Детская онкология - М. Д. Алиев

Глава 11 Ретинобластома

Ретинобластома — опухоль нейроэпителиального происхождения, которая может располагаться в разных слоях сетчатки глаза.

Код по МКБ-10 - С69.2

Эпидемиология. Ретинобластома — интраокулярная злокачественная опухоль, которая может наблюдаться в любом возрасте, но чаще выявляется у детей в возрасте до 2 лет. В результате злокачественной трансформации эмбриональной ретины опухоль возникает у 1 на 15 000-30 000 новорожденных. Среди всех злокачественных опухолей у детей на ретинобластому приходится около 3% случаев. Является истинно детской опухолью. Двусторонняя ретинобластома выявляется в 20-30% случаев. Различают 3 гистологических вида ретинобластомы: дифференцированную, недифференцированную и смешанную ретинобластому. Методом косвенной стандартизации рассчитано ожидаемое количество случаев ретинобластомы в России в год. Среди детей в возрасте от 0 до14 лет предполагается 93 заболевания ретинобластомой, при этом преобладающее количество случаев ретинобластомы наблюдается в возрасте от 0 до 4 лет. Заболевание достаточно редкое, чаще всего врачи первичного звена за всю свою практическую деятельность могут встретить 1-2 случая ретинобластомы.

Профилактика.

1. Профилактические осмотры всех детей на первом году жизни (1-3-6-12 мес. и далее не реже 1 раза в год).

2. Генетический консилиум (молекулярный генетический анализ) в семьях, где есть случаи больных ретинобластомой.

3. Динамический контроль в группе риска по заболеванию ретинобластомой (дети, рожденные от лиц, вылечившихся от ретинобластомы). Эта группа детей требует системного контроля в течение первых 4 лет. Осмотр глазного дна при расширенном зрачке проводится на первом году жизни каждые 2 мес.

4. Популяризация сведений о ретинобластоме (научно-популярная литература, привлечение средств массовой информации, в том числе телевидения, Интернета).

5. Незамедлительное обращение к офтальмологу, если имеется: сосудистая инъекция и «покраснение» глаза, изменение цвета и формы зрачка, цвета радужной оболочки, глаз увеличился в размере, любое смещение глазного яблока или косоглазие. При малейшем подозрении врача на опухолевую природу заболевания необходима консультация офтальмоонколога профильного учреждения.

5. Повышение онкологической настороженности у офтальмологов к детям с возможными «заболеваниями-масками», которыми чаще всего являются увеиты различной этиологии, катаракта, ретинит Коатса и отслойка сетчатки; повышение квалификации врачей: выездные семинары, лекции на офтальмологических обществах и т. д.

Клиническая классификация ретинобластомы TNM (2004 г.). Данная система стадирования ретинобластомы учитывает не только внутриглазное распространение, но и позволяет оценить экстраокулярное распространение опухолевого процесса (регионарное и отдаленное метастазирование). Детализация интраокулярного распространения является главным отличием от предшествующей классификации 1997 г. На наш взгляд, в дальнейшем это может сыграть положительную роль в индивидуальном подходе к лечению ретинобластомы.

Т — первичная опухоль.

Тх — оценка первичной опухоли невозможна.

Т0 — первичная опухоль не обнаружена.

T1— опухоль, ограниченная сетчаткой без поражения стекловидного тела. Отслойка сетчатки не превышает 5 мм: Т — наибольшая толщина опухоли до 3 мм, причем все очаги расположены не ближе 1,5 мм от диска зрительного нерва или центральной ямки; Т1b — опухоль в пределах сетчатки, вне зависимости от локализации или размеров, вплоть до 1/2 объема глаза, обсеменения стекловидного тела нет. Отслойка сетчатки не превышает 5 мм.

