможно, частое поражение опухолью неопущенной гонады, в которой присутствуют элементы яичка, обусловлено отрицательным влиянием ее неправильного положения.
Гонадобластома обычно бывает двусторонней. Развитие опухоли в каждой гонаде идет самостоятельно, поэтому при гистологическом исследовании опухоли гонад могут иметь разное строение. Чаще всего гонадобластома сочетается с дисгерминомой, значительно реже с хориокарциномой и опухолью желточного мешка.
Большинство авторов считают риск злокачественной опухоли у пациенток с женским фенотипом и кариотипом 46,ХУ высоким (около 33%) и рекомендуют во время хирургического вмешательства по поводу опухоли одной гонады удалять и другую. Большинство исследователей настаивают на профилактическом удалении гонад при синдромах Тернера, Фрейзьера, дисгенезии гонад. Для профилактического удаления гонад рекомендуется лапароскопический доступ. Матку не удаляют. Заместительная гормонотерапия имеет крайне благоприятные психологические последствия и значительно улучшает качество жизни пациенток.
Опухоли стромы и полового тяжа
Редкая патология. Составляют около 8% опухолей яичников во всех возрастных группах. Эти опухоли обычно односторонние. В 90% случаев диагностируют I стадию заболевания.
Морфология. У детей чаще всего диагностируют ювенильную гранулезоклеточную опухоль яичников (ГКОЯ) и опухоль из клеток Сертоли и Лейдига.
Клиническая картина. Эти опухоли секретируют стероидные гормоны, поэтому проявляются у подростков симптомами преждевременного полового созревания или нарушений половой дифференцировки.
Диагностика. Морфологическое разнообразие опухолей яичников обусловливает поиск новых методов уточняющей диагностики. Предложено определять в опухолевых клетках ингибин и кальретинин, экспрессия которых характерна для опухолей стромы и полового тяжа. В дифференциальной диагностике ГКОЯ и наблюдении за больным применяют определение ингибина сыворотки. ИГХ методами предлагают выявлять также фактор регрессии мюллеровых протоков, который ряд авторов считают специфическим маркером опухолей стромы и полового тяжа. При ГКОЯ определяют фактор транскрипции GATA-4. Его экспрессия может указывать на неблагоприятный прогноз. При ИГХ-исследовании с прогностической целью можно определять также фактор дифференцировки гранулезных клеток FOXL2. О неблагоприятном прогнозе свидетельствует отсутствие его экспрессии опухолевыми клетками.
Ювенильная гранулезоклеточная опухоль. Составляет 5% ГКОЯ. Большинство детей с этой патологией в возрасте 4-7 лет. Вообще же возраст больных колеблется от 7 мес. до 22 лет. Опухоль в большинстве случаев доброкачественная.
Анализ клинического течения ювенильной ГКОЯ у детей сложен в связи с редкостью опухоли. В 80% случаев при ювенильной ГКОЯ наблюдается преждевременное половое созревание. У менструирующих больных опухоль может манифестироваться нарушениями менструального цикла, вторичной аменореей, иногда симптомами вирилизации. При прогрессировании ювенильной ГКОЯ возможно поражение костей.
Лечение ювенильной ГКОЯ до сих пор остается предметом дискуссий. Абсолютно решенным является лишь вопрос объема хирургического вмешательства. У детей допустимо удаление придатков матки на стороне поражения и большого сальника. По мнению большинства авторов, при злокачественной форме XT и ЛТ малоэффективны. В настоящее время делаются попытки лечения злокачественной ювенильной ГКОЯ комбинацией этопозида и цисплатина. При ювенильной ГКОЯ предложено применять в качестве 1-й линии XT комбинацию ВЕР.
Выживаемость при ювенильной ГКОЯ I стадии составляет 88%, при III— IV стадиях — 30%, при низкой митотической активности клеток опухоли и I стадии заболевания — 88%.
Прогноз. На результаты лечения ювенильной ГКОЯ влияют как морфологические (клеточная атипия, митотическая активность), так и клинические (возраст, размеры опухоли и целостность ее капсулы) признаки. При опухолях диаметром менее 5 см 10-летняя общая выживаемость составляет 100%, при опухолях диаметром 6-15 см — только 57%.
Благоприятными прогностическими факторами являются возраст меньше 10 лет и гормональная активность опухоли. Клеточная атипия, высокая митотическая активность, распространенность процесса, наличие остаточной опухоли указывают на неблагоприятный прогноз. Рефрактерные к лечению опухоли характеризуются высокой митотической активностью (более 20 митозов в 10 полях зрения при большом увеличении микроскопа). Практически все исследователи подчеркивают огромное значение ранней диагностики ювенильной ГКОЯ. Общенациональное исследование, проведенное во Франции и посвященное изучению ГКОЯ у девочек, показало, что, если диагноз ГКОЯ ставили после операции по поводу острого живота, частота прогрессирования достигала 30%. Несвоевременная диагностика при наличии жалоб на эндокринные нарушения (обычно в течение в 3-11 мес.) сопровождается распространением опухоли по брюшине.