Т2 — опухоль, распространяющаяся на соседние ткани или пространства (в стекловидное тело и субретинально); Т — опухоль минимально распространяется на соседние ткани и пространства (в стекловидное тело и субретинально), в которых отсутствуют крупные опухолевые очаги и аваскулярные зоны (опухолевые отсевы), но имеются кальцинаты; опухоль может выполнять до 2/3 объема глаза; Т2b — опухоль значительно распространяется на соседние ткани и пространства (в стекловидное тело и субретинально), в которых присутствуют крупные опухолевые очаги и аваскулярные зоны (опухолевые отсевы), возможна полная отслойка сетчатки, опухоль может выполнять до 2/з объема глаза; Т — опухоль заполняет более % глаза, либо вероятность восстановления зрения отсутствует: глаукома, обусловленная опухолью; поражение переднего отдела глаза; поражение цилиарного тела; гифема; гемофтальм; контакт опухоли с задней капсулой хрусталика; орбитальный целлюлит (выраженный некроз опухоли).

Т3 — опухоль поражает зрительный нерв и/или его оболочки.

Т4 — опухоль распространяется за пределы глаза.

Критерий (регионарные лимфатические узлы):

Nx— отсутствие минимальных требований для оценки регионарных лимфатических узлов;

No— регионарные лимфатические узлы не поражены;

NI— вовлечены регионарные лимфатические узлы.

Критерий М (отдаленные метастазы):

Мх — отсутствие минимальных требований для оценки отдаленных метастазов;

Мо — отсутствие отдаленных метастазов;

М1 — наличие отдаленных метастазов.

Патоморфологическая классификация рТ:

рТх — оценка первичной опухоли невозможна;

pТ0 — первичная опухоль не обнаружена;

pT1— опухоль, ограниченная в пределах сетчатки, стекловидного тела и субретинального пространства; поражение зрительного нерва и сосудистой оболочки отсутствует;

рТ2 — отмечается минимальное поражение зрительного нерва и/или его оболочек;

рТ — опухоль распространяется по зрительному нерву до решетчатой пластинки, без проникновения сквозь нее;

Т2b — отмечается очаговое поражение сосудистой оболочки;

рТ — опухоль распространяется по зрительному нерву вплоть до решетчатой пластинки без проникновения сквозь нее, сочетается с очаговым поражением сосудистой оболочки;

рТ3 — отмечается значительное поражение зрительного нерва и/или его оболочек;

рТ — опухоль распространяется по зрительному нерву за решетчатую пластинку, но не затрагивает линию резекции;

рТзb — отмечается обширное поражение сосудистой оболочки;

рТ3c — опухоль распространяется по зрительному нерву за решетчатую пластинку, но не затрагивает линию резекции, сочетается с обширным поражением сосудистой оболочки;

pТ4 — опухоль распространяется за пределы глаза: поражение зрительного нерва, включая линию резекции; поражение орбиты; в пределах орбиты с распространением опухоли кпереди и кзади; поражение головного мозга; поражение субарахноидального пространства; поражение верхушки орбиты; поражение зрительного нерва до хиазмы; поражение за пределами хиазмы.

Критерий pN:

pNo — регионарные лимфатические узлы не поражены; pNl —регионарные лимфатические узлы поражены.

Критерий рМ:

рМ0 — без отдаленных метастазов;

рМ1 — имеются отдаленные метастазы.

Система классификации интраокулярной ретинобластомы. Новая система классификации (АВС) основана на определении возможности сохранения глаза при использовании современных терапевтических подходов.

Группа А. Маленькие интраретинальные опухоли, не распространяющиеся на центральную ямку сетчатки и диск зрительного нерва:

• все опухоли размером до 3 мм (в наибольшем измерении), ограниченные сетчаткой;

• все опухоли, расположенные минимум в 3 мм от центральной ямки и минимум в 1,5 мм от диска зрительного нерва.

Группа В. Все остальные отдельно лежащие опухоли, ограниченные сетчаткой:

• все опухоли, ограниченные сетчаткой, но не вошедшие в группу А;

• наличие связанной с опухолью жидкости в субретинальном пространстве, менее чем в 3 мм от опухоли, отсутствие субретинальных отсевов опухоли.

Группа С. Отдельные локализованные опухоли с минимальным обсеменением субретинального пространства или стекловидного тела:

• отдельно лежащие (дискретные) опухоли;

• наличие жидкости в субретинальном пространстве, наблюдавшейся ранее или имеющейся на данный момент, занимающей до 1/4 площади сетчатки, без признаков обсеменения;

• возможно наличие прилежащего к опухолевым очагам обсеменения стекловидного тела;

• местное субретинальное обсеменение менее чем в 3 мм (2ДД) от очага опухоли.

Группа D. Диффузно распространенная опухоль со значительным обсеменением субретинального пространства или стекловидного тела:

• массивная(-ые) или диффузно распространенная(-ые) опухоль(-ли);

• наличие жидкости в субретинальном пространстве, наблюдавшейся ранее или имеющейся на данный момент, вплоть до полной отслойки сетчатки, без признаков обсеменения;

• диффузное или массивное обсеменение стекловидного тела в виде «грязных» отсевов или аваскулярных опухолевых масс;

• диффузное обсеменение субретинального пространства, включая субретинальные бляшки или опухолевые узелки.

Группа Е. Наличие какого-либо из следующих факторов неблагоприятного прогноза:

• опухоль, прилежащая к хрусталику;

• опухоль, лежащая кпереди от передней поверхности стекловидного тела, захватывающая цилиарное тело или передний отрезок глазного яблока;

• диффузная инфильтративная ретинобластома;

• неоваскулярная глаукома;

• гифема, гемофтальм;

• некроз опухоли с асептическим целлюлитом орбиты;

• фтизис глазного яблока.

Каждый глаз должен быть оценен отдельно и выбрана соответствующая адекватная тактика лечения. Уточнение стадии ретинобластомы чрезвычайно важно, так как она определяет тактику последующего лечения больного ребенка.

Этиология, патогенез. Ретинобластома существует в наследственной и ненаследственной формах. Наследственная, или семейная, форма ретинобластомы — результат мутации половых клеток родителей. Ненаследственная форма опухоли возникает при мутации соматической клетки в сетчатке глаза. Практически 90% случаев ретинобластомы спорадические, и только 10-12 % случаев ретинобластомы составляют семейные формы. Односторонние ретинобластомы чаще развиваются в результате мутаций в соматической клетке, только 10-20% из них могут иметь причиной генетическую мутацию. Среди двусторонних спорадических случаев число мутаций в половых клетках родителей достигает 50% и более. Двусторонние спорадические случаи всегда наследуемые, поэтому каждый выживший ребенок, рожденный от родителей, излеченных от ретинобластомы, в последующем будет иметь 50% риск этого заболевания.

Согласно теории Кнудсона необходимы 2 мутации для перехода клетки в ретинобластому. Первая мутация (половая) происходит до образования зиготы и присутствует в каждой клетке ретины, в то время как вторая происходит в соматической клетке ретины.

Половая мутация у пораженного родителя или же соматическая — у пациентов с мутацией, произошедшей в половой клетке, образуют множественные опухоли в одном или обоих глазах. Образование опухоли происходит быстрее, чем у тех, которые не являются носителями гена, мутировавшего в половой клетке. Носители гена ретинобластомы преимущественно образуют билатеральные опухоли. Больные с наследственной ретинобластомой имеют высокий риск развития вторых злокачественных опухолей.