Опухоль из клеток Сертоли и Лейдига (андробластома). Встречается очень редко, составляя 0,5-1 % опухолей яичников. Большая часть больных моложе 30 лет. В трети случаев опухоль проявляется симптомами вирилизации. Опухоль может также секретировать эстрогены, что ярко проявляется у маленьких детей. У половины больных эндокринные нарушения отсутствуют. Единственной жалобой больных может быть жалоба на периодическую боль в животе. Чаще всего опухоль односторонняя, диаметром 4-12 см. У 80% больных диагностируют IA стадию.
Примерно у 11 % больных опухолью из клеток Сертоли и Лейдига I стадии имеются факторы неблагоприятного прогноза: клеточная атипия, > 5 митозов в 10 полях зрения при большом увеличении микроскопа, очаги некроза в опухоли. Считается, что в 25% случаев опухоль из клеток Сертоли и Лейдига является злокачественной. При этом в опухоли определяются большие зоны некроза и кровоизлияния. При низкой степени дифференцировки чаще наблюдается разрыв опухоли и выше вероятность выявления поздней стадии заболевания. Прогрессирование злокачественных опухолей из клеток Сертоли и Лейдига в 60% случаев происходит в течение первого года после постановки диагноза.
Рабдомиосаркома
Код по МКБ-10 - С52-С53
PMC — самая частая опухоль мягких тканей у детей, составляет 45-60% опухолей мягких тканей и 5-10% солидных опухолей в этом возрасте. РМС делится на эмбриональную (в том числе ботриоидный вариант), альвеолярную и плеоморфную. Эмбриональная РМС встречается у детей младшего возраста, альвеолярная характерна для детей старшего возраста и молодых взрослых, плеоморфная чаще поражает лиц старшего возраста.
У девочек эмбриональная РМС (в том числе ботриоидная) локализуется во влагалище и на шейке матки. Поражение вульвы и тела матки встречается реже.
Клиническая картина. У девочек до 3 лет РМС чаще локализуется во влагалище, реже на вульве. У подростков обычно поражается шейка матки. Средний возраст больных РМС влагалища составляет 1,8 года, РМС тела и шейки матки — 14 лет. РМС влагалища у детей встречается приблизительно в 3 раза чаще, чем РМС тела и шейки матки. При РМС половых органов у лиц старше 16 лет в 73% случаев выявляют эмбриональную РМС, наиболее частая локализация опухоли — шейка матки.
Клинически РМС половых органов у девочек выглядит как гроздевидный полип или мелкие папилломатозные разрастания, инфильтрирующие стенку влагалища или шейку матки. Характер роста опухоли определяет прогноз.
При экзофитных опухолях 10-летняя обирая выживаемость составляет 92%, при эндофитных — только 68%. В целом, результаты лечения РМС у детей лучше, чем у взрослых. У взрослых 5-летняя общая выживаемость составляет только 29%.
Определение стадии и прогноза
Таблица 20.3. Классификация рабдомиосаркомы по системе TNM, предложенная детскими онкологами
Проведено несколько кооперированных исследований, посвященных разработке классификаций для определения стадий РМС у детей и оценки прогноза заболевания (IRS-I, II, III, IV, V — Intergroup Rhabdomyosarcoma Study, the Children’s Oncology Group). Уже в первых исследованиях было показано, что результаты лечения в значительной мере зависят от гистологического типа и локализации опухоли. На основании результатов этих исследований предложена классификация стадий РМС, учитывающая локализацию опухоли (табл. 20.4).
Определение стадии с учетом локализации РМС имеет много недостатков. Анализ результатов лечения РМС I стадии продемонстрировал существенные различия 5-летней общей выживаемости в зависимости от поражения лимфоузлов (65 % при наличии метастазов и 92 % в отсутствие метастазов). Результаты лечения РМС I стадии с метастазами в лимфоузлах совпадают с результатами лечения больных РМС III стадии.
Для учета фактора распространенности опухоли предложено делить больных РМС каждой стадии на группы в зависимости от радикальности хирургического вмешательства. Радикальное удаление опухоли — важный прогностический фактор, определяющий риск прогрессирования (табл. 20.5).