Клиническая картина. Проявления и клинические симптомы интраокулярной ретинобластомы зависят от локализации опухоли. Наиболее частый признак — лейкокория, который обнаруживается в одном или обоих глазах и называется «кошачьим глазом». Этот симптом появляется в результате отражения света от поверхности опухоли в виде беловато-желтоватого свечения зрачка. Другие наиболее частые первичные проявления ретинобластомы: косоглазие, ослабление прямой реакции на свет вплоть до полного ее отсутствия, гифема, гетерохромия радужки. Потеря зрения не является специфическим признаком, потому что младенцы не могут выразить свои жалобы. Интраокулярная ретинобластома безболезненна до тех пор, пока не возникают воспалительные процессы или глаукома. При поздней диагностике ретинобластомы опухоль, как правило, имеет большие размеры и выходит за пределы глаза. Ретинобластома обладает довольно быстрым ростом, увеличивается в течение недель, разрушает ретину, все оболочки глаза и, в конечном итоге, выходит за его пределы, ретинобластома распространяется непосредственно в орбиту, по зрительному нерву, в субарахноидальное пространство и спинномозговую жидкость, в мозг. Лимфатическое распространение встречается реже, поскольку глаз и орбита не имеют лимфооттока. Тем не менее от конъюнктивы и век лимфа собирается в предушные, поднижнечелюстные и шейные лимфоузлы, которые могут быть поражены при массивных местнораспространенных опухолях. Отдаленные метастазы могут возникать в костях, костном и головном мозге, мягких тканях и других органах. В случаях отдаленного метастазирования состояние ребенка резко ухудшается, появляются выраженные головные боли, тошнота, иногда рвота, нарастает общий опухолевый симптомокомплекс. Проведение в это время КТ головного мозга, исследование костного мозга и спинномозговой жидкости подтверждают диагноз.

Различают эндофитный, экзофитный и смешанный рост опухоли. При экзофитном росте происходит отслойка сетчатки, в некоторых случаях с накоплением транссудата. При росте внутрь глаза разрушается стекловидное тело, в котором начинают определяться опухолевые массы. Клетки ретинобластомы могут отрываться от основной массы, рассеиваться и расти самостоятельно в виде отдельных узлов. Рассеивание в стекловидном теле напоминает воспалительный процесс, с которым необходимо дифференцировать ретинобластому. Эти отсевы часто бывают на ретине, иногда в передней камере глаза или на радужке. Крайне трудно бывает понять, когда множественные очаги на сетчатке представлены истинной мультифокальной опухолью и когда это отсевы. Субретинальные отсевы могут также захватывать хориоидальную оболочку. Опухоль в сосудистой оболочке глаза имеет хорошее кровоснабжение и вероятность ее гематогенного рассеивания значительно выше. D. Walton et al. нашли неоваскуляризацию радужки в 44% глаз, удаленных по поводу ретинобластомы. Чем больше была опухоль, тем чаще это встречалось. Одно из неприятных последствий ретинобластомы — глаукома, развивающаяся в результате массивного опухолевого прорастания трабекулярного аппарата глаза с нарушением циркуляции внутриглазной жидкости. Тогда увеличивается внутриглазное давление, возникает воспалительный процесс (иридоциклит, увеит), сопровождающийся болевым синдромом («болящая глаукома»). Глаукома может возникнуть или обостриться после ЛТ, что необходимо иметь в виду при планировании лечения.

Диагностика. Анамнез. Необходимо активно выявлять наличие в семье детей и родственников, больных ретинобластомой; косоглазие со снижением зрения, «свечение зрачка», изменение цвета радужки, формы и размера зрачка. Физикальное исследование стандартное. Диагностика ретинобластомы не представляет трудностей в далеко зашедших стадиях, когда имеются вышеперечисленные симптомы распространенного заболевания. Сложнее обнаружить начальные формы болезни, особенно у детей грудничкового возраста, когда осмотреть глазное дно возможно только под наркозом с расширенным зрачком. Обычно родители ребенка с ретинобластомой обращают внимание на ненормальность глаза, с чем и обращаются к врачу. Диагноз ретинобластомы базируется на детальном офтальмологическом исследовании глаз под общей анестезией с максимально расширенным зрачком и на методах визуализации. Важным и дополнительным к офтальмоскопии является УЗИ глаз. Основными ультразвуковыми характеристиками внутриглазной опухоли являются эхогенность, структура, наличие включений, контуры опухоли и ее размеры. Часто при ретинобластоме выявляется высокий уровень акустического сигнала, что обусловлено наличием в опухоли кальцификатов, а также зонами между жизнеспособными и некротическими тканями. Отслойка сетчатки может выявляться при экзофитном росте опухоли. Предпочтительно проведение КТ, при которой не только четко определяются кальцификаты, но и возможна общая оценка опухолевого поражения, его распространение за пределы глаза в орбиту, по зрительному нерву, в субарахноидальное пространство, головной мозг. При отсутствии кальцификатов более информативной может оказаться МРТ. МРТ — метод выбора для выявления очагового распространения опухолевых масс. Опухоль имеет эквивалентный или немногим более интенсивный сигнал, чем стекловидное тело. МРТ является предпочтительным по сравнению с КТ методом для детей в возрасте младше года с герминогенными мутациями, поскольку не несет лучевой нагрузки. МРТ, так же как и КТ, выявляет распространение опухоли по зрительному нерву и орбитальную клетчатку. Первичное обследование ретинобластомы предполагает оценку состояния шишковидной железы для исключения трилатеральной ретинобластомы. Выполнение МРТ предпочтительно при подозрении на диссеменацию опухоли по ЦНС. РИИ скелета с технецием 99mТс и мягких тканей с цитратом галлия 67Ga используется для выявления отдаленного метастазирования при экстраокулярном росте опухоли. При выявлении экстраокулярного роста ретинобластомы при гистологическом исследовании после энуклеации глаза для исключения возможного метастазирования показано цитологическое исследование костного мозга и спинномозговой жидкости. Генетическое расследование и генетические консультации больных и их родственников необходимы во всех случаях ретинобластомы.

Дифференциальный диагноз включает увеиты различной этиологии и катаракту, в остальных случаях дифференциальный диагноз проводится с ретинитом Коатса, отслойкой сетчатки, фиброплазией, глиомой диска зрительного нерва, миелиновыми волокнами, кистами сетчатки, гемофтальмом, атрофией диска зрительного нерва, колобомой хориоидеи и диска зрительного нерва, глаукомой, пороками развития глаза. Ошибки при установлении диагноза в неспециализированных учреждениях достигают 25 %, что подчеркивает сложность диагностики и необходимость концентрации таких детей в отделениях онкологического профиля.

Пример формулировки диагноза. Клинический диагноз: ретинобластома правого глаза. Вторичная отслойка сетчатки. Стадия T2cNoMo. Группа Е. Гистологический диагноз: дифференцированная ретинобластома с вовлечением сетчатки (80%), массивным поражением хориоидеи, цилиарного тела. Стадия рТ3bNоМо.

Лечение. Ретинобластома относится к высоко курабельным заболеваниям. По данным зарубежных исследований, 5-летняя выживаемость среди больных ретинобластомой достигает более 90%.

Цель лечения: улучшение выживаемости в группах среднего и высокого риска, а также результатов органосохраняющего лечения.

Показания к госпитализации: все первичные пациенты с интраокулярной, экстраокулярной, метастатической ретинобластомой, больные с локальными или метастатическими рецидивами ретинобластомы, не получавшие ранее лечения или которым проведена только энуклеация глаза. Критерии исключения: интраокулярные опухоли с показаниями к локальным методам лечения, опухолевое поражение ЦНС, прогрессирование основного заболевания на фоне лечения, нарушение программы лечения, предусмотренной протоколом.

Гистологическое исследование удаленного глаза включает определение характера роста опухоли, гистологического варианта ретинобластомы и степень поражения опухолью различных оболочек глаза и отделов зрительного нерва или выявления гистологических критериев и их характеристик (табл. 11.1), от которых зависит дальнейший план лечения.

Таблица 11.1. Характеристика групп риска с учетом гистологических критериев и их характеристик

 

Группа риска

Критерии и их характеристики

Стандартный риск

Минималыюе/отсутствие поражение хориоидеи, преламипарнос/отсутствие поражения зрительного нерва

Средний риск

Поражение передней камеры глаза яблока, массивное поражение хориоидеи, интра- и ретроламинарное поражение зрительного нерва

Высокий риск

При гистологическом исследовании удаленного глаза: наличие опухолевых клеток по линии резекции зрительного нерва и/или выход опухоли за пределы склеры

В соответствии с группой риска, определяемой гистологическим исследованием, на рис. 11.1 представлен алгоритм лечения детей с ретинобластомой после первичной энуклеации. Настоящий дизайн лечения и программа XT впервые предложены нашей клиникой и ранее в России не применялись.