Таблица 20.4. Определение стадии рабдомиосаркомы до лечения и ее соответствие стадиям по системе TNM
|
Стадия |
Локализация |
Т |
N |
M |
|
I |
Орбита, голова и шея (за исключением параменингеальных опухолей), мочевые пути и половые органы (за исключением |
Любая Т |
Любая N |
М0 |
|
II |
мочевого пузыря и предстательной железы) Мочевой пузырь, предстательная железа, конечности, параменингсальные опухоли, туловище, забрюшинное пространство |
Любая Т |
Nx, N0 |
М0 |
|
III |
Мочевой пузырь, предстательная железа, конечности, параменингсальные опухоли, туловище, забрюшинное пространство |
Любая Т |
N1 |
М0 |
|
IV |
Любая локализация |
Любая Т |
Любая N |
M1 |
Таблица 20.5. Распределение больных рабдомиосаркомой на группы в зависимости от радикальности хирургического вмешательства
|
Группа |
Радикальность оперативного вмешательства |
|
I |
Локализованная опухоль, удалена полностью |
|
II |
Опухоль с регионарным распространением |
|
а |
Опухоль удалена, при гистологическом исследовании выявлены микроскопические признаки нерадикальности операции |
|
b |
Опухоль удалена с пораженными лимфоузлами, при гистологическом исследовании микроскопических признаков нерадикальности операции нет |
|
с |
Опухоль удалена с пораженными лимфоузлами, при гистологическом исследовании выявлены микроскопические признаки нерадикальности операции |
|
III |
Макроскопические признаки нерадикальности операции |
|
IV |
На момент постановки диагноза имеются отдаленные метастазы |
Благоприятными прогностическими факторами при РМС являются отсутствие метастазов на момент постановки диагноза, первичное поражение орбиты, головы и шеи (за исключением параменингеальных опухолей), мочевых путей и половых органов (за исключением мочевого пузыря и предстательной железы), радикальное вмешательство, эмбриональная (ботриоидная) РМС, размер опухоли ≤ 5см, возраст больного на момент постановки диагноза менее 10 лет. Эмбриональная РМС, поражающая чаще всего половые органы у девочек, в отсутствие диссеминации имеет низкий и промежуточный риск прогрессирования (табл. 20.6).
В группе низкого риска А 5-летняя безрецидивная и общая выживаемость определяется возрастом больных: 92 и 97 % у детей до 10 лет и 82 и 94 % у детей старше 10 лет соответственно. В группе низкого риска В большое значение имеют размеры опухоли: 5-летняя безрецидивная и общая выживаемость при опухолях до 5 см составляет 100 и 100%, при опухолях более 5 см — 77 и 93% соответственно. В группе промежуточного риска при опухолях Т, 5-летняя безрецидивная выживаемость больных в возрасте 1-9 лет составляет 75%, в возрасте до 1-го года или старше 10 лет — 56%. Протоколы современных исследований включают определение риска прогрессирования РМС и позволяют исключить необоснованное применение ЛТ.
Таблица 20.6. Оценка риска прогрессирования эмбриональной рабдомиосаркомы
|
Риск |
Характеристики |
|
|
Низкий |
||
|
А |
I стадия, группы I и IIа II стадия, группа 1 РМС орбиты, группа III I стадия, группы lIb, IIс, III |
|
|
В |
II стадия, группа II III стадия, группы I и II |
|
|
Промежуточной |
II стадия, группа III III стадия группа III |
|
При изучении клеток РМС разных типов установлено, что в клетках опухолей с агрессивным течением достоверно чаще выявляют мутацию гена р53- Неблагоприятным прогностическим фактором является также диплоидность опухолевых клеток. Прогностическое значение имеет также определение тромбоцитарного и инсулиноподобного факторов роста. Повышение их уровней свидетельствует о неблагоприятном прогнозе.
Лечение
Хирургическое лечение. Исторически первым методом лечения РМС половых органов у девочек стало хирургическое лечение. Оно, как правило, заключалось в экстирпации матки с влагалищем. Неудовлетворительные результаты лечения привели к тому, что при РМС влагалища и шейки матки стали выполнять экзентерацию малого таза. Однако анализ отдаленных результатов лечения показал, что у 76% больных после этого вмешательства имелось 2-3 тяжелых послеоперационных осложнения. Ранние осложнения были представлены, в основном, восходящей инфекцией мочевых путей с формированием свищей и абсцессов, поздние — гидронефрозом, кишечной непроходимостью, рецидивирующим пиелонефритом, свищами, стенозом мочеточников. Реже отмечались длительная паралитическая кишечная непроходимость, гематурия, хроническая диарея. Было показано, что хирургическое лечение в таком объеме эффективно, только если оно выполнено в первые 6 мес. после выявления РМС. Тяжелые послеоперационные осложнения и необходимость сложных реконструктивных вмешательств заставили отказаться от экзентерации малого таза при РМС. Сейчас их выполняют только при непрерывно рецидивирующих на фоне органосохраняющего лечения опухолях.