Рис. 11.1. Алгоритм лечения детей с односторонней ретинобластомой после первичной энуклеации в соответствии с группой риска

В случае выявления гистологических факторов стандартного риска адъювантная терапия не проводится. Рекомендуется динамическое наблюдение за пациентами. Больные из группы среднего риска получают 4 курса адъювантной ИХТ препаратами циклофосфан, этопозид и карбоплатин. Адъювантная терапия дополняется дистанционной ЛТ (ДЛТ) на орбиту в случае ретроламинарной опухолевой инвазии. Терапия пациентов из группы высокого риска (с микроскопически резидуальной опухолью) включает ДЛТ на орбиту с одновременной ИХТ в послеоперационном периоде. Всего назначается 4 курса ИХТ. После 1-го курса ИХТ проводится сбор ИСК. Высокодозная XT препаратами бусульфан и мелфалан с аутологичной ТПСК завершают лечебный план.

Больные ретинобластомой с экстраокулярным распространением получают лечение по схеме (рис. 11.2): два курса ИХТ препаратами циклофосфамид, этопозид, карбоплатин, с оперативным вмешательством после 2-го курса. Объем операции (энуклеация глаза или поднадкостничная экзентерация орбиты) зависит от эффекта лечения, т. е. от наличия или отсутствия экстраокулярного роста. После ИХТ (при наличии первичного поражения костного мозга, не ранее, чем через 1 курс XT после первой негативной пункции костного мозга) проводится сбор ИСК; ДЛТ назначается одновременно с ИХТ в послеоперационном периоде сразу на область орбиты и метастазов при их наличии. Высокодозная XT препаратами бусульфан и мелфалан с аутологичнойТПСК завершают лечение.

Рис. 11.2. Схема лечения больных ретинобластомой с макроскопическими признаками экстраокулярного роста

Методика органосохраняющего лечения местнораспространенной интраокулярной односторонней ретинобластомой. Всем пациентам проводится 4 курса неоадъювантной ИХТ с последующей ДЛТ или с локальной терапией (брахи-, крио- и лазеротерапия).

Методика органосохраняющего лечения местнораспространенной интраокулярной двусторонней ретинобластомой.

1. С энуклеацией более пораженного глаза: энуклеация → 1,2-й курсы ИХТ → (оценка эффекта) → 3,4-й курсы ИХТ → + ДЛТ или локальная терапия. Группа риска определяется по гистологическому заключению удаленного глаза. При выявлении в удаленном глазу факторов стандартного или среднего риска больные получают 4 курса ИХТ с оценкой эффекта на сохраненном глазу. Для дополнительного лечения сохраненного глаза назначается ДЛТ или локальная терапия.

2. При сохранении хотя бы светоощущения на обоих глазах, затруднении в определении более пораженного глаза назначается попытка консервативного лечения: 1, 2-й курсы ИХТ → (оценка эффекта) → ± энуклеация → 3, 4-й курсы ИХТ → + ДЛТ или брахитерапия.

После двух курсов ИХТ и оценки эффекта лечения решается вопрос о продолжении консервативного лечения. При отрицательной динамике или стабилизации и/или отсутствии зрительных функций выполняется энуклеация более пораженного глаза. При частичном эффекте ИХТ продолжается до 4 курсов с дополнительной ДЛТ или локальной терапией сохраненного глаза.

Краткие рекомендации для пациентов

Обращаться к офтальмологу незамедлительно при покраснении глаза, изменении цвета и формы зрачка, изменении цвета радужной оболочки, косоглазии и изменении размера глаза.

При семейной ретинобластоме показано медико-генетическое консультирование всех членов семьи.

Программа диспансерного наблюдения. Все дети приглашаются на обследование через 1 мес. после окончания лечения, затем каждые 3 мес. в первые 2 года наблюдения, каждые 4 мес. в последующие 2 года наблюдения, каждые 6 мес. в последующие 2 года наблюдения, далее не реже 1 раза в год.

Прогноз. Общая 5-летняя выживаемость при ретинобластоме около 90%, для группы органосохраняющего лечения — 92%; среднего риска — 80%, высокого риска — 71 %.