Медикаментозное лечение. Позже были предприняты попытки органосохраняющего лечения РМС. Такая тактика оказалась эффективной. XT в режиме VAC (винкристин, дактиномицин и циклофосфамид) с последующим органосохраняющим хирургическим лечением позволила добиться 3-летней общей выживаемости 70%, которая оказалась сопоставимой с 3-летней общей выживаемостью радикально оперированных больных (78%). Однако результаты 3-летней безрецидивной выживаемости оказались хуже (52 и 70% соответственно).
Лучевая терапия. Для снижения риска рецидивов при РМС половых органов к XT была добавлена ЛТ. Это позволило значительно улучшить результаты лечения больных с остаточной опухолью: 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 62%. Частота экстирпаций матки и влагалища при РМС половых органов снизилась с 48 до 22 %, а частота проведения ЛТ повысилась с 23 до 45%.
Известно, что ЛТ по поводу опухолей половых органов нередко вызывает тяжелые осложнения, к которым относятся лучевая кастрация и стеноз влагалища, т. е. попытка сохранить орган в этом случае приводит к частичной или полной потере его функции. В связи с этим разработаны показания к ЛТ при РМС шейки матки и влагалища. ЛТ показана при нерадикальном удалении опухоли, опухолях размером > 5 см, альвеолярной или недифференцированной РМС, рецидиве опухоли после лечения. При эмбриональной РМС I стадии и радикальном удалении опухоли после XT ЛТ не проводят. Если после индукционной XT по поводу местнораспространенной РМС при биопсии выявлена остаточная микроскопическая опухоль, ЛТ необходима, однако СОД может быть уменьшена до 40 Гр. При альвеолярной или недифференцированной РМС ЛТ повышает общую 10-летнюю выживаемость с 52 до 82%. То же можно сказать о РМС поздних стадий.
Для снижения риска осложнений и улучшения результатов лечения проведено исследование гиперфракционирования при РМС у детей. Однако оказалось, оно не улучшает результаты лечения.
Другим направлением стало применение брахитерапии у детей. Сообщалось об успешном применении этого метода у детей с РМС, опухолью желточного мешка, злокачественной мезенхимомой разных локализаций. Анализ результатов органосохраняющего лечения различных злокачественных опухолей половых органов у детей и подростков с применением брахитерапии доказал ее эффективность. При РМС влагалища и шейки матки у детей применяется 1921г. СОД составляет 60-75 Гр.
Прогноз. Органосохраняющее лечение маленьких пациенток с РМС половых органов без метастазов имеет хорошие результаты: 85 % детей живы в сроки от 1,5 до 6 лет после лечения. Пятилетняя общая выживаемость составляет 82%. Для сравнения эмбриональной РМС с метастазами 3-летняя безрецидивная и общая выживаемость составляют 40 и 47 % соответственно.
Качество жизни больных. В настоящее время уделяется огромное внимание вопросам качества жизни лиц, получавших лечение по поводу злокачественных новообразований в детстве. Важнейшими являются проблемы правильного развития вторичных половых признаков, а также фертильности. При обследовании 750 детей, излеченных в детстве от злокачественных опухолей, установлено, что у большинства девочек XT не повлияла на фертильность. Однако у них повышен риск преждевременной менопаузы, что требует своевременной гормональной коррекции. Через 9 мес. после лечения у большинства пациенток восстанавливается менструальный цикл. Репродуктивная функция у женщин, получавших лечение по поводу злокачественных герминогенных опухолей яичников, не страдает. Частота пороков развития у детей несколько выше, чем в общей популяции, однако различий по этому показателю между пациентками, получавшими и не получавшими XT, нет. У 16% пациенток была, по крайней мере, одна беременность. Данных об отрицательном или избирательном влиянии отдельных противоопухолевых средств на фертильность нет. Установлено, что после ЛТ повышен риск рождения маловесных детей (< 2 500 г).
Имеются наблюдения рождения детей пациентками с дисгенезией гонад 46,XY, получавших лечение в детском возрасте. У одной из них беременность после экстракорпорального оплодотворения донорской яйцеклетки завершилась рождением двойни.
У детей с РМС половых органов, получавших брахитерапию, в последующем отмечается правильное половое развитие. Менархе у большинства больных наступает самостоятельно, формируется нормальный менструальный цикл. Имеются сведения о рождении детей у женщин, перенесших лечение по поводу РМС половых органов в детстве